卞靜，胡小偉，倪健強，董萬利

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1) 抗體腦炎是一種由 LGI1 抗體參與致病的自身免疫性腦疾病。Lai等[1]2010年從一組以認知損害、癲癇、肌陣攣、低鈉血癥為主要臨床表現(xiàn)的鉀通道復合體(VGKC)抗體腦炎患者中檢測出LGI1抗體，首次證實多數(shù)VGKC抗體腦炎屬于LGI1抗體腦炎。國外學者[2]報道稱LGI1抗體腦炎占自身免疫性腦炎的11.2%，可知這一腦炎在自身免疫性腦炎中的比例并不低。但我國關(guān)于LGI1抗體腦炎的病例報道卻很少,這可能與我國臨床醫(yī)生對本病認識不足及檢查技術(shù)落后一些檢查項目不能常規(guī)開展有關(guān)。故本文就LGI1抗體腦炎的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及治療進行系統(tǒng)綜述，以提高臨床工作者對本病的認識。

1 發(fā)病機制

LGI1抗體腦炎的發(fā)病機制目前仍不清楚。LGI1蛋白是一種高度表達于CNS如海馬及顳葉皮質(zhì)的神經(jīng)元分泌蛋白。Head等[3]在BAC轉(zhuǎn)基因小鼠中證明了LGI1在各種不同的細胞類型及器官均有表達，包括腎中的高特異性小管、交感神經(jīng)節(jié)、皮膚中的皮脂腺、胰島、前列腺、子宮內(nèi)膜以及由pia衍生的脈絡叢等。LGI1在CNS的突觸傳遞中起到重要作用，LGI1抗體通過與LGI1蛋白可逆性結(jié)合抑制其相應功能：(1)LGI1蛋白通過作用于突觸前膜A型鉀離子通道β亞單位使該通道失活，抗體與LGI1蛋白結(jié)合阻礙了LGI1蛋白的功能從而使鉀離子通道激活并快速關(guān)閉，而鈣離子通道仍處于開放狀態(tài)，大量鈣離子內(nèi)流，從而導致突觸前膜去極化，突觸傳遞增多引起局部癲癇樣發(fā)作。Lai等[1]分析了57例LGI1抗體腦炎患者其中51例患者有癲癇發(fā)作，40%患者表現(xiàn)肌陣攣發(fā)作。Fukata等[4]研究發(fā)現(xiàn)LGI1敲除的小鼠會發(fā)生致死性癲癇。(2)抗體與LGI1蛋白結(jié)合阻礙了LGI1與跨膜蛋白解整合素金屬蛋白酶(ADAM )22受體-配體相互作用，后者通過突觸后支架蛋白(PSD) 95作用于突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPARs)，即LGI抗體會導致突觸后AMPARs減少[5]。Granger等[6]研究發(fā)現(xiàn)在海馬CA1突觸中學習和記憶形成過程的細胞學機制是AMPARs介導的快速提高突觸興奮性和長期增強,故推測AMPARs減少可能會使患者記憶力減退。Collingridge等[7]研究表明LGI1-ADAM22-AMPARs相互連接是長時間抑制的細胞學機制，長時間抑制是形成空間記憶的基礎(chǔ)，故這一過程的干擾可能導致LGI1抗體腦炎患者空間記憶障礙。LGI1抗體是一種免疫球蛋白,主要為IgG4[8]，免疫調(diào)節(jié)劑能可逆性與抗體結(jié)合使抗體數(shù)量減少。Lalic等[9]用VGKC/LGI1-抗體腦炎患者血清純化的免疫球蛋白G(IgG)處理大鼠海馬切片的研究中發(fā)現(xiàn),VGKC/LGI1在突觸傳遞中的功能下降，細胞興奮性增高。

2 臨床表現(xiàn)

