高清 譚競(jìng)

·綜述·

維生素K2在慢性腎臟病患者中的應(yīng)用進(jìn)展

高清 譚競(jìng)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是威脅人類健康的一類重要疾病。全球疾病負(fù)擔(dān)研究合作組織2010估計(jì)，全球每年約死亡5 000萬(wàn)人，在1990年其中約有40.3萬(wàn)人死于腎衰竭，這一數(shù)值在2010年增長(zhǎng)至73.6萬(wàn)，增加了82.3%[1]。CKD患者由于鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、代謝性酸中毒及維生素D缺乏等導(dǎo)致骨礦化及代謝異常，主要包括高轉(zhuǎn)化性骨病、低轉(zhuǎn)化性骨病及混合性骨病，其中以高轉(zhuǎn)化性骨病最常見(jiàn)，主要特征為骨形成和吸收明顯增加，表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松。此外，CKD患者血管平滑肌表型發(fā)生變化，使其具有成骨細(xì)胞的特性，加之高鈣血癥，可使鈣在血管壁異位沉積，導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生。大量臨床研究顯示，高磷血癥也是導(dǎo)致血管鈣化、瓣膜鈣化的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[2]。在CKD患者的人群研究中顯示60%的患者有冠狀動(dòng)脈鈣化，且鈣化嚴(yán)重程度隨腎功能減退而增加[3]。此外，在60%～80%血液透析患者中可發(fā)現(xiàn)中度至重度血管鈣化。血管鈣化使高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄、心肌肥厚、心臟病發(fā)作和下肢缺血的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。近年來(lái)，從試驗(yàn)和臨床研究都發(fā)現(xiàn)維生素K尤其是甲基萘醌(維生素K2)在解決以上CKD并發(fā)癥中有重要作用。

維生素K2是維生素K依賴性蛋白(vitamin K-dependent proteins，VKDP)激活過(guò)程中所必需的，作為這些蛋白質(zhì)翻譯后羧化過(guò)程中所需γ谷氨酰羧化酶的輔因子，轉(zhuǎn)運(yùn)γ-羧基谷氨酸上的谷氨酸殘基。CKD患者由于腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)降低、使用醛固酮拮抗劑、使用保鉀利尿劑、代謝性酸中毒等常伴有高鉀血癥，且隨著CKD分期的進(jìn)展，血鉀水平逐漸上升。因此，大多數(shù)CKD患者需要限制攝入富含鉀的水果和蔬菜、富含磷的乳制品及魚(yú)肉，但是這些食物同時(shí)也是維生素K的主要來(lái)源。此外，CKD患者中有部分會(huì)使用維生素K拮抗劑華法林。因此，CKD患者常存在維生素K的缺乏，特別是在血液透析患者中，維生素K缺乏率高達(dá)30%[5]。因此，口服補(bǔ)充維生素K2可能是一個(gè)新穎的有效改善CKD患者預(yù)后的方法。本綜述主要研究維生素K2通過(guò)預(yù)防骨質(zhì)疏松、防止血管鈣化、改善腎功能來(lái)發(fā)揮其對(duì)CKD患者的保護(hù)作用。

