·綜述與講座·

HIF-1α與自噬在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的相關(guān)性研究現(xiàn)狀

張梅李春霞

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是目前致盲的主要原因之一，其發(fā)病率在全球呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)。因此，研究DR的發(fā)病機(jī)制及其有效的治療方法已成為該領(lǐng)域的重要方向。缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)是在缺氧環(huán)境下被激活且能穩(wěn)定存在的一種轉(zhuǎn)錄因子，能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的激活，對(duì)DR中新生血管的形成至關(guān)重要。自噬是人體分解代謝的重要途徑之一，在DR中有助于維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞的完整性。HIF-1α與自噬都可以通過(guò)哺乳類動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在DR中發(fā)揮作用，那么研究二者之間有無(wú)聯(lián)系及其具體的信號(hào)通路就很有必要，這很有可能為未來(lái)治療DR及糖尿病引起的其它器官的損害，提供更多新的思路和方法。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；缺氧誘導(dǎo)因子1α；自噬

在過(guò)去的30年里，經(jīng)過(guò)7次全國(guó)性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)大陸的糖尿病發(fā)患者群增長(zhǎng)了17倍，并且糖尿病和糖調(diào)節(jié)異常在中國(guó)已經(jīng)逐漸成為了流行病[1]。糖尿病的主要危害是糖尿病的慢性并發(fā)癥，包括糖尿病心血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)等病變，其中，DR占糖尿病患者約1/3，已成為處于工作年齡的成人視力下降和失明的主要原因[2]。DR是最常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管病，微血管細(xì)胞損害導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，從而產(chǎn)生新生血管，而缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是新生血管形成過(guò)程中的關(guān)鍵因子[3]。自噬也與DR發(fā)病有重要關(guān)系，它不僅可以分解受損細(xì)胞，保護(hù)正常組織，而且當(dāng)應(yīng)激過(guò)度時(shí)，還會(huì)損傷正常組織。研究DR中缺氧和自噬的相關(guān)聯(lián)系，有助于加深我們對(duì)DR發(fā)病機(jī)制的了解，本文就HIF-1α與自噬的關(guān)系綜述如下。

一、HIF-1α在DR中的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)

視網(wǎng)膜缺氧與DR的發(fā)病有關(guān)，在其中發(fā)揮重要作用的是HIF-α基因,包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，其中HIF-1α在DR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[3，4]。在正常氧含量條件下，HIF-1α經(jīng)泛素化和降解過(guò)程而減少，但是在缺氧條件下，HIF-1α?xí)e累并穩(wěn)定存在，從而參與細(xì)胞內(nèi)各種反應(yīng)過(guò)程[5]。HIF-1α與HIF-1β結(jié)合為二聚體，轉(zhuǎn)入核中，并誘導(dǎo)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在內(nèi)的一系列基因轉(zhuǎn)錄[4]。

1.氧化應(yīng)激與HIF-1α：在細(xì)胞中，活性氧(reactive oxygen species ，ROS)是持續(xù)不斷地產(chǎn)生，用以維持正常的細(xì)胞功能，然而，由于各種內(nèi)在或外在的因素導(dǎo)致ROS過(guò)度生成，從而形成病理狀態(tài)[6]。視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞是參與DR發(fā)病的重要細(xì)胞，糖尿病患者視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)元持續(xù)受到炎癥、ROS和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的損害。隨著疾病的進(jìn)展，血管損害誘導(dǎo)視網(wǎng)膜缺血缺氧，可能伴隨著靜脈串珠樣改變和視網(wǎng)膜內(nèi)的微血管異常，這些改變會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管形成、纖維化和視網(wǎng)膜脫離等病變[7]。

代謝異常導(dǎo)致血糖水平升高，并受到氧化應(yīng)激的影響，而ROS的累積會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而損害視網(wǎng)膜血管，最終發(fā)展為DR。據(jù)研究，高糖血癥損害血管主要通過(guò)4條經(jīng)典途徑：①多元醇代謝途徑；②晚期糖基化終末產(chǎn)物途徑；③蛋白激酶C(proteinkinase C ，PKC)的激活途徑；④氨基己糖的激活途徑。這些途徑都與ROS的過(guò)度產(chǎn)生有關(guān)，而DR會(huì)誘導(dǎo)ROS生成。氧化應(yīng)激能激活相關(guān)細(xì)胞信號(hào)分子，從而增加基因表達(dá)和改變酶的功能，導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能受損，如內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、周細(xì)胞凋亡、血視網(wǎng)膜屏障功能受損、滲透性過(guò)高、黃斑水腫、異常的新生血管等表現(xiàn)[8，9]。

