張 偉， 賈繼東

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050)

述評

肝纖維化的發(fā)病機制及治療新靶點

張 偉， 賈繼東

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050)

近年來，肝纖維化的基礎(chǔ)研究進(jìn)展非常迅速。簡單回顧了肝纖維化的細(xì)胞和分子發(fā)病機制，主要包括肌成纖維細(xì)胞的來源、免疫調(diào)節(jié)、自噬、表觀調(diào)節(jié)。同時簡要介紹了肝纖維化的幾種治療策略，為肝纖維化的治療提供新的治療靶點，分析表明祛除病因是目前最重要的抗肝纖維化治療方法。盡管目前已經(jīng)出現(xiàn)了針對不同靶點的抗纖維化藥物，但大多數(shù)還處于早期研發(fā)階段，尚需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床研究才能確認(rèn)其療效。

肝硬化； 治療； 述評

肝纖維化是機體對各種原因所致慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，可導(dǎo)致膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)大量沉積。如果不予有效治療，肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化并產(chǎn)生肝細(xì)胞功能障礙及門靜脈高壓等一系列并發(fā)癥，而且會成為導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。本文簡要回顧了近年來有關(guān)肝纖維化的發(fā)病機制及其治療新靶點的研究進(jìn)展。

1 肝纖維化的發(fā)病機制

1.1 肝星狀細(xì)胞(HSCs)仍然是肌成纖維細(xì)胞(myofibroblasts，MFs)的主要來源 近二十多年來的研究表明，MFs是各種慢性肝損傷過程中產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞。目前認(rèn)為，HSCs仍是各種臨床和實驗性肝纖維化模型中MFs的主要來源。其他已報道的MFs可能來源包括：(1)門靜脈區(qū)成纖維細(xì)胞。在膽汁淤積性肝損傷模型中，門靜脈區(qū)成纖維細(xì)胞是疾病早期MFs的主要來源，但是在晚期HSCs仍然是MFs的主要來源；(2)纖維細(xì)胞。肝損傷時，起源于造血干細(xì)胞的纖維細(xì)胞能分化為MFs[1],但可能不是其主要的細(xì)胞來源；(3)骨髓來源的MFs。其為明顯不同于造血干細(xì)胞來源的纖維細(xì)胞，但目前尚未明確骨髓來源的MFs是否真正參與纖維化形成；(4)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)。細(xì)胞培養(yǎng)研究顯示肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞可能通過EMT獲得間充質(zhì)細(xì)胞的特性。但近年采用細(xì)胞遺傳命運圖譜技術(shù)表明，實驗性肝纖維化并沒有EMT的參與[2-3]。

1.2 免疫細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的重要調(diào)控作用 最近研究[4]表明，巨噬細(xì)胞/Kupffer細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、NKT細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等經(jīng)典免疫細(xì)胞以及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、肝前體細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等非經(jīng)典免疫細(xì)胞，均可通過分泌不同的細(xì)胞因子對HSCs的活化及纖維增生或降解起調(diào)控作用。值得重視的是，Kupffer細(xì)胞在肝纖維化形成和逆轉(zhuǎn)過程中具有雙重作用，但尚不清楚這些不同功能的Kupffer細(xì)胞是來源不同還是表型相互轉(zhuǎn)化所致[5]。此外，有研究[6]發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞在肝纖維化逆轉(zhuǎn)過程中，能夠抑制HSCs的活化、促進(jìn)纖維溶解，從而發(fā)揮抗纖維化作用。

1.3 自噬對肝纖維化的雙重作用 自噬在生理狀態(tài)下起細(xì)胞管家的作用，能夠清除代謝廢物或錯誤裝配的細(xì)胞蛋白，并借此實現(xiàn)某些細(xì)胞器的更新并為細(xì)胞代謝提供能量[7]。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞自噬在肝損傷過程中有助于對抗炎癥和纖維化，從而起保護(hù)肝臟的作用；而HSCs自噬能夠為其自身更新和活化提供能量，從而促進(jìn)纖維化形成。由于不同類型細(xì)胞的自噬在肝損傷及肝纖維化過程中扮演不同角色，因此，如果以自噬現(xiàn)象作為抗纖維化治療的靶點，則需考慮細(xì)胞特異性。例如，通過化學(xué)藥物或生物分子促進(jìn)肝細(xì)胞自噬或抑制HSCs的自噬，有可能抑制肝纖維化進(jìn)展，反之則有可能促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

1.4 表觀調(diào)節(jié)與肝纖維化 表觀調(diào)節(jié)包括組氨酸修飾、DNA甲基化以及microRNA(miRNA)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)等，是機體調(diào)控基因表達(dá)的重要方式。在肝損傷發(fā)生以后，很快即發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄的活化或抑制以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，從而影響HSCs的活化。

