徐列明

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院， 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所， 上海 201203)

專家論壇

中醫(yī)藥抗肝纖維化療效評(píng)價(jià)的探索

徐列明

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院， 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所， 上海 201203)

我國(guó)在利用中成藥治療肝纖維化方面已走在國(guó)際前列。建議從抗肝纖維化的近期療效、長(zhǎng)期療效和癥狀改善療效3個(gè)方面開(kāi)展評(píng)價(jià)，并介紹了筆者探索應(yīng)用肝臟彈性測(cè)量值評(píng)價(jià)中成藥抗纖維化的臨床療效，以5年生存率評(píng)價(jià)長(zhǎng)期療效，以及采用“中醫(yī)證候評(píng)定量表”評(píng)價(jià)癥狀改善療效的實(shí)踐結(jié)果，顯示出中成藥扶正化瘀膠囊/片抗肝纖維化的臨床療效顯著。建議配合血清學(xué)診斷模型，開(kāi)展前瞻性的長(zhǎng)期隨訪和對(duì)長(zhǎng)期積累的大樣本、大數(shù)據(jù)作分析，以完善抗肝纖維化療效評(píng)價(jià)方法。

肝硬化； 中成藥； 治療結(jié)果

肝纖維化的中醫(yī)藥治療在我國(guó)已有20多年歷史，扶正化瘀膠囊/片、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、強(qiáng)肝膠囊等中成藥已在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用。其中扶正化瘀片經(jīng)批準(zhǔn)已在港澳特區(qū)上市，并已完成在美國(guó)治療慢性丙型肝炎肝纖維化的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。如何評(píng)價(jià)上述中成藥的臨床療效，是肝病科醫(yī)生的迫切需求。臨床所見(jiàn)的腹水消退、血清白蛋白水平升高、脾臟縮小和面色改善等，僅對(duì)于部分肝硬化患者有評(píng)價(jià)療效的價(jià)值，而對(duì)大部分肝纖維化患者并不適用。雖然肝纖維化病理分期變化作為療效評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”得到公認(rèn)[1]，但因其需要通過(guò)肝活組織檢查獲得標(biāo)本，不易被患者接受，難以在臨床日常診療中廣泛而反復(fù)地實(shí)施。此外，這一方法受到肝臟標(biāo)本的采樣質(zhì)量(肝硬化活組織樣本多細(xì)碎)、切片染色質(zhì)量和病理科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等的限制，存在較大的診斷誤差[2]。鑒于目前臨床缺乏可應(yīng)用的、療效確切的抗肝纖維化西藥，國(guó)際肝病學(xué)術(shù)界尚未關(guān)注到肝纖維化臨床療效評(píng)價(jià)方法的建立，我國(guó)肝病醫(yī)生無(wú)從借鑒。因此必須自行探索適合臨床應(yīng)用的評(píng)價(jià)方法。

1 抗肝纖維化的近期療效評(píng)判

目前國(guó)內(nèi)臨床最常用的非侵襲性肝纖維化診斷方法有所謂的肝纖維化血清學(xué)四項(xiàng)指標(biāo)、肝臟彈性測(cè)量值(liver stiffness measurement， LSM)、超聲聲輻射力脈沖成像技術(shù)(acoustic radiation force impulse, ARFI)等。診斷模型包括FibroTest、AST與PLT比值指數(shù)(APRI)等。