一、維生素K

維生素K是一類化學(xué)性質(zhì)相似的脂溶性化合物，它們?cè)谄鹪春凸δ苌喜煌＞S生素K的兩種主要形式是葉綠醌(維生素K1)和甲基萘醌(維生素K2)。維生素K2可表示為MK-n(n代表側(cè)鏈的長(zhǎng)度)，其中研究最多的是MK-4和MK-7。MK-4是唯一一種不由細(xì)菌合成的維生素K2，主要存在于蛋黃、肉類、肝臟、黃油等動(dòng)物制品中，MK-7主要由細(xì)菌合成，主要存在于納豆、奶酪、豆腐、酸菜等發(fā)酵食品中。維生素K1的主要來(lái)源是綠葉蔬菜如羽衣甘藍(lán)、菠菜、生菜和蕓苔屬植物如甘藍(lán)和花椰菜，其主要積累在肝臟，可催化凝血因子的羧化，而維生素K2更容易被運(yùn)輸?shù)礁瓮饨M織參與羧基谷氨酸蛋白(matrix Gla protein，MGP)和骨鈣素(osteocalcin，OC)的羧化[6]。臨床實(shí)踐中很少測(cè)量維生素K的循環(huán)水平，因其測(cè)量的復(fù)雜性，且血漿中維生素K水平只反映膳食攝入后幾小時(shí)的水平，并無(wú)有意義的指示功能，而真正重要的是活性羧化MGP組織水平[7]，包括動(dòng)脈壁在內(nèi)的組織，與維生素K1相比，更傾向于積累的利用維生素K2。有研究比較了在健康志愿者中的維生素K1和MK-7的吸收和功效發(fā)現(xiàn)這兩種形式都被很好的吸收。MK-7催化骨骼中OC羧化較維生素K1更有效，MK-7在骨骼中有很強(qiáng)的作用主要?dú)w功其較長(zhǎng)的半衰期，導(dǎo)致其在血清中有較高濃度和穩(wěn)定的水平[8]。MK-7相比MK-4有較高的生物利用度，對(duì)血清中維生素K的增加貢獻(xiàn)更大，因此對(duì)肝外組織有更重要的作用。一些VKDP可能在骨、血管及一些軟組織代謝中發(fā)揮作用，研究最多的是OC和MGP。OC羧化后，其更易被成骨細(xì)胞分泌，可存儲(chǔ)在礦化骨基質(zhì)中，發(fā)揮在骨形成過(guò)程中的生理作用。MGP是軟組織鈣化的抑制劑，因?yàn)樗軌驈?qiáng)烈地結(jié)合和抑制鈣晶體生長(zhǎng)，缺乏維生素K2將導(dǎo)致羧化MGP蛋白下降，進(jìn)而出現(xiàn)血管鈣化。

二、維生素K2與骨質(zhì)疏松

OC是骨中含量最高的基質(zhì)蛋白，影響骨骼礦化[9]。OC由成熟的成骨細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞和肥大的軟骨細(xì)胞所分泌，補(bǔ)充維生素K2可使其產(chǎn)生增加，其在骨中的保存依賴維生素K2所促進(jìn)的γ-羧化過(guò)程。骨礦化過(guò)程中，羧化OC中的Glu可能與羥磷灰石結(jié)晶相互作用，促進(jìn)成骨。此外，維生素K2還可促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性和數(shù)量的增加。在成骨細(xì)胞培養(yǎng)基中添加維生素K2使促凋亡因子Fax、Bax和細(xì)胞毒因子FasL呈劑量依賴性降低。在成骨細(xì)胞培養(yǎng)基中加入MK-4，可觀察到潛在分化啟動(dòng)子、生長(zhǎng)分化因子15分泌增加及成骨細(xì)胞增殖增加。在這項(xiàng)研究中，針對(duì)MK-7和維生素K1未觀察到這些效應(yīng)。除了對(duì)OC的活化，維生素K2也促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡減少他們的祖細(xì)胞分化和骨重建[10]。這些結(jié)果表明，維生素K2可促進(jìn)成骨細(xì)胞的作用，抑制破骨細(xì)胞的作用，有利于治療骨質(zhì)疏松癥。在一項(xiàng)對(duì)于骨髓細(xì)胞的研究中，補(bǔ)充MK-4而不是維生素K1，可激活堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和OC，它們分別是早期、晚期成骨細(xì)胞分化的標(biāo)志。在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，MK-4抑制核因子κB受體活化因子配體表達(dá)，促進(jìn)骨髓中破骨細(xì)胞數(shù)量減少[11]。