當(dāng)前表觀調(diào)節(jié)研究熱點之一是miRNA對肝纖維化的調(diào)控作用。其復(fù)雜性在于，同一個miRNA可以調(diào)節(jié)多個靶基因，而同一個靶基因可以受多個miRNAs調(diào)節(jié)。目前研究[9]表明，對肝纖維化有促進(jìn)作用的miRNAs有：miR-33a、miR-200c、miR-34a、miR-27a/b、miR-21、miR-221/222、miR-214等；對纖維化有對抗作用的miRNAs有：miR-29、miR-150、miR-122、miR-335、miR-101、miR-107/miR-449a、miR-200a/b、miR-195、miR-133、miR-146a、miR-19b等。另外，由于miRNA在血清中體積小、結(jié)構(gòu)特殊，不易被降解，故miRNA有可能作為肝纖維化、肝硬化不同疾病階段的血清標(biāo)志物，如miR-21、miR-29、miR-223以及miR-571與肝硬化的程度高度相關(guān)，而miR-652則反映肝臟炎癥或肝損傷[10-12]。

2 肝纖維化的診斷與評估

2.1 肝纖維化的組織病理學(xué)定量及定性評估 肝穿刺活組織檢查被認(rèn)為是評估纖維化逆轉(zhuǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但既往的肝纖維化病理半定量評分系統(tǒng)更著重評估纖維化嚴(yán)重程度，而非纖維化的動態(tài)變化。近年我國學(xué)者發(fā)表的肝纖維化全定量分析系統(tǒng)(qFibrosis)較好地解決了肝纖維化組織學(xué)定量問題[13]，值得進(jìn)一步研究和推廣。最近作者研究小組[14]又提出了評估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的病理新分類(即P-I-R分類),該分類根據(jù)不同纖維間隔所占比例，將肝纖維化分為進(jìn)展為主型(predominantly progressive)、逆轉(zhuǎn)為主型(predominantly regressive)和不確定型(indeterminate)。研究者進(jìn)一步提出了肝纖維化評價的 “北京標(biāo)準(zhǔn)”。此標(biāo)準(zhǔn)包含了炎癥活動度、肝纖維化分期和P-I-R 3個部分。加入P-I-R評分，不僅為評估肝纖維化的動態(tài)變化提供了依據(jù)，也進(jìn)一步拓展了肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定義。

2.2 肝纖維化的無創(chuàng)評估 肝組織病理學(xué)仍是評價肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其有創(chuàng)、取樣誤差、觀察者之間的差異等局限性，難以作為動態(tài)觀察或療效評估的常規(guī)臨床指標(biāo)。因此，尋找可以動態(tài)、全面反映肝纖維化程度的無創(chuàng)評價方法成為研究熱點。目前已有多種血液直接標(biāo)志物如Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸等，血液間接標(biāo)志物如APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、FibroTest、FibroSure及ELF等，以及基于蛋白組學(xué)技術(shù)多種指標(biāo)的組合[15]。影像技術(shù)主要包括瞬時彈性成像、聲輻射力脈沖成像/點剪切波彈性成像、二維剪切波彈性成像和磁共振彈性成像等影像學(xué)肝臟硬度指標(biāo)，其中瞬時彈性成像技術(shù)價廉、簡便且準(zhǔn)確性相對較好，故應(yīng)用最廣泛[16-17]。這些技術(shù)共同的特點是對排除輕度肝纖維化及診斷重度肝纖維化和肝硬化有較好的價值，但對于中度肝纖維化的判斷和各級纖維化之間的區(qū)分效果較差,因此尚不能完全取代肝病理學(xué)檢查。

3 肝纖維化的治療

3.1 控制或治愈原發(fā)病 許多實驗及臨床研究[18]均已證明，如果有效控制或祛除潛在病因，肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的。臨床證據(jù)最充分地研究來自慢性病毒性肝炎。清除HCV或長期有效地抑制HBV能有效減輕肝纖維化甚至早期肝硬化[19-20]。值得注意的是，如果已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化伴明顯門靜脈高壓，即使清除病毒，在短時間內(nèi)仍有可能出現(xiàn)臨床疾病進(jìn)展征象，包括反復(fù)出現(xiàn)各種并發(fā)癥。

3.2 阻止HSCs的活化及增殖 HSCs及胞核表達(dá)多種受體，因而其配體-受體結(jié)合及其信號傳導(dǎo)通路有可能成為抗纖維化治療的潛在靶點。文獻(xiàn)報道，大麻素受體B1拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑、內(nèi)皮素1受體拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑、法尼酯X受體拮抗劑，過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑及脂聯(lián)素均可通過相關(guān)信號通路抑制HSCs激活從而延緩纖維化進(jìn)展。其中，法尼酯X受體拮抗劑奧貝膽酸已開展Ⅲ期臨床試驗[21-22]，過氧化物酶體增殖物激活受體γ拮抗劑類吡格列酮、血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑類氯沙坦、大麻素受體B1拮抗劑類Rimonabant等正在進(jìn)行臨床試驗[6,23]。