氧化應(yīng)激在DR的新生血管形成中發(fā)揮著重要作用，通過(guò)ROS-HIF-1α- VEGF-VEGFR2信號(hào)通路或直接通過(guò)ROS-VEGFR2通路，均可導(dǎo)致新生血管生成[10]。另一方面，有實(shí)驗(yàn)證明，使用黃岑素削弱氧化應(yīng)激中ROS的產(chǎn)生，能減少HIF-1α/VEGF通路激活,從而抑制新生血管生成。這一過(guò)程是通過(guò)使HIF-1α泛素化和降解增加，從而減少VEGF表達(dá)[5]。

2.HIF-1α和VEGF：缺血缺氧環(huán)境誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，而促炎細(xì)胞因子如：腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF -α)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2(transforming growth factor-beta 2 ，TGF-β2)，二者的協(xié)調(diào)作用也能誘導(dǎo)VEGF表達(dá)[11]。在高糖血癥或缺氧條件下，HIF-1α、VEGF和VEGF受體(VEGF Receptor,VEGFR-1/2)表達(dá)上調(diào)，其相互作用還能激活p38 MAPK信號(hào)通路[4]。VEGF作為HIF-1α的下游通路，在調(diào)節(jié)新生血管的形成中是一種重要的信號(hào)分子[10]。此外，有研究表明，鈣水平增加是誘導(dǎo)高糖血癥的原因之一，通過(guò)激活CaMKII-CREB信號(hào)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，鈣促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的主要新生血管生成因子HIF-1α和VEGF表達(dá)，能激活DR患者的視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞和新生血管生成[7]。

在DR中，HIF-1α和VEGF的表達(dá)是相互依賴的，且HIF-1α和VEGF表達(dá)水平明顯升高[12，13]。通過(guò)RNA干擾使HIF-1α或VEGF沉默,可以減少VEGF的表達(dá)，這種RNA干擾對(duì)抑制新生血管生成是有效的[14]。而且，封鎖或使HIF-1α調(diào)節(jié)的VEGF通路沉默已經(jīng)被報(bào)道可能對(duì)DR的治療有效[12]。VEGF會(huì)破壞視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致早期視網(wǎng)膜水腫，之后產(chǎn)生新生血管，同時(shí)還有神經(jīng)退行性病變。將用STZ處理過(guò)的小鼠的HIF-1α基因敲除會(huì)降低VEGF和細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，并能減少視網(wǎng)膜血管滲漏[15]。

3.mTOR誘導(dǎo)HIF-1α產(chǎn)生：mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要通過(guò)使S6激酶1(S6 kinase 1 ，S6K1)磷酸化和抑制真核生物的轉(zhuǎn)錄起始因子4E結(jié)合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 ，4E-BP1)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成。另一方面，研究表明PI3K是它的上游通路，誘導(dǎo)mTOR激活,而PI3K的下游Akt是調(diào)節(jié)mTOR的重要因子，Akt直接使TSC 2磷酸化并失活，從而部分激活mTOR[16]。此外，研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌的發(fā)生過(guò)程中，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulinlike growth factor 1,IGF-1)與其受體IGF-1R結(jié)合，激活PI3K-Akt-mTOR-P70S6K通路，促進(jìn)HIF-1α的蛋白質(zhì)合成，增強(qiáng)HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性，從而增加VEGF表達(dá)[17]。

雷帕霉素是mTOR的抑制劑，能對(duì)抗糖尿病誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，并減少調(diào)節(jié)血管生成的細(xì)胞因子[18]。研究表明，在用STZ誘導(dǎo)的高糖血癥中，HIF-1α,VGFR2，pmTOR及其下游通路pS6K1 和p4E-BP1 的表達(dá)水平明顯升高，但用雷帕霉素處理后，它們的表達(dá)就會(huì)下降，說(shuō)明mTOR可以誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，但是雷帕霉素可以抑制HIF-1α-VEGFR2參與的信號(hào)通路的表達(dá)。然而，mTOR如何通過(guò)HIF-1α和VEGF參與到DR的病理生理過(guò)程中，仍然不清楚[13]。