LGI1抗體腦炎多見于50歲以上中老年男性患者。Lai等[1]報道了57例LGI1抗體腦炎患者中男性占65%，最小年齡為30歲，最大年齡為80歲，平均年齡為60歲左右。目前，國內(nèi)外共報道約250例LGI1抗體腦炎患者[10]，發(fā)病年齡最大為92歲[11]。臨床上主要表現(xiàn)為急性或亞急性起病的認知障礙、癲癇發(fā)作及低鈉血癥等自身免疫性腦炎的癥狀。(1)認知障礙：是LGI1抗體腦炎主要的神經(jīng)功能障礙，以近事記憶損害最具有特征性，也可伴有計算力、定向力、理解力障礙。Szots等[12]研究表明LGI1抗體腦炎急性期認知障礙中以言語及空間記憶損害最為顯著。Malter等[13]報道稱89%的LGI1抗體腦炎患者在8個月的隨訪中都有記憶缺陷，并且約65%的患者在26個月的隨訪中至少1個記憶域中仍存在缺陷。(2)癲癇發(fā)作：是LGI1抗體腦炎最主要的臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為典型的顳葉癲癇發(fā)作、全身強直陣攣發(fā)作、猝倒發(fā)作等多種發(fā)作形式[14]。各種癲癇發(fā)作類型對常規(guī)抗癲癇藥物治療反應比較差，對免疫調(diào)節(jié)治療有效[15]，其具體機制需要進一步研究。目前，大多數(shù)學者認為有三種發(fā)作性癥狀與LGI1抗體密切相關(guān)，即發(fā)作性心動過緩、束毛、面-臂肌張力障礙(FBDS)[16]。FBDS主要表現(xiàn)為短暫(通常小于3 s)、頻繁(6～360次/d)的同側(cè)面部及肢體(主要上肢)的肌張力障礙樣發(fā)作[17]，69%的患者可雙側(cè)受累，但每次均為偏側(cè)發(fā)作[18]。FBDS是LGI1抗體腦炎患者的首發(fā)及特征性的臨床表現(xiàn)。Irani等[15]檢測了29例FBDS發(fā)作的患者,均檢出高滴度抗VGKC抗體，LGI1抗體檢出率占89%，3例患者沒有發(fā)展為邊緣性腦炎，其余26例患者20例首發(fā)癥狀均為FDBS。據(jù)報道[16]。稱在LGI1抗體腦炎中，約60%患者FBDS發(fā)生認知障礙之前，30%患者發(fā)生在認知障礙之后，只有小部分患者僅表現(xiàn)為FBDS(3)低鈉血癥：由抗利尿激素分泌異常綜合征導致的頑固性低鈉血癥是LGI1抗體腦炎患者相對特異性的臨床特點[18]。在Lai等[1]的報道中LGI1抗體腦炎患者低鈉血癥的發(fā)生率為80%，血清鈉濃度在118～132 mmol/L之間，平均為128 mmol/L。目前認為其發(fā)病機制可能與下丘腦和腎共同表達VGKC-抗體亞基蛋白復合體-LGI1有關(guān)[3]。

其他臨床表現(xiàn):Irain等[19]回顧性分析了55例LGI1抗體陽性的患者除上述臨床表現(xiàn)外，還包括神經(jīng)性肌強直、疼痛、失眠及其他睡眠障礙、體重減輕、自主神經(jīng)功能障礙。LGI1抗體腦炎患者腫瘤發(fā)生率較低，僅0～11%的患者合并有腫瘤，其中以胸腺瘤和肺癌最常見[20]，LGI1抗體腦炎與腫瘤的關(guān)系正在研究中。

3 輔助檢查

(1)CSF：CSF常規(guī)及生化檢查通常無明顯變化，40%患者CSF中蛋白或淋巴細胞數(shù)升高[1]。CSF中LGI1抗體陽性是LGI1抗體腦炎特異性的指標。Vincent等[21]研究發(fā)現(xiàn)LGI1抗體腦炎患者CSF中LGI1抗體水平為血清中的1%～10%，這可能與LGI1抗體不同于N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體，后者主要為鞘內(nèi)合成有關(guān)[22]。因此，臨床工作者應同時檢測患者CSF及血清中的LGI1抗體，從而提高疾病診斷的準確率。(2)影像學：有研究結(jié)果[23]表明，60%的患者在疾病的急性期頭顱MRI的T2及Flair序列可顯示雙側(cè)海馬區(qū)高信號，少數(shù)患者表現(xiàn)為一側(cè)海馬區(qū)異常信號或正常，且Flair序列更為明顯，恢復期患者的頭顱MRI T2WI高信號較前減低且常常伴海馬體積萎縮或硬化[24]。Irani等[15]提出FDG-PET提示基底節(jié)區(qū)高代謝是伴有FBDS的LGI1抗體腦炎患者相對特異性的特征。Flanagan等[25]分析比較了48例LGI1抗體腦炎患者的臨床癥狀及影像學特點，其中FBDS發(fā)作26例，有11例患者頭顱MRI顯示基底節(jié)區(qū)異常信號，其中2例患者T1WI上高信號，1例患者T2WI上高信號，8例患者T1WI和T2WI上均為高信號，且T1WI高信號持續(xù)時間長于T2WI，故提出頭顱MRI上基底節(jié)區(qū)T1WI高信號是伴有FDBS發(fā)作的LGI1抗體腦炎患者相對特異性特征。(3)EEG：本病EEG沒有特征性的改變，可表現(xiàn)為正常、局限性慢波或尖波等多種形式[26]。伴有FBDS發(fā)作的LGI1抗體腦炎患者，頭皮EEG異常僅見于13%～40%患者，可能與FBDS的癲癇樣放電位置較深有關(guān)，蝶骨電極可以提高診斷陽性率[15]。Steriade等[27]認為亞臨床顳葉EEG發(fā)作模式是LGI1抗體腦炎的特征性EEG表現(xiàn)，但因其報道病例數(shù)(9例)少，需要大量的臨床資料進一步驗證。

4 診斷要點

本病診斷主要靠特征性的臨床表現(xiàn)(尤其是進展性近事記憶障礙、FBDS及頑固性低鈉血癥)，很少伴發(fā)腫瘤，影像學上雙側(cè)或單側(cè)海馬及基底節(jié)區(qū)異常信號，對于有上述癥狀的中老年男性患者應盡早完善血清和CSF LGI1抗體檢測，同時應給予所有患者血清腫瘤標志物及胸腹部CT或超聲檢查以篩查腫瘤。

