吳耀華

·專家筆談·

淋巴示蹤技術(shù)在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用

吳耀華

甲狀腺癌； 淋巴示蹤技術(shù)

近幾十年來(lái)，甲狀腺癌作為高發(fā)的頭頸部腫瘤及最常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率保持著增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。國(guó)家癌癥中心2017年最新發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌總發(fā)病率為10.16/105，居惡性腫瘤發(fā)病率第7位，在女性中發(fā)病率為15.6/105，居惡性腫瘤發(fā)病率第5位[1]，其中90%以上是分化型甲狀腺癌(DTC)，DTC中95%以上是甲狀腺乳頭狀癌(PTC)，其預(yù)后較好，但較易出現(xiàn)早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC病人局部復(fù)發(fā)的重要預(yù)后因素，也是年齡>45歲的PTC 病人生存的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。因此，徹底合理的頸部淋巴結(jié)清掃在甲狀腺癌的治療中起著重要的作用。

淋巴示蹤技術(shù)最早出現(xiàn)于20世紀(jì)50～60年代，Kinmonth等[4]將淋巴系統(tǒng)示蹤劑通過(guò)腋下淋巴管穿刺注入淋巴系統(tǒng)后，成功的顯示了下肢淋巴水腫病人的淋巴結(jié)以及淋巴管。Wiljasalo[5]通過(guò)將油性顯影劑通過(guò)下肢注入淋巴系統(tǒng)后，盆腔、腹股溝、腹膜后以及胸導(dǎo)管和鎖骨上淋巴結(jié)充分顯影。Sterns等[6]、Thompson等[7]將顯影劑注入組織器官內(nèi)，通過(guò)淋巴系統(tǒng)的吸收從而使淋巴管道和淋巴結(jié)顯影。隨著科技的進(jìn)步及各種研究手段和儀器的出現(xiàn)，各種不同類型的注射式淋巴示蹤劑被越來(lái)越多的應(yīng)用在臨床和科研工作中，并取得了很好的效果。目前，淋巴示蹤技術(shù)主要包括染料法、核素法以及染料核素聯(lián)合示蹤法。核素價(jià)格昂貴，制作復(fù)雜，有射線污染，需特殊設(shè)備，已較少使用。染料第一代以亞甲藍(lán)、印度墨水為代表，特點(diǎn)為顆粒大、彌散性小、著色不明顯，示蹤效果差。第二代以活性碳為代表，與第一代比較，淋巴趨向性強(qiáng)，但碳顆粒大小不均，黑染不均。第三代以納米碳活性混懸液為代表，其顆粒小，一致性好，具有高度的淋巴趨向性，能夠使淋巴結(jié)染成黑色，是當(dāng)前較為理想的淋巴示蹤劑，在甲狀腺癌手術(shù)中，更可作為一種甲狀旁腺負(fù)顯影辨認(rèn)保護(hù)技術(shù)。因此，廣泛受到甲狀腺外科醫(yī)生的青睞[8]。

納米碳是唯一批準(zhǔn)上市的淋巴結(jié)示蹤劑，與亞甲藍(lán)比較，在甲狀腺癌手術(shù)中，通過(guò)納米碳對(duì)淋巴結(jié)精準(zhǔn)的標(biāo)記，可以更加科學(xué)、精確地確定手術(shù)范圍，有利于淋巴結(jié)的檢出，提高病理檢出率，從而有利于徹底清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，降低術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和二次手術(shù)的發(fā)生率。