二、自噬在DR中的調(diào)節(jié)

自噬是一種分解代謝活動(dòng)，能降解受損的細(xì)胞器和回收利用部分能源物質(zhì)，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，高糖能誘導(dǎo)自噬發(fā)生，因此，自噬在DR中發(fā)揮著重要作用[19]。自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬,這里主要講巨自噬[20]。

1.DR中的自噬：高血糖水平誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，隨后引發(fā)自噬清除受損的蛋白質(zhì)，從而減少高血糖對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮的損傷。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中，自噬可能主要是通過(guò)ROS參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)節(jié)的，而不是通過(guò)mTOR調(diào)節(jié)自噬[21]。此外，在DR發(fā)展中，自噬標(biāo)志物ATG-5、Beclin-1和LC3-B表達(dá)有所增加[19]。受損傷的血視網(wǎng)膜屏障會(huì)釋放血漿脂蛋白，而且經(jīng)過(guò)修飾的血漿LDL隨后會(huì)引起氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙，最后通過(guò)凋亡和自噬途徑加重對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮層的損害。在人視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞中，HOG-LDL能通過(guò)激活JNK誘導(dǎo)自噬維持穩(wěn)態(tài)，但是在應(yīng)激過(guò)度的情形下，自噬對(duì)DR的治療是有害的[19，22]，這就表明自噬可能成為一個(gè)治療DR的潛在靶點(diǎn)。

最新的研究發(fā)現(xiàn)，在DR中，高血糖誘導(dǎo)組蛋白HIST1H1C在視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞層和內(nèi)核層中增多，而組蛋白HIST1H1C的過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)自噬、炎癥和神經(jīng)元損失，說(shuō)明了組蛋白HIST1H1C可以作為一種新的自噬激活劑[23]。

2.mTOR參與調(diào)節(jié)自噬：研究表明，mTOR是一種關(guān)鍵的抑制自噬的信號(hào)調(diào)節(jié)通路，也是一種重要的自噬調(diào)節(jié)器，通過(guò)上游的一級(jí)PI3K/Akt信號(hào)通路可以激活mTOR，從而抑制自噬[24]。另一方面，在饑餓狀態(tài)下，腺苷酸活化蛋白激酶( AMP activated protein kinase ，AMPK)通過(guò)催化Ser317和Ser777磷酸化激活自噬啟動(dòng)激酶Ulk1而促進(jìn)自噬，但是在營(yíng)養(yǎng)充足的條件下，mTOR通過(guò)使Ulk1 Ser757磷酸化而阻止Ulk1的激活，并抑制Ulk1和AMPK的相互作用，從而抑制自噬[25]。已有研究表明，視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞在高糖環(huán)境中，溶酶體調(diào)節(jié)的自噬功能紊亂，導(dǎo)致凋亡增加，以及大量的VEGF釋放。但是，使用雷帕霉素，會(huì)阻止這些改變，能誘導(dǎo)自噬體的形成，改善自噬流并保護(hù)細(xì)胞免于死亡，可以減少VEGF的產(chǎn)生[26]。mTOR抑制劑可以通過(guò)控制HIF-1α調(diào)節(jié)的下游通路VEGF的激活，從而抑制早期惡化的進(jìn)展，避免血視網(wǎng)膜屏障破壞[7]。

mTOR復(fù)合體1(mTOR complx 1,mTORC 1)在蛋白質(zhì)的合成和增長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，有證據(jù)表明，mTORC1支持mTOR在DR發(fā)展中的異常調(diào)節(jié)作用[27]。mTORC1能通過(guò)使Ulk1 Ser757磷酸化而抑制Ulk1-AMPK的相互作用，抑制自噬[25]?；罨膍TORC1使4E-BP1和S6K1磷酸化，能連續(xù)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。而且，通過(guò)使其它的效應(yīng)器磷酸化，mTORC1能誘導(dǎo)脂類物質(zhì)的代謝和生物合成，以及抑制自噬作用。此外，mTORC1的活性對(duì)雷帕霉素很敏感。雷帕霉素與12 kDa FK506結(jié)合蛋白(FK506-binding protein,FKBP12)結(jié)合，能與mTORC1激酶相互作用，抑制mTORC1的活性，中斷基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成[7]。