研究表明，維生素K2可降低骨折發(fā)病率和未羧化OC(uncarboxylated OC，ucOC)濃度，并增加羧化OC(carboxylated OC，cOC)濃度，提示維生素K對(duì)骨代謝有積極作用。胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)可促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成及分化，為研究維生素K2對(duì)IGF-1的作用，給絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充鈣、維生素D3、維生素K1、維生素K2(MK-7)，觀察12個(gè)月后骨代謝變化發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣、維生素D3和維生素K2組血清IGF-1濃度高于補(bǔ)充鈣、維生素D3組或單獨(dú)補(bǔ)充鈣、維生素D3、維生素K1組[12]。

在動(dòng)物模型中顯示，維生素K2可促進(jìn)骨量的恢復(fù)。維生素K拮抗劑可通過(guò)干擾維生素K再生來(lái)間接抑制VKDP的羧化[13]。由藥物所引起的骨量丟失是臨床上一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，通過(guò)補(bǔ)充維生素K2來(lái)預(yù)防骨量丟失可能是一個(gè)重要的、安全的促進(jìn)健康的方法。

研究一組使用維生素K拮抗劑潑尼松龍的小鼠來(lái)證明維生素K2在骨形成中的作用，給予100 mg·kg-1·d-1潑尼松龍4周后，小鼠骨密度顯著下降，給予10 mg·kg-1·d-1或30 mg·kg-1·d-1潑尼松龍，8周后小鼠骨密度也降低。在飲食中補(bǔ)充15 mg/kg維生素K2連續(xù)8周，由30 mg/kg潑尼松龍所引起的骨密度減低、礦化表面減少及骨形成減少得到了抑制[14]?？拱d癇藥物苯妥因也可引起骨密度顯著降低，主要是攝入苯妥因可使血清和骨骼中維生素K2水平降低。聯(lián)合使用苯妥因和維生素K2可防止骨丟失。腺嘌呤致慢性腎臟病的大鼠，給予華法林治療后ucOC顯著升高而羧化cOC顯著降低。在這個(gè)研究中，可發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素K組cOC顯著升高[13]。

在一項(xiàng)對(duì)19個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)維生素K2可降低骨折發(fā)病率和ucOC濃度，并增加羧化OC濃度，提示維生素K對(duì)骨代謝有積極作用。大多數(shù)與維生素K2或骨代謝相關(guān)的研究都是在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的。有學(xué)者研究了維生素K1與維生素K2對(duì)骨的作用有差異，發(fā)現(xiàn)給440例絕經(jīng)后婦女每天補(bǔ)充5 mg維生素K1，沒(méi)有防止骨密度降低和較少骨吸收。然而，與安慰劑對(duì)照組相比，降低了平均ucOC[風(fēng)險(xiǎn)比=0.45，95%可信區(qū)間(0.20，0.98)，P=0.04]，防止骨折的發(fā)生。他們認(rèn)為維生素K1并不能介導(dǎo)增加骨密度或骨轉(zhuǎn)換，而是增加了骨的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性[15]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充低劑量(1.5 mg)維生素K2(MK-4)，觀察其骨健康狀態(tài)。觀察6個(gè)月、12個(gè)月發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素K2組ucOC水平明顯低于對(duì)照組。此外，對(duì)照組中，12個(gè)月與6個(gè)月時(shí)骨密度相比，12個(gè)月時(shí)骨密度更低，而在補(bǔ)充維生素K2組，骨密度并未發(fā)現(xiàn)有意義的降低[16]。此外，與維生素K1相比，維生素K2在激活VKDP、增加礦化、減少骨吸收方面有更強(qiáng)的作用。