1.1 肝纖維化血清學(xué)四項(xiàng)指標(biāo) 所謂的肝纖維化的血清學(xué)四項(xiàng)指標(biāo)均為檢測(cè)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)或其代謝產(chǎn)物。ECM主要由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生，代表不同的ECM代謝方面，如Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)與Ⅲ型前膠原(PCⅢ)傾向于反映膠原代謝的情況，透明質(zhì)酸(HA)反映肝纖維化活動(dòng)及肝損傷，Ⅳ型膠原(CⅣ)反映基底膜的形成與破壞增加，層黏連蛋白(LN)反映基底膜轉(zhuǎn)化，與門靜脈高壓有一定關(guān)系[3]。這四項(xiàng)指標(biāo)在血清中水平的升高可反映肝纖維增生活躍、肝功能損傷，但不能提示肝纖維化程度，因其更易受活動(dòng)性肝炎的影響而使結(jié)果缺乏特異性。當(dāng)肝臟炎癥處于活動(dòng)期，膠原及ECM大量形成與分解時(shí)，四項(xiàng)指標(biāo)水平可能升高，但此時(shí)肝纖維化程度和膠原含量增加不明顯。而在肝纖維化程度高的情況下，如肝臟炎癥活動(dòng)不明顯，四項(xiàng)指標(biāo)水平很可能不高，其變化與肝纖維化的實(shí)際程度不一致[4]。當(dāng)肝硬化形成后，炎癥有所緩解，肝纖維化的有關(guān)啟動(dòng)因子減弱或消失，肝纖維化進(jìn)程隨之緩慢或停止，血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平大都下降。因此四項(xiàng)指標(biāo)只能反映肝纖維化時(shí)ECM代謝的某一側(cè)面，無(wú)法反映肝纖維化的全貌，不能代表已沉積的肝內(nèi)纖維組織的含量，特異性受到肝細(xì)胞壞死及炎癥影響，且在某些內(nèi)科疾病也可升高。PⅢNP(PCⅢ)、HA可能作為肝纖維化早期診斷的參考指標(biāo)[5-6]，而LN、CⅣ增高可以作為中、晚期肝纖維化并伴有門靜脈壓力改變的診斷參考指標(biāo)[7]。鑒于四項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)只能顯示ECM的代謝異常，不能反映已沉積在肝內(nèi)纖維組織的含量，因此不適合用于抗肝纖維化療效的評(píng)價(jià)[8]。

1.2 肝臟彈性測(cè)量值(LSM) 應(yīng)用瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)FibroScan或FibroTouch[9]以及ARFI[10]等作LSM檢測(cè)，是一類無(wú)創(chuàng)檢測(cè)肝纖維化的方法[11-12]，具有非侵襲性、穩(wěn)定性好、快速、客觀、可重復(fù)性強(qiáng)、無(wú)后遺癥且適合各類患者的特點(diǎn)，可快速顯示肝纖維化程度，具有很高的診斷價(jià)值[13]。筆者試圖以重復(fù)檢測(cè)LSM評(píng)價(jià)扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的療效，結(jié)果可行。

筆者根據(jù)已了解的國(guó)內(nèi)各醫(yī)院的相關(guān)研究和臨床觀察，自定了可能適合多種病因所致肝纖維化LSM的截?cái)嘀禈?biāo)準(zhǔn)，將LSM≤5 kPa設(shè)為無(wú)明顯肝纖維化，5 kPa15 kPa為肝硬化。由于筆者的研究目的不在于獲得精確的診斷而在于根據(jù)LSM的變化評(píng)判抗肝纖維化的療效，因此肝纖維化程度的精確分期在本研究中并非必要。

最初筆者發(fā)現(xiàn)，單純以LSM的絕對(duì)值變化評(píng)價(jià)抗肝纖維化療效不可行，需要制訂變化幅度的標(biāo)準(zhǔn)以判斷療效。通過(guò)對(duì)時(shí)間間隔6個(gè)月以上2次檢測(cè)LSM的同一患者臨床資料的分析，筆者確定無(wú)明顯肝纖維化和肝纖維化患者以LSM變化≥2 kPa為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，肝硬化患者以≥4 kPa為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。如LSM升高幅度超過(guò)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)為肝纖維化進(jìn)展；如LSM下降幅度超過(guò)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)為肝纖維化逆轉(zhuǎn)；如變化幅度未超過(guò)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，則認(rèn)為無(wú)變化。

以上述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判筆者參與研創(chuàng)的扶正化瘀膠囊治療肝纖維化的療效，并與聯(lián)合用藥組(扶正化瘀膠囊+西藥病因治療)和其他用藥組(未用扶正化瘀膠囊治療)相對(duì)照，結(jié)果顯示，扶正化瘀方組54例患者中，有31例患者纖維化程度不變，占57.4%；18例患者纖維化程度減輕，占33.3%；僅有5例患者肝纖維化程度加重，占9.3%。雖然與以往扶正化瘀膠囊Ⅱ期試驗(yàn)中對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化52%的逆轉(zhuǎn)率[14]和扶正化瘀片對(duì)早期乙型肝炎肝硬化患者的57.9%的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率[15]相比，本研究肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率較低，但因本研究是對(duì)未經(jīng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)設(shè)計(jì)的普通臨床患者的療效觀察，即使評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)稍加嚴(yán)格，逆轉(zhuǎn)率低于臨床試驗(yàn)的肝臟病理觀察也是可以接受的。其他用藥組與扶正化瘀方組相比，雖然肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率相同但肝纖維化加重率則明顯升高。