3.自噬的雙重作用：自噬在DR中的作用復(fù)雜，自噬可促進(jìn)周細(xì)胞在DR早期得以生存，然而，過(guò)度的自噬會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激過(guò)度，使細(xì)胞壞死[22]。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，將AREP19細(xì)胞置于高糖中，結(jié)果顯示細(xì)胞自噬增加。用自噬抑制劑3—甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)抑制自噬的發(fā)生，從而導(dǎo)致線粒體受損產(chǎn)物ROS增加，NLRP3依賴的炎癥反應(yīng)被激活，隨后使IL-1β分泌增加。此外，與單純高糖組對(duì)比，用3-MA處理過(guò)的高糖組細(xì)胞活性降低，說(shuō)明自噬具有重要的細(xì)胞保護(hù)作用[28]。因此，自噬對(duì)細(xì)胞有雙重作用，在中等應(yīng)激條件下，自噬可保護(hù)細(xì)胞，但在過(guò)度應(yīng)激條件下，自噬導(dǎo)致細(xì)胞死亡[19]。

三、缺氧與自噬

糖尿病腎病的相關(guān)研究表明，缺氧可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生，該過(guò)程主要是由激活的HIF-1α完成。HIF-1α誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Bnip3及Bnip3L的過(guò)表達(dá)，繼而將Beclin-l從與Bcl-2蛋白的結(jié)合中釋放出來(lái)，激活的Beclin-l即可參與形成自噬。此外，又發(fā)現(xiàn)Sirt1在缺氧環(huán)境下能夠通過(guò)Sirt1-Foxo3-Bnip3通路調(diào)節(jié)自噬。缺氧導(dǎo)致線粒體受損和細(xì)胞內(nèi)ROS積累，因此，在缺氧條件下，由Bnip3調(diào)節(jié)的自噬活動(dòng)在清除受損線粒體，維持細(xì)胞正常功能中發(fā)揮重要作用[29，30]。那么，在缺氧環(huán)境下，在DR中是否也存在類似的自噬過(guò)程呢？這還有待研究。

四、展望

糖尿病已經(jīng)成為了主要流行病之一，DR作為糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，值得我們?cè)谔岢窠】档臅r(shí)代更加關(guān)注其發(fā)展和治療。而研究HIF-1α與自噬在DR中的聯(lián)系，有助于我們進(jìn)一步了解DR的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)還可與糖尿病腎病等糖尿病的并發(fā)癥相聯(lián)系，觀察DR與其它疾病之間的聯(lián)系，研究出更好的治療糖尿病的方案，幫助患者減輕疾病痛苦，減少致盲幾率。

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TheresearchstatusoftherelationshipbetweenHIF-1αandautophagyindiabeticretinopathy

ZhangMei,LiChunxia.

DepartmentofOphthalmology,ShanghaiTCM-integratedHospital,ShanghaiUniversityofTCM,Shanghai200082,China

Diabetic retinopathy ( DR ) is one of the serious complications of diabetes mellitus , as well as one of the major causes of blindness nowadays , and its morbidity has a growing trend worldwide . Therefore , to figure out the mechanism of DR and to identify an effective therapeutic method for DR have become the important target in this field . Inducing the activation of Vascular endothelial growth factor ( VEGF ) depends on the hypoxia-inducible factor -1α( HIF-1α) , which is a transcription factor thay is activated and stabilized under hypoxic conditions , and it’s important for the formation of neovascularization in DR . Autophagy is one of the important ways for human body to involve in the catabolism , and is beneficial to maintain intracellular homeostasis and cell integrity in DR . HIF-1α and autophagy are both connected with Mammalian target of rapamycin ( mTOR ) in DR . Thus , it’s necessary to research whether HIF-1αis associated with autophagy or not , and its specific singal pathway . It’s possible to provide more new ideas and methods to treat DR and diabetes mellitus-induced other organic damages in the future .

Diabetic retinopathy；HIF-1α；Autophagy

[JClinOphthalmol,2017,25:471]

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.05.029

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(課題編號(hào)：201640245)；蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(Byycx1748)

200082 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院眼科

李春霞(Email:cxli_66@163.com)

[臨床眼科雜志，2017，25：471]

(收稿：2017-02-25)