三、維生素K與血管鈣化

鈣在血管壁的沉積是一個(gè)主動(dòng)的過(guò)程，與骨形成調(diào)節(jié)過(guò)程相似。血管鈣化是促鈣化因素與抗鈣化因素相互作用的結(jié)果。MGP是一種強(qiáng)有力的鈣化抑制劑，羧化后能夠緊密結(jié)合并抑制鈣晶體的生長(zhǎng)，可由軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及多種組織的血管平滑肌細(xì)胞所分泌[17]。在健康動(dòng)脈中發(fā)現(xiàn)，羧化MGP(carboxylated MGP，cMGP)存在于局部彈力纖維蛋白中，這表明了一種抗血管鈣化的機(jī)制。維生素K是MGP翻譯后γ-羧化過(guò)程中的輔助因子，促進(jìn)其在血管中的活性以防止血管鈣化。此外，cMGP也是一種有效的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2/4(bone morphogenetic protein-2/4，BMP-2/4)抑制劑，BMP-2/4在血管壁可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，可導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生并加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)未羧化(uncarboxylated MGP，ucMGP)可能是正常人與終末期腎病患者之間區(qū)別的一個(gè)標(biāo)記，分別有較低和較高的水平[18]。維生素K2在血管鈣化中的作用還與生長(zhǎng)抑制因子6(growth arrest specific gene 6，Gas-6)及富含Gla的蛋白(Gla rich protein，GRP)有關(guān)。Gas-6需要γ羧化來(lái)刺激Bcl-2基因的抗凋亡活性、抑制前凋亡蛋白酶-3，防止由成纖維細(xì)胞不足及血管鈣化導(dǎo)致的血管平滑肌細(xì)胞凋亡。GRP是研究較少的VKDP，可由軟骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞所分泌，含有大量的Gla殘基。在病理性鈣化組織中可觀察到GRP的聚集，Gla殘基與鈣之間的關(guān)系表明了這種蛋白與血管鈣化間的關(guān)系[19]。

CKD患者特別是接受血液透析患者普遍存在低維生素K攝入現(xiàn)象[20]。CKD患者中血管鈣化的發(fā)生率高。因此，血管中激活MGP所需的維生素K的量較多[21]。給CKD患者補(bǔ)充維生素K2似乎是一個(gè)可行的辦法?？诜a(bǔ)充維生素K2可改善血液透析患者維生素依賴性蛋白的羧化狀態(tài)，且呈劑量依賴性增加。另一種VKDP-GRP也可在CKD患者中發(fā)現(xiàn)。無(wú)論是在輕度鈣化的動(dòng)脈或在廣泛和晚期病變中，均可觀察到GRP在血管中膜大量聚集，相反在正常情況下的細(xì)胞外基質(zhì)中無(wú)GRP聚集，表明GRP可能與血管系統(tǒng)的病理性鈣化過(guò)程相關(guān)。

華法林是一種維生素K拮抗劑，其使用可導(dǎo)致較高的鈣化風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，給53例接受血液透析患者補(bǔ)充維生素K2，證明維生素K2在這類患者中的積極作用，他們存在與華法林使用相關(guān)的維生素K缺乏。維生素K2的補(bǔ)充劑量分別為每天45 μg、135 μg或360 μg持續(xù)6周，可觀察到γ-羧化的MGP呈劑量依賴性增加[22]，表明維生素K2對(duì)血液透析患者的益處。

在一個(gè)對(duì)于36 629例志愿者的前瞻性隊(duì)列研究中，研究攝入維生素K1、維生素K2與外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)之間的關(guān)系。隨訪12.1年(標(biāo)準(zhǔn)差2.1年)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素K2可降低PAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而在補(bǔ)充維生素K1組未觀察到PAD風(fēng)險(xiǎn)的降低[23]，證明了維生素K2在預(yù)防PAD中的作用。

為證明MGP的抗鈣化作用，MGP基因敲除小鼠在第一周發(fā)生嚴(yán)重血管鈣化，在第二個(gè)月時(shí)死于血管破裂。Kaesler等[24]探討尿毒癥對(duì)維生素K循環(huán)酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)在尿毒癥大鼠中γ-谷氨酰羧化酶活性降低，導(dǎo)致活化MGP減少。研究表明，補(bǔ)充大劑量維生素K2(30 mg/d MK-4)可預(yù)防使用華法林導(dǎo)致的動(dòng)脈鈣化，而補(bǔ)充維生素K1并沒(méi)有觀察到這一作用[25]。