5 鑒別診斷

LGI1抗體腦炎臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，F(xiàn)DBS及低鈉血癥為LGI1抗體腦炎患者相對特征性的表現(xiàn)，但臨床上大多數(shù)患者表現(xiàn)不典型。下面就幾種疾病與LGI1抗體腦炎進行鑒別：(1) 病毒性腦炎：本病臨床癥狀與病毒性腦炎雖然相似，但從發(fā)病性別與年齡看，抗LGI1抗體腦炎多見于中老年男性患者。從發(fā)病前驅(qū)癥狀看，LGI1抗體腦炎多無病毒感染癥狀。從臨床癥狀上看，LGI抗體有FDBS及頑固性低鈉血癥。從實驗室檢查看，抗LGI1抗體腦炎患者CSF抗病毒抗體陰性，而抗 LGI1抗體陽性。(2)克-雅?。篏eschwind等[28]報道了15例臨床上表現(xiàn)為亞急性起病的快速進展性癡呆、肌陣攣、精神障礙和癲癇發(fā)作的患者，9例符合克-雅病的診斷標準，但最終均診斷為VGKC/LGI1抗體腦炎。雖然克-雅病與LGI1抗體腦炎的臨床癥狀難以區(qū)分，且發(fā)病年齡均見于中老年患者，EEG上均可表現(xiàn)為尖慢復合波，但LGI1抗體腦炎發(fā)病主要見于男性，臨床表現(xiàn)上很少有小腦及錐體外系受損的癥狀，CSF14-3-3蛋白陰性，LGI1抗體陽性，對激素治療有效。(3)代謝性腦?。菏怯胁煌x障礙引起的全腦紊亂，臨床癥狀多種多樣。起病方式、發(fā)病人群、臨床癥狀等均可模擬LGI1抗體腦炎，但LGI1抗體腦炎有其特征性的FDBS發(fā)作及CSF抗體陽性。國內(nèi)學者[29]報道了1例58歲橋本腦病的男性患者，臨床癥狀主要表現(xiàn)為FBDS和認知障礙，檢測患者抗甲狀腺抗體陽性，抗VGKC與LGI1抗體均為陰性，但他認為抗甲狀腺抗體可能只是病因的“表面現(xiàn)象”，導致該患者FBDS發(fā)作的直接原因不詳。

6 治療及預后

目前LGI1抗體腦炎沒有循證治療標準，其具體的治療方式及治療時間仍缺乏大量的臨床隨機實驗研究。從首發(fā)癥狀到開始治療的時間間隔約6～9個月[30]，一線治療藥物為大劑量的糖皮質(zhì)激素、靜滴丙種球蛋白甚至血漿置換[2]。一線治療藥物中主要推薦兩種治療方案[2]：(1)先給予單藥治療，當患者癥狀無緩解或疾病復發(fā)時再聯(lián)合用藥；(2)治療初期即聯(lián)合用藥。Quek等[31]、Shin等[2]研究表明聯(lián)合治療在提高疾病緩解率及減少復發(fā)方面可能優(yōu)于單藥治療，但目前仍缺乏大樣本的研究支持。

二線治療藥物主要針對一線免疫治療無效或病情惡化的患者，主要采用免疫抑制劑如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等。兩種藥物聯(lián)合應用效果與單獨應用無明顯差別，且不良反應發(fā)生率增加，故目前多主張單藥治療。Brown[32]等報道了2例LGI1抗體腦炎患者應用大劑量的糖皮質(zhì)激素和多次的血漿置換治療后癥狀均不能得到緩解，后給予利妥昔單抗治療，2位患者分別獲得高達15個月和56個月的持續(xù)臨床緩解期。

其他治療：合并腫瘤的患者，應予腫瘤切除。因LGI1抗體腦炎的發(fā)病率低，關(guān)于其他治療方法國內(nèi)外報道較少，有研究[33]應用免疫吸附聯(lián)合免疫抑制治療3例LGI1抗體腦炎患者，臨床癥狀獲得緩解。Lai等[1]發(fā)現(xiàn)LGI1抗體腦炎患者的復發(fā)率為18%，給予一線藥物或其他治療后約25%患者完全恢復，54%患者輕度殘疾，16%患者中度殘疾，6%患者死亡。

7 展望

LGI1抗體腦炎是一種發(fā)病率較低且臨床表現(xiàn)復雜的疾病，目前對其疾病性質(zhì)、發(fā)病機制和病程仍不清楚，尚無具體的診斷標準及治療方案。認知障礙、FBDS及難以糾正的低鈉血癥提供了本病的診斷線索。LGI1抗體腦炎對免疫調(diào)節(jié)治療有效，預后較好，故臨床工作者應早期識別并檢測血清和CSF LGI1抗體，及時給予免疫治療從而改善患者預后。

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