潘文志+周達(dá)新+葛均波

摘 要 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（transcatheter mitral valve replacement， TMVR）是指將人工瓣膜在體外壓縮、裝載至輸送系統(tǒng)，然后沿著血管路徑或經(jīng)心尖途徑送達(dá)二尖瓣瓣環(huán)處以替代病變瓣膜的一種介入手術(shù)，目前僅限于在有外科手術(shù)禁忌的二尖瓣反流患者中作探索性研究。TMVR包括瓣中瓣、環(huán)中瓣、自體環(huán)中瓣和自體瓣中瓣手術(shù)。在前3種手術(shù)中，人工瓣環(huán)或鈣化的自體瓣環(huán)能起到徑向支撐作用，使用現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)所用人工瓣膜即可完成TMVR，且技術(shù)也較成熟。用于自體瓣環(huán)無(wú)明顯鈣化的二尖瓣反流患者（占二尖瓣病變患者的絕大多數(shù)）的自體瓣中瓣手術(shù)是真正意義上的TMVR。不過(guò)，目前大多數(shù)TMVR所用人工瓣膜的功能還不令人滿(mǎn)意，只有Tendyne瓣膜的臨床效果較為令人樂(lè)觀。預(yù)期在不久的將來(lái)，TMVR可能成為對(duì)外科手術(shù)有禁忌或高危的二尖瓣反流患者的有效治療手段。但距TMVR廣泛用于臨床，特別是用于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的二尖瓣反流患者，還面臨諸多挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵詞 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù) 二尖瓣反流 人工瓣膜 介入手術(shù)

中圖分類(lèi)號(hào)：R542.51； R654.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）03-0011-04

Current status and future prospect of transcatheter mitral valve replacement*

PAN Wenzhi**， ZHOU Daxin***， GE Junbo

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Transcatheter mitral valve replacement （TMVR） is an interventional surgery compressing the artificial valve in vitro， loading it on delivery system and delivering it to mitral annulus through the vessel or apex to replace valve in situ and is currently only limited to surgical contraindications for exploratory research in patients with mitral regurgitation. TMVR includes four techniques such as valve in valve， valve in ring， valve in native ring， and valve in native valve. In the first three techniques that are relatively mature， the artificial valve ring or calcification of the valve ring can provide a radial force support and therefore a TMVR procedure can be completed using the current TAVR valve. Autologous mitral valve regurgitation for patients with mitral valve regurgitation but without obvious calcification is a true sense of TMVR （the vast majority of mitral valve regurgitation patients suffer from autologous mitral valve regurgitation）. The performance of most of the TMVR valve is not satisfactory at present， however the clinical results of Tendyne valve are relatively optimistic. It is expected that TMVR may be an effective treatment for patients with mitral regurgitation who are contraindicated or at high risk for surgery in the near future and however， there are many challenges to be faced before its wide application in clinical practice， especially in patients with mitral regurgitation and relatively low risk of surgical intervention.

KEy WORDS transcatheter mitral valve replacement； mitral regurgitation； prosthetic valve； interventional surgery

人類(lèi)疾病治療技術(shù)的發(fā)展存在著普遍規(guī)律，通常會(huì)經(jīng)歷由無(wú)可為到有可為，由大創(chuàng)傷到小創(chuàng)傷、甚至無(wú)創(chuàng)傷的過(guò)程。同樣，心臟瓣膜病也先后經(jīng)歷了最早的無(wú)法治療、以后傳統(tǒng)的胸骨正中切口手術(shù)和近期的微創(chuàng)（小切口）手術(shù)治療的過(guò)程，目前正迎來(lái)經(jīng)導(dǎo)管介入治療的時(shí)代。筆者認(rèn)為，如將傳統(tǒng)的胸骨正中切口手術(shù)稱(chēng)為心臟瓣膜病治療的1.0時(shí)代、微創(chuàng)瓣膜手術(shù)稱(chēng)為心臟瓣膜病治療的2.0時(shí)代，則以經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）為代表的經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療可稱(chēng)為心臟瓣膜病治療的3.0時(shí)代[1]。自2012年6月12日丹麥哥本哈根Rigshospitalet大學(xué)附屬醫(yī)院完成世界首例人體經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（transcatheter mitral valve replacement， TMVR）以來(lái)，二尖瓣病變治療也進(jìn)入了3.0時(shí)代。

1 手術(shù)技術(shù)

TMVR是一種使用經(jīng)導(dǎo)管介入治療的方法，系將人工瓣膜在體外壓縮、裝載至輸送系統(tǒng)，沿著血管路徑或穿心尖送達(dá)二尖瓣瓣環(huán)處，然后釋放、固定在二尖瓣瓣環(huán)內(nèi)以替代病變的瓣膜，目前僅限于在對(duì)外科手術(shù)有禁忌的二尖瓣反流患者中作探索性研究。依據(jù)二尖瓣病變的情況，TMVR可分為4種：①瓣中瓣（valve in vavle）手術(shù)，用于二尖瓣生物瓣衰敗的患者；②環(huán)中瓣（valve in ring）手術(shù)，用于需在瓣膜成形術(shù)中植入人工二尖瓣瓣環(huán)的患者；③自體環(huán)中瓣（valve in native ring）手術(shù)，用于二尖瓣瓣環(huán)嚴(yán)重鈣化的患者；④自體瓣中瓣（valve in native vavle）手術(shù)。在前3種手術(shù)中，人工生物瓣的瓣環(huán)、成形環(huán)或鈣化的自體二尖瓣瓣環(huán)能起到很好的固定支撐作用且瓣環(huán)形態(tài)固定，使用現(xiàn)TAVR用瓣膜（特別是Sapien瓣膜）即可完成TMVR，技術(shù)也較成熟。但適用于前3種手術(shù)的患者在總二尖瓣病變患者中的占比很小，且嚴(yán)格地說(shuō)還都不是真正意義上的TMVR。真正意義上的TMVR是第4種手術(shù)自體瓣中瓣手術(shù)，用于自體二尖瓣瓣環(huán)無(wú)明顯鈣化的二尖瓣反流患者，此類(lèi)患者占二尖瓣病變患者的絕大多數(shù)。

2 現(xiàn)狀

2.1 瓣中瓣手術(shù)

2009年，Cheung等[2]首先報(bào)告了使用瓣中瓣手術(shù)治療二尖瓣生物瓣衰敗患者的情況，后又陸續(xù)報(bào)告了更多的病例研究結(jié)果。其中2013年發(fā)表的研究[3]稱(chēng)，5年間共完成23例手術(shù)，患者的平均年齡為（81±6）歲，美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Society of Thoracic Surgeon， STS）外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為（12.1±6.8）%，他們均被經(jīng)心尖植入Sapien瓣膜。手術(shù)成功率為100%，但發(fā)生1例腦卒中、6例大出血。術(shù)后所有患者的二尖瓣反流程度均降至中度以下，二尖瓣壓差為（6.9±2.2）mmHg。術(shù)后2個(gè)月，1例患者因出現(xiàn)瓣膜向心房側(cè)移位，因此對(duì)其再次使用了瓣中瓣手術(shù)治療。所有患者的術(shù)后30 d生存率為100%、2年生存率為90.4%，隨訪期間的瓣膜功能良好，心功能保持在紐約心臟學(xué)會(huì)（New York Heart Association， NYHA）心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。其他研究者也發(fā)表了一些瓣中瓣手術(shù)的病例研究報(bào)告[4-5]?？偟膩?lái)說(shuō)，瓣中瓣手術(shù)的效果肯定，也較安全。

2.2 環(huán)中瓣手術(shù)

de Weger等[6]于2011年首先報(bào)告了環(huán)中瓣手術(shù)的情況，其較瓣中瓣手術(shù)復(fù)雜，因?yàn)槎獍晷迯?fù)術(shù)的成形環(huán)種類(lèi)較多，且各種成形環(huán)的特性有差異?？偟膩?lái)說(shuō)，二尖瓣修復(fù)術(shù)的成形環(huán)可進(jìn)一步細(xì)分為成形環(huán)和成形帶，而成形環(huán)和成形帶又各還有完整型（“O”型）和不完整型（“C”型）之分。成形環(huán)、特別是完整型成形環(huán)的質(zhì)地較硬，能提供較好的徑向支撐固定力，因此環(huán)中瓣手術(shù)的安全性好。相比之下，成形帶、特別是不完整型成形帶的質(zhì)地較軟，不能提供很好的徑向支撐固定力，環(huán)中瓣手術(shù)后瓣膜容易移位。Descoutures等[7]報(bào)告了17例環(huán)中瓣手術(shù)的情況，他們使用的是Sapien XT瓣膜，其中經(jīng)靜脈—房間隔途徑植入8例、經(jīng)心尖植入9例?；颊叩钠骄挲g為（70±16）歲，STS外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為（13±9）%?；颊咧?4例植入的是半硬質(zhì)成形環(huán)，2例植入的是完整型成形帶，1例植入的是硬質(zhì)成形環(huán)。手術(shù)成功率為88%（15/17）。在2例植入失敗的患者中，1例由于成形環(huán)脫落而進(jìn)行了緊急外科手術(shù)，另1例由于二尖瓣過(guò)于狹窄致使輸送系統(tǒng)無(wú)法跨瓣。所有患者術(shù)后的30 d存活率為82%（14/17）。3例患者由于瓣膜支架心室面部分過(guò)多而出現(xiàn)了輕度左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction， LVOTO）。隨訪期間，存活患者中2例成形帶植入患者出現(xiàn)中度瓣膜反流，其余患者的瓣膜功能良好。Bouleti等[8]報(bào)告了11例環(huán)中瓣手術(shù)的情況，植入的9例為半硬質(zhì)成形環(huán)、2例（1例瓣膜狹窄、1例瓣膜反流患者）為完整型成形帶，手術(shù)成功率為100%。1例植入完整型成形帶的瓣膜狹窄患者術(shù)后出現(xiàn)中度以上的瓣周漏，術(shù)后6個(gè)月時(shí)接受了外科手術(shù)治療，其余患者的瓣膜功能良好。從目前有限的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，環(huán)中瓣手術(shù)是可行的，但對(duì)既往植入成形帶的患者，并發(fā)癥發(fā)生率可能較高。

2.3 自體環(huán)中瓣手術(shù)

2014年，Wilbring等[9]報(bào)告于心外科手術(shù)直視下為1例二尖瓣瓣環(huán)嚴(yán)重鈣化的患者成功植入1枚29 mm的Sapien XT瓣膜，證實(shí)了自體環(huán)中瓣手術(shù)的可行性。近期，Guerrero等[10]還發(fā)表了一項(xiàng)自體環(huán)中瓣手術(shù)的全球注冊(cè)研究結(jié)果。該研究共入組來(lái)自32個(gè)臨床中心的64例患者，植入的是球囊擴(kuò)張瓣膜?；颊叩钠骄挲g為（73±13）歲，STS外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為（14.4±9.5）%。瓣膜植入15.6%經(jīng)心房途徑，43.8%經(jīng)心尖途徑，40.6%經(jīng)房間隔途徑。結(jié)果顯示，植入1枚瓣膜的手術(shù)成功率為72%（46/64），植入≤2枚瓣膜（對(duì)11例患者植入了2枚瓣膜）的手術(shù)成功率為89%。6例患者（9.3%）出現(xiàn)了伴有血流動(dòng)力學(xué)異常的LVOTO。所有患者術(shù)后的30 d死亡率為29.7%（12.5%為心血管源性、17.2%為非心血管源性）。84%的存活者在隨訪30 d時(shí)的NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ或Ⅱ級(jí)。從目前有限的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，自體環(huán)中瓣手術(shù)用于對(duì)有外科手術(shù)禁忌的患者是可行的。但因植入的不是專(zhuān)為二尖瓣設(shè)計(jì)的瓣膜，手術(shù)效果并不十分圓滿(mǎn)。

2.4 自體瓣中瓣手術(shù)

由于大多數(shù)二尖瓣反流患者的二尖瓣瓣環(huán)未明顯鈣化，所以用于TAVR的瓣膜并不能用于TMVR。用于這些患者的自體瓣中瓣手術(shù)是真正意義上的TMVR，也是目前心血管介入治療的研究熱點(diǎn)之一。2012年6月12日，丹麥哥本哈根Rigshospitalet大學(xué)附屬醫(yī)院完成了世界首例人體TMVR，植入的是CardiAQ Valve Technologies公司的CardiAQ瓣膜[11]。2014年3月，首次植入Edwards Lifesciences公司的Fortis瓣膜的人體TMVR也獲得成功?，F(xiàn)約有20種TMVR用瓣膜正在研發(fā)中，其中7種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。表1歸納了Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜這5種較成熟的TMVR用瓣膜的特性及早期臨床研究結(jié)果[12]。

就現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，TMVR的效果并不盡如人意。在2015年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議上公布的植入Tendyne、Interpid、Tiara、Fortis和CardiAQ瓣膜患者的術(shù)后30 d死亡率為25% ～ 38.5%[13]。而在2016年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議上公布的早期臨床研究結(jié)果顯示，CardiAQ瓣膜植入患者的術(shù)后30 d死亡率高至50%，F(xiàn)ortis瓣膜植入患者的術(shù)后30 d死亡率也達(dá)38%[12]，這2種瓣膜的臨床試驗(yàn)可能面臨被暫停的境地。至今臨床表現(xiàn)較好的是Tendyne瓣膜，不僅完成的植入患者例數(shù)最多，且手術(shù)成功率亦最高（93%），術(shù)后30 d死亡率只有4%[12]。

Tendyne瓣膜是目前最有希望獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的在研TMVR用瓣膜，其設(shè)計(jì)有以下諸多優(yōu)點(diǎn)：①D型設(shè)計(jì)，可避免出現(xiàn)LVOTO。②當(dāng)對(duì)植入位置不滿(mǎn)意或效果不理想時(shí)，可回收并重新釋放或調(diào)整。③有心房輪緣，可避免瓣周漏。④依靠心尖細(xì)繩而非鉗夾瓣葉或腱索組織固定，這是Tendyne瓣膜區(qū)別于其他瓣膜的最特殊之處，也是其設(shè)計(jì)的最巧妙之處：首先，心尖系繩有極強(qiáng)的拉力，因此不必?fù)?dān)心瓣膜向心房側(cè)移位；其次，由于使用了心尖系繩，所以不需鉗夾瓣葉或腱索組織，其在心室側(cè)的支架可向中心縮小，同時(shí)通過(guò)調(diào)整系繩位置，還可使瓣膜偏向心室游離壁，大大降低出現(xiàn)LVOTO的幾率；最后，心尖墊片也可起到封堵入路傷口的作用，一舉兩得。

3 面臨的問(wèn)題及挑戰(zhàn)

相對(duì)于TAVR，TMVR面臨更多的問(wèn)題及挑戰(zhàn)，原因在于二尖瓣復(fù)合體的解剖結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜：①二尖瓣瓣環(huán)是馬鞍形的，并非D型或圓形，且不在同一平面上，即使在心房側(cè)放置輪緣，仍可能出現(xiàn)瓣周漏；②二尖瓣瓣環(huán)質(zhì)地軟，且會(huì)隨著心動(dòng)周期及疾病情況不斷變化，無(wú)法給人工瓣膜提供徑向支撐力，因此固定方法不能采用TAVR的固定方法，只能采用其他方法；③心室收縮產(chǎn)生的腔內(nèi)壓力很大，人工瓣膜易受血流沖擊而移位；④心室腔內(nèi)有24根腱索，會(huì)影響人工瓣膜的植入和固定；⑤二尖瓣心室面毗鄰左心室流出道（left ventricular outflow tract， LVOT），植入過(guò)長(zhǎng)的人工瓣膜后易致出現(xiàn)LVOTO；⑥二尖瓣心房面的血流慢，易形成血栓；⑦二尖瓣瓣環(huán)較主動(dòng)脈瓣環(huán)大，人工瓣膜普遍比主動(dòng)脈瓣大。針對(duì)以上問(wèn)題，已有一些公認(rèn)的解決方案，如采用D型瓣環(huán)及減少瓣膜心室面的設(shè)計(jì)能減少對(duì)LVOT的影響、通過(guò)鉗夾瓣葉或腱索組織固定人工瓣膜、采用心房輪緣設(shè)計(jì)減少瓣周漏等，并獲得了較滿(mǎn)意的結(jié)果（如Tendyne瓣膜）。

雖然目前的人工瓣膜已能滿(mǎn)足基本要求，如可固定于二尖瓣瓣環(huán)、瓣膜功能良好、無(wú)瓣周漏、無(wú)短期并發(fā)癥等，但仍面臨一些實(shí)際問(wèn)題，尤其是用于STS外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低或年齡較小的患者時(shí)。這些問(wèn)題包括：①瓣膜血栓形成問(wèn)題。為了防止瓣周漏，現(xiàn)設(shè)計(jì)的人工瓣膜均有心房輪緣且靠心房面的結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，而心房面的血流流速很慢，因此極易在此形成血栓。此外，人工瓣膜靠心室壁的外圍區(qū)域也是血流運(yùn)動(dòng)的盲端，同樣容易形成血栓。臨床研究顯示，瓣膜血栓形成問(wèn)題較為突出，是很多患者術(shù)后死亡的主要原因。②人工瓣膜的耐久性問(wèn)題。主動(dòng)脈瓣膜的植入位置在主動(dòng)脈根部，此處的局部組織活動(dòng)很少，因此TAVR后極少發(fā)生瓣膜斷裂現(xiàn)象。相比之下，二尖瓣瓣環(huán)和腱索組織會(huì)隨心動(dòng)周期而作收縮運(yùn)動(dòng)，后者的頻率高達(dá)約10萬(wàn)次/d，日積月累，所受到的力學(xué)損害是非常驚人的。對(duì)Tendyne瓣膜，心尖系繩在每個(gè)心動(dòng)周期中都將受到力學(xué)牽拉，系繩的耐久性也面臨時(shí)間的考驗(yàn)，很可能在日后成為二尖瓣瓣膜植入后的一個(gè)突出問(wèn)題?？勺黝?lèi)比的是肺動(dòng)脈Melody瓣膜，其植入于右心室流出道，而右心室流出道具有一定的收縮性，導(dǎo)致Melody瓣膜植入后的1年斷裂率高達(dá)20% ～ 30%。③心臟功能損害問(wèn)題。目前醫(yī)學(xué)界基本上一致認(rèn)為，如能修復(fù)二尖瓣，就不予以置換。原因在于，二尖瓣置換會(huì)損害二尖瓣腱索組織，而二尖瓣腱索組織是心室收縮功能的一部分。心室收縮時(shí)，二尖瓣腱索組織既要拉住二尖瓣，使之不會(huì)脫垂而引起反流；又要將心尖部組織拉向二尖瓣，幫助心室收縮，貢獻(xiàn)一部分的做功。長(zhǎng)期缺乏二尖瓣腱索組織必然導(dǎo)致心室功能受損，嚴(yán)重的將導(dǎo)致患者因心力衰竭而死亡。所以，目前施行二尖瓣置換手術(shù)時(shí)也傾向于采用保留腱索組織等瓣下結(jié)構(gòu)的術(shù)式[14]。

4 總結(jié)及展望

TMVR包括瓣中瓣、環(huán)中瓣、自體環(huán)中瓣和自體瓣中瓣手術(shù)。在前3種手術(shù)中，人工瓣環(huán)或鈣化的自體瓣環(huán)能起到徑向支撐作用，使用現(xiàn)TAVR用瓣膜即可完成TMVR，且技術(shù)也較成熟。用于自體瓣環(huán)無(wú)明顯鈣化的二尖瓣反流患者的自體瓣中瓣手術(shù)是真正意義上的TMVR。不過(guò)，目前大多數(shù)TMVR用瓣膜的功能還不令人滿(mǎn)意，只有Tendyne瓣膜的臨床表現(xiàn)較為令人樂(lè)觀。預(yù)期在不久的將來(lái)，TMVR可能成為對(duì)外科手術(shù)有禁忌或高危的二尖瓣反流患者的有效治療手段。但距TMVR廣泛用于臨床，特別是用于STS外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的二尖瓣反流患者，還面臨諸多挑戰(zhàn)。

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