四、維生素K與保護(hù)腎功能

MGP廣泛表達(dá)于腎臟，其免疫反應(yīng)與皮質(zhì)腎小囊上皮和腎近端小管相關(guān)。動(dòng)脈壁鈣化是腎功能受損的標(biāo)志，此過(guò)程可能累及直徑10～500 μm的小動(dòng)脈[26]。因此，腎臟的微血管特征如腎小球?yàn)V過(guò)率和微量蛋白尿可能受缺乏維生素K激活的MGP的負(fù)面影響，典型代表是循環(huán)中的去磷酸化未羧化MGP(desphospho-uncarboxylated matrix Gla protein，dp-ucMGP)。補(bǔ)充維生素K可能是一種有效改善腎臟功能的方法。

研究發(fā)現(xiàn)，血漿dp-ucMGP水平越高的患者，腎功能減退越重。當(dāng)補(bǔ)充維生素K后，dp-ucMGP水平迅速下降，當(dāng)給予維生素K拮抗劑后，dp-ucMGP水平又迅速上升[27]，表明高水平血漿dp-ucMGP是一種維生素K缺乏的結(jié)果。為進(jìn)一步證明這一結(jié)果，進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，并試圖排除性別、年齡、種族、胰島素敏感性、心功能等因素的影響，在不同的人群中得到相同的結(jié)果。作者發(fā)現(xiàn)，在不同的人群中隨dp-ucMGP增加，其預(yù)計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)都會(huì)減少。根據(jù)此結(jié)果，作者認(rèn)為在正常人中，eGFR降低及CKD風(fēng)險(xiǎn)可能隨dp-ucMGP水平的升高而增加[28]。多變量調(diào)整后比值比結(jié)果顯示CKD的分期增加與dp-ucMGP加倍有關(guān)。例如，以60例健康中年志愿者為對(duì)象的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，補(bǔ)充MK-7可使dp-ucMGP呈劑量依賴性下降；每日分別補(bǔ)充180 μg、360 μg的MK-7，持續(xù)12周，分別使循環(huán)dp-ucMGP水平下降31%、46%[29]。維生素K可能成為一種新的方法，減少dp-ucMGP，從而發(fā)揮改善腎功能的作用。為證明維生素K的腎功能保護(hù)作用，有學(xué)者開(kāi)展了組織研究，選取了4例CKD患者和2例健康患者的腎活檢組織，分別對(duì)cMGP、ucMGP、異位鈣化進(jìn)行染色。3位有鈣化的CKD患者可見(jiàn)cMGP和ucMGP相關(guān)染色。正常腎組織無(wú)鈣化、cMGP和ucMGP相關(guān)染色[30]。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示MGP可能具有抑制腎組織鈣化的作用。因此，補(bǔ)充維生素K可能成為一種促進(jìn)腎臟健康的新方法。

目前，尚未發(fā)現(xiàn)維生素K1和維生素K2的中毒劑量，WHO也表明維生素K沒(méi)有最大耐受劑量。在人類研究中常用的維生素K2劑量(MK-4)是45 mg/d，可能成為一個(gè)保障骨骼和血管健康的策略，CKD患者的維生素K2推薦攝入量還需要更大量樣本更全面的研究來(lái)獲得。

總之，CKD患者特別是長(zhǎng)期接受血液透析的患者普遍存在維生素K缺乏，易發(fā)生骨質(zhì)疏松、血管鈣化、腎功能減退等表現(xiàn)。維生素K2可能通過(guò)預(yù)防骨質(zhì)疏松、減少血管及腎組織鈣化、延緩腎功能減退等減少CKD患者的并發(fā)癥，延緩其疾病進(jìn)展，發(fā)揮對(duì)CKD患者的保護(hù)作用。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.05.013

637000 南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科

譚競(jìng)，E-mail：79468064@qq.com

2016-12-27

2017-03-31)