3.3 抑制纖維增生 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β是最重要的促纖維化細(xì)胞因子，因此抑制TGFβ的過表達(dá)及其活性已成為抗纖維化治療的重要靶點[6]。近期一項動物實驗[24]證實核受體4A1激動劑可以恢復(fù)核受體4A1對TGFβ活性的負(fù)向調(diào)節(jié)活性，從而抑制纖維化形成。但是全身抑制TGFβ有可能會誘發(fā)炎癥和腫瘤，所以如何將抑制TGFβ限定在纖維化區(qū)域成為目前研究的難點。

結(jié)締組織生長因子是促纖維化形成的另一重要細(xì)胞因子，它可促進(jìn)HSCs增殖、遷移和黏附，并產(chǎn)生過量的ECM。美國FibroGen 公司生產(chǎn)的結(jié)締組織生長因子單克隆抗體FG-3019在多種纖維化疾病中均顯示出了抗纖維化作用，目前已在進(jìn)行抗乙型肝炎肝纖維化Ⅱ期臨床試驗[23,25]。

3.4 促進(jìn)肝纖維降解 促使活化的HSCs的凋亡或去活化或直接清除MFs，均可能達(dá)到降解肝纖維化的目的。核因子-κB、抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)增強，均可導(dǎo)致HSCs持續(xù)激活。動物實驗[26]證實膠霉毒素、ACEI類藥物可通過抑制核因子-κB而促使HSCs凋亡。最近有學(xué)者[27]采用反義寡核苷酸技術(shù)對Bcl-x基因選擇性剪接，促使具有抗凋亡作用的Bcl-xL向具有促凋亡作用的Bcl-xs轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)HSCs凋亡，因而Bcl-x基因選擇性剪接有可能成為一種抗纖維化治療方法。NK細(xì)胞作為固有免疫的重要組成部分，對活化的HSCs有殺傷作用；因而增強NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視能力、激活其清除殺傷作用，有可能清除活化的HSCs[28]。

提高基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，或者中和其天然拮抗劑金屬蛋白酶組織抑制劑的活性，可促進(jìn)ECM降解[6]。動物實驗[29]已證實金屬蛋白酶組織抑制劑1通過促進(jìn)ECM降解抑制肝纖維化形成。此外，賴氨酰氧化酶樣蛋白2能夠促進(jìn)Ⅰ型膠原交聯(lián)，形成纖維化；動物實驗[30]發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶樣蛋白2特異性單克隆抗體AB0023能顯著改善肝纖維化，美國Gilead公司生產(chǎn)的單抗Simtuzumab 已完成Ⅱ期臨床試驗[31]。

3.5 干細(xì)胞治療 間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為肝細(xì)胞，同時發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、分泌營養(yǎng)因子、抑制炎癥反應(yīng)、減少肝細(xì)胞凋亡、增加肝細(xì)胞再生的作用，從而可能具有逆轉(zhuǎn)肝纖維化、恢復(fù)肝功能的前景。但是，干細(xì)胞治療也存在一定的問題：間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)纖維化形成、腫瘤細(xì)胞生長及新生腫瘤的副作用。目前，已有多項臨床研究[32]開展以驗證其有效性及安全性。解放軍302醫(yī)院王福生教授團(tuán)隊[33]采用異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急性肝衰竭，與對照組相比，治療組生存率明顯提高、肝功能改善、MELD評分下降，且未觀察到明顯的不良反應(yīng)。

另外，我國學(xué)者[34]通過細(xì)胞實驗證實具有多向分化能力的原代肝卵圓細(xì)胞在體外經(jīng)過100次傳代培養(yǎng)，可誘導(dǎo)分化為肝前體細(xì)胞，且無惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)，有可能作為干細(xì)胞研究的細(xì)胞來源。

4 總結(jié)

肝臟內(nèi)多種細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)、基質(zhì)與遞質(zhì)之間構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同參與了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。祛除病因是目前最重要的抗肝纖維化治療方法，盡管已經(jīng)出現(xiàn)了針對不同靶點的抗纖維化藥物，但大多數(shù)還處于早期研發(fā)階段，尚需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床研究才能確認(rèn)其療效。

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引證本文：ZHANG W, JIA JD. Pathogenesis and new therapeutic targets of liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 409-412. (in Chinese)

張偉， 賈繼東. 肝纖維化的發(fā)病機制及治療新靶點[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 409-412.

(本文編輯：王亞南)

Pathogenesis and new therapeutic targets of liver fibrosis

ZHANGWei,JIAJidong.

(LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

In recent years, the basic research on liver fibrosis has been progressed rapidly. This article briefly reviews the cellular and molecular mechanisms of liver fibrosis, including the origin of myofibroblasts, immune regulation, autophagy, and epigenetic regulation, and introduces several new therapeutic targets. More and more evidences show that successful removal of causes is the most important antifibrotic therapy. At present, although the antifibrotic drugs acting on different targets have been emerging, most of them are still in the early stage of research and development, and well-designed clinical trials are needed to confirm their clinical efficacy.

liver cirrhosis; therapy; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.001

2017-01-04；

2017-01-04。

張偉(1984-)，男，主治醫(yī)師，博士，主要從事慢性肝病、遺傳代謝性肝病的研究。

賈繼東，電子信箱：jiamd@263.net。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0409-04