一、納米碳工作原理

納米碳混懸注射液(簡(jiǎn)稱納米碳)為納米級(jí)碳顆粒制成的混懸液，顆粒直徑為150 nm，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為20～50 nm，毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為120～500 nm，且基膜發(fā)育不全，故將納米碳注射到甲狀腺組織內(nèi)其不會(huì)進(jìn)入血管，可迅速進(jìn)入淋巴管或被巨噬細(xì)胞吞噬后進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，滯留、聚集在淋巴結(jié)，從而使甲狀腺及其引流區(qū)域的淋巴結(jié)黑染。與顯影劑亞甲藍(lán)等比較，納米碳具有淋巴趨向性強(qiáng)、示蹤速度快、黑染率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、與周圍組織色彩對(duì)比度高的特點(diǎn)[9]。注射納米碳后，有豐富淋巴管的甲狀腺組織及周圍淋巴結(jié)黑染，但甲狀旁腺及喉返神經(jīng)等沒(méi)有與之相交通的淋巴管，故不染色，便于術(shù)中辨認(rèn)。另外值得一提的是，納米碳顆粒直徑小于光鏡檢查范圍，對(duì)黑染組織的病理檢查無(wú)影響。

二、納米碳在頸淋巴結(jié)清掃中的作用

甲狀腺乳頭狀癌以淋巴轉(zhuǎn)移為主，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為21.0%～90.0%。Catarci等[10]把Ⅵ區(qū)作為甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第1站，認(rèn)為Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃越徹底，越是有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)及再次手術(shù)發(fā)生率。因此，納米碳在甲狀腺手術(shù)中的最早應(yīng)用主要為第Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)的示蹤劑。有研究表明，甲狀腺癌根治術(shù)中，淋巴結(jié)黑染率為95.2%，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組檢出的淋巴結(jié)數(shù)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。納米碳標(biāo)示第1站淋巴結(jié)活檢的總成功率為93.0%，準(zhǔn)確率為60.5%～88.4%，靈敏度為92.9%[12]，與國(guó)外關(guān)于甲狀腺癌第1站淋巴結(jié)活檢的相關(guān)數(shù)據(jù)相似。采用納米碳對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行標(biāo)記，可以科學(xué)、精確地確定甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃的手術(shù)切除范圍，有利于淋巴結(jié)的發(fā)現(xiàn)，提高病理檢出率，使淋巴結(jié)清掃更徹底，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和二次手術(shù)率。

值得注意的是，納米碳黑染淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)并無(wú)直接關(guān)系，示蹤的淋巴結(jié)可以未發(fā)生甲狀腺癌轉(zhuǎn)移，未示蹤的淋巴結(jié)也可以發(fā)生癌轉(zhuǎn)移。因此，淋巴結(jié)清掃應(yīng)該按照相關(guān)指南與共識(shí)按照層面清掃，并達(dá)到美國(guó)甲狀腺外科學(xué)會(huì)建議的頸淋巴結(jié)分區(qū)范圍，力求甲狀腺癌淋巴結(jié)清掃的徹底性與規(guī)范性。

三、在保護(hù)甲狀旁腺中的作用

甲狀旁腺為緊密貼附在甲狀腺背側(cè)的腺體，甲狀旁腺功能減退是甲狀腺癌手術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥之一。甲狀腺癌行甲狀腺全切術(shù)聯(lián)合頸淋巴結(jié)清掃術(shù)則更易損傷甲狀旁腺及其血管，術(shù)后發(fā)生暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退或永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率高。甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能低下發(fā)生率與術(shù)中誤切甲狀旁腺和(或)影響甲狀旁腺的血液供應(yīng)有關(guān)。一旦手術(shù)中誤切甲狀旁腺造成甲狀旁腺功能低下，只能依靠藥物治療，而目前還沒(méi)有甲狀旁腺素替代藥物，只能靠終身補(bǔ)充鈣劑和維生素D來(lái)緩解癥狀，醫(yī)療費(fèi)用高，且長(zhǎng)期使用又可致腎結(jié)石、異位鈣化、維生素D中毒等多種嚴(yán)重的繼發(fā)性疾病。因此，盡可能多地辨認(rèn)和保留甲狀旁腺成為預(yù)防甲狀腺癌術(shù)后甲狀旁腺功能減退的重要手段。但是，因?yàn)榧谞钆韵偬厥獾慕馄饰恢?，同時(shí)甲狀腺癌手術(shù)常需要甲狀腺全切及Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃，導(dǎo)致甲狀旁腺的保留變得極其困難，此時(shí)，納米碳便顯示出其獨(dú)到的作用。

