潘文志+周達新+葛均波

摘 要 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）是一種革命性的新技術(shù)。經(jīng)過14年的成長，現(xiàn)國際上TAVR已發(fā)展得相當成熟，正在向精細化方向發(fā)展。2016年發(fā)表的有關(guān)TAVR的研究報告數(shù)量很多，但許多研究探討的都是TAVR的技術(shù)細節(jié)或特定的臨床問題，而非之前那樣從總體上觀察TAVR的效果、死亡率和并發(fā)癥等。本文回顧2016年TAVR的重要