當(dāng)前國(guó)際肝纖維化研究領(lǐng)軍人物Friedman教授[16]提出，評(píng)價(jià)肝纖維化或肝硬化的療效應(yīng)該用衰退(regression)來(lái)取代逆轉(zhuǎn)(reversal)，評(píng)價(jià)臨床抗肝纖維化療效更適合的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為：對(duì)于無(wú)癥狀或肝功能長(zhǎng)期正常的患者，若能達(dá)到肝纖維化的進(jìn)程停滯或是即使持續(xù)的肝損傷而肝纖維化程度沒(méi)有進(jìn)展，即可視為對(duì)病因及抗肝纖維化有極好的療效。據(jù)此觀點(diǎn)，筆者的研究[17]中，扶正化瘀方組肝纖維化程度不變以及肝纖維化程度減輕者達(dá)90.7%、聯(lián)合用藥組肝纖維化程度不變以及減輕者為78.8%，其他用藥組該數(shù)據(jù)僅為60.0%。其中扶正化瘀方組與其他用藥組間肝纖維化衰退以及加重的病例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果顯示，以LSM評(píng)判抗肝纖維化療效，未受到ALT、AST、GGT和PT、INR等變化的明顯影響。

2 抗肝纖維化的長(zhǎng)期療效評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)抗肝纖維化的近期療效固然重要，但是評(píng)價(jià)療效更重要的指標(biāo)是觀察經(jīng)治患者生存率是否提高。由于肝硬化尤其是失代償期是各種慢性肝病的終末階段，患者的5年生存率很低，孫立東等[18]觀察到失代償期肝硬化患者的5年生存率為25.3%。筆者通過(guò)抗肝纖維化治療肝硬化雖獲得較好的近期療效，但是能否增加患者的生存時(shí)間尚未可知。為此，筆者采用回顧性研究的方法，選取本院自2006年1月1日-2008年12月31日430例各種類型肝硬化患者的住院資料，以患者第一次入院日期作為觀察起點(diǎn), 死亡日期或截止日期作為隨訪觀察終點(diǎn)(結(jié)局) ,隨訪截至2014年4月1日，在該時(shí)間點(diǎn)未出現(xiàn)結(jié)果事件(死亡)的均視為截尾值，探討扶正化瘀膠囊對(duì)肝硬化患者生存率的影響。結(jié)果顯示，未服用扶正化瘀膠囊的患者中位存活時(shí)間為112.1周，服用扶正化瘀膠囊患者的中位存活時(shí)間為351.6周，2組生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。代償期肝硬化(92例)的2組患者的中位存活時(shí)間均為440周，其中未服用扶正化瘀膠囊的47例患者的5年生存率為65%；服用扶正化瘀膠囊的45例患者為82%；2組生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。失代償期肝硬化患者(338例)中未服用扶正化瘀膠囊組(185例)中位存活時(shí)間為60.3周，5年生存率為33%；服用扶正化瘀膠囊組(153例)的中位存活時(shí)間為267.7周，5年生存率為51%；2組生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示，服用扶正化瘀膠囊可以提高肝硬化患者的生存率，具有較好的遠(yuǎn)期療效。

3 肝纖維化患者的癥狀改善療效評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)抗肝纖維化的臨床療效，不僅要提供客觀的證據(jù)，也需要顧及患者的主觀感受。從患者角度評(píng)價(jià)療效，無(wú)疑是癥狀改善或消失最為首要和直接證據(jù)。中成藥治療肝纖維化的另一特色，是可以調(diào)整患者機(jī)體的陰陽(yáng)盛衰，緩解或消除證候。臨床上經(jīng)扶正化瘀膠囊/片治療的患者反饋，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為精氣神的變化，如精神振作、體力增強(qiáng)、面色改善，不少患者自我感覺(jué)一如常人[19]。

為了讓患者能比較準(zhǔn)確地描述自己的感受，中醫(yī)臨床工作者編制了針對(duì)特定疾病患者的多類“證候量表”。其中通過(guò)“評(píng)定量表”的編制來(lái)解決臨床表征信息采集的量化、規(guī)范化問(wèn)題，以保證運(yùn)用量表所收集的中醫(yī)臨床信息的全面、客觀、準(zhǔn)確。通過(guò)“預(yù)測(cè)或判別量表”的編制，實(shí)現(xiàn)對(duì)中醫(yī)證候的動(dòng)態(tài)、客觀辨識(shí)，使之達(dá)到既有較高程度的標(biāo)準(zhǔn)化、實(shí)現(xiàn)中醫(yī)對(duì)證候的定量分析，同時(shí)又能為中醫(yī)證候規(guī)范化研究提供示范作用的目的。對(duì)初步編制的量表必須嚴(yán)格按規(guī)范程序進(jìn)行評(píng)價(jià)[20]。本研究所張華等[21-22]依照中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)的方法，總結(jié)本院治療肝纖維化的臨床實(shí)踐，編制了“中醫(yī)證候評(píng)定量表”。在前瞻性設(shè)計(jì)的前提下，通過(guò)建立Access 數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)采集的900 例肝炎后肝硬化患者的臨床信息進(jìn)行因子分析和兩階段聚類分析。發(fā)現(xiàn)肝炎后肝硬化患者癥狀和體征信息可劃分為兩大類，即疾病的共性特征信息和證候病機(jī)分類的特征信息。前者反映疾病所具有的“氣虛血瘀”基本病機(jī)(病的中醫(yī)病機(jī)) ，后者反映疾病的不同個(gè)體的綜合病理狀態(tài)，即疾病證候構(gòu)成的復(fù)雜性、多態(tài)性(證病機(jī))，這有利于對(duì)肝纖維化患者的癥狀改善作療效評(píng)價(jià)[23]。

筆者曾試用已建立的“中醫(yī)證候評(píng)定量表”評(píng)價(jià)扶正化瘀片治療乙型肝炎肝硬化患者(肝活組織檢查證實(shí)纖維化S4期，肝功能Child-Pugh分級(jí)總分為8分以下)的證候療效。經(jīng)過(guò)48周單用扶正化瘀片的治療，55例患者的證候評(píng)分(8.18±11.77)與治療前(22.89±16.11)相比有較大幅度下降(P<0.01)。如以治療后證候積分減少≥95%為痊愈，減少≥70%、<95%為顯效，減少≥30%、<70%為有效，減少<30%為無(wú)效的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，患者的臨床痊愈率為27.3%(15例)，顯效率和有效率各為29.1%(各16例)，無(wú)效率僅14.5%(8例)，總有效率達(dá)到85.5%。

4 結(jié)語(yǔ)

以上關(guān)于肝纖維化療效評(píng)價(jià)的方法僅為初步探索。若配合一些血清學(xué)指標(biāo)建立的診斷模型，如FibroTest[24]、APRI[25]等，可增加評(píng)價(jià)的寬度。如果能開(kāi)展前瞻性的長(zhǎng)期隨訪，對(duì)大樣本大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究結(jié)論將更為可信。

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引證本文：XU LM. An exploration of therapeutic evaluation of traditional Chinese medicine in treatment of hepatic fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 825-828. (in Chinese) 徐列明. 中醫(yī)藥抗肝纖維化療效評(píng)價(jià)的探索[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 825-828.

(本文編輯：朱 晶)

An exploration of therapeutic evaluation of traditional Chinese medicine in treatment of hepatic fibrosis

XULieming.

(ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine&InstituteofHepatology,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

China has become one of the leading counties in the world to treat hepatic fibrosis with Chinese patent drugs. The therapeutic effect of traditional Chinese medicine (TCM) should be evaluated from the aspects of short-term therapeutic effect, long-term therapeutic effect, and effect of relief of symptoms. This article introduces the results of our exploration of the application of liver stiffness measurement to evaluate therapeutic effect, five-year survival rate to assess long-term therapeutic effect, and a “TCM syndrome scale” to evaluate effect of relief of symptoms, suggesting that the Chinese patent drug Fuzheng Huayu capsules/tablets have a marked clinical effect in the treatment of hepatic fibrosis. It is recommended to use serological diagnostic models, conduct prospective studies with long-term follow-up, and analyze the samples and data accumulated over a long period of time, in order to perfect the methods for evaluating the outcome of hepatic fibrosis.

liver cirrhosis； Chinese patent drugs； treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.006

2017-01-27；

2017-02-07。

徐列明(1954-)，男，研究員，教授，醫(yī)學(xué)博士，主要從事中醫(yī)藥抗肝纖維化臨床和實(shí)驗(yàn)研究。

R575.2

A

1001-5256(2017)05-0825-04