由于絕大多數(shù)甲狀旁腺位于中央?yún)^(qū)，且不接納甲狀腺的淋巴回流，因此，在甲狀腺組織內(nèi)注射納米碳后，甲狀腺及其引流區(qū)域的淋巴管及淋巴結(jié)大多數(shù)會(huì)被黑染，而甲狀旁腺不會(huì)被黑染，使之與被黑染的甲狀腺及淋巴結(jié)容易區(qū)分而被辨認(rèn)。朱精強(qiáng)等[13]將其稱之為“納米碳甲狀旁腺負(fù)顯影辨認(rèn)保護(hù)技術(shù)”。在極少數(shù)情況下，納米碳常規(guī)注射后，甲狀旁腺與甲狀腺表面未被染色的小結(jié)節(jié)仍難以區(qū)分。此時(shí)可采用追加注射法，即在結(jié)節(jié)附近未黑染的甲狀腺組織內(nèi)緩慢注射少許納米碳，黑染者為甲狀腺結(jié)節(jié)，否則極可能為甲狀旁腺。Huang等[14]研究顯示，未使用納米碳示蹤劑的病人甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能低下發(fā)生率為22.2%，而使用納米碳示蹤劑的病人其發(fā)生率為5.6%。Wu等[15]研究顯示，實(shí)驗(yàn)組(使用納米碳示蹤劑)病人的甲狀旁腺誤切率為7.5%，對(duì)照組甲狀旁腺誤切率為22.5%。提示納米碳示蹤劑可以幫助避免術(shù)中誤切甲狀旁腺，從而幫助減少術(shù)后甲狀旁腺功能低下的發(fā)生。 Wang等[16]對(duì)55例符合條件的行腔鏡下甲狀腺癌手術(shù)的病人進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，納米碳組病人術(shù)后低血鈣和PTH下降減少，意外切除甲狀旁腺率下降。Chaojie等[17]對(duì)116例甲狀腺癌行甲狀腺再次手術(shù)的病人進(jìn)行研究顯示，納米碳組較對(duì)照組甲狀旁腺識(shí)別準(zhǔn)確率更高，3枚以上旁腺檢出率更高，且兩組第二次手術(shù)比較，術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能低下發(fā)生率降低。這表明納米碳在甲狀腺癌初次開(kāi)放手術(shù)、二次開(kāi)放手術(shù)及腔鏡手術(shù)中均有較大優(yōu)勢(shì)。

雖然納米碳這一制劑的開(kāi)發(fā)來(lái)自日本，但我國(guó)在這一領(lǐng)域，特別是甲狀腺外科中的研究與臨床應(yīng)用處于世界先進(jìn)行列。目前，雖然有越來(lái)越多的單中心研究結(jié)果報(bào)道顯示了其富有臨床價(jià)值的證據(jù)，但始終難以獲得業(yè)內(nèi)的廣泛認(rèn)同與推廣應(yīng)用，主要是因?yàn)槲覈?guó)臨床研究的模式?jīng)]有更新。單中心臨床研究模式必須向多中心和大樣本臨床研究模式轉(zhuǎn)變，必須在更高或更大的平臺(tái)來(lái)啟動(dòng)更大規(guī)模的臨床研究。2015年版的《甲狀腺手術(shù)中甲狀旁腺保護(hù)專家共識(shí)》中把納米碳技術(shù)作為A級(jí)證據(jù)推薦：納米碳甲狀旁腺負(fù)顯影辨認(rèn)保護(hù)技術(shù)有助于術(shù)中辨認(rèn)及保護(hù)甲狀旁腺，降低術(shù)后甲狀旁腺功能低下發(fā)病率[9]。

四、在喉返神經(jīng)保護(hù)中的作用

在甲狀腺癌開(kāi)放及腔鏡手術(shù)中應(yīng)用納米碳，甲狀腺及中央?yún)^(qū)脂肪組織中的淋巴管、淋巴結(jié)被黑染。除了納米碳意外滲漏污染術(shù)野的情況外，喉返神經(jīng)不會(huì)被黑染。這樣，在行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時(shí)，呈銀白色條索狀的喉返神經(jīng)與周圍黑染組織區(qū)分明顯，有利于安全游離喉返神經(jīng)。

五、具體使用方法

納米碳的使用需要掌握一定的技巧，注射過(guò)多或者過(guò)少都達(dá)不到目的，建議初次使用嚴(yán)格按照甲狀旁腺保護(hù)共識(shí)進(jìn)行[9]，即推薦術(shù)中注射納米碳。此方法可以完全避免皮膚被黑染的缺點(diǎn)，幾乎不會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間。其具體方法為：(1)切開(kāi)頸白線及甲狀腺假被膜，向兩側(cè)游離胸骨甲狀腺肌，顯露甲狀腺兩側(cè)葉內(nèi)1/3中分即可。注意切勿損傷甲狀腺被膜的完整性，否則納米碳會(huì)外溢使周圍組織染黑，妨礙術(shù)野的觀察。(2)用1 ml皮試注射器抽取納米碳混懸注射液在腫瘤組織周圍(上、下)緩慢推注0.l～0.3 ml/側(cè)，注射前回抽，避免注入血管。對(duì)于微小癌、Ⅰ以內(nèi)的腫大甲狀腺推薦于甲狀腺中分進(jìn)針，單側(cè)注射約0.1 ml；對(duì)于Ⅱ及以上腫大甲狀腺或有橋本甲狀腺炎病例，推薦多點(diǎn)注射，每點(diǎn)約0.1 ml；對(duì)于腫瘤較大，已無(wú)明顯正常甲狀腺組織者不建議使用納米碳。(3)拔針后用紗布按壓注射點(diǎn)1分鐘左右，以免納米碳外溢。(4)等待5分鐘后行甲狀腺手術(shù)。如果先行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，建議在注射后20分鐘 進(jìn)行。

部分外科醫(yī)師選擇術(shù)前注射納米碳，尤其是腔鏡甲狀腺手術(shù)醫(yī)師。具體方法：(1)建議在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行；(2)局部消毒鋪巾，使用消毒的超聲探頭及耦合劑；(3)進(jìn)針前一定使針體外沒(méi)有納米碳，以免皮膚染黑，其余參照術(shù)中使用；(4)當(dāng)針退至皮下時(shí)持續(xù)回抽空針造成負(fù)壓拔針，以免皮膚被染黑。

綜上所述，納米碳淋巴示蹤技術(shù)在甲狀腺癌手術(shù)中對(duì)于喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的保護(hù)，以及對(duì)于頸部淋巴結(jié)的徹底清掃都具有重要的臨床意義，然而，要充分使用好這一工具，需要進(jìn)行規(guī)范化培訓(xùn)和繼續(xù)教育。但在實(shí)際實(shí)踐中，仍有不少甲狀腺外科醫(yī)師不愿意使用，究其原因，主要是甲狀腺?？漆t(yī)師自認(rèn)對(duì)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的辨認(rèn)十分準(zhǔn)確，覺(jué)得納米碳技術(shù)并無(wú)更大優(yōu)勢(shì)，浪費(fèi)時(shí)間與金錢(qián)，使用不當(dāng)更可能污染術(shù)野，讓原可容易辨認(rèn)的甲狀旁腺和神經(jīng)變得困難。作為一項(xiàng)極具實(shí)用性的臨床技術(shù)，在有些病例可以發(fā)揮不可或缺的作用，應(yīng)該客觀對(duì)待，規(guī)范使用，最大限度發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，降低甲狀腺癌手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1005-6483.2017.11.010

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科

2017-10-08)

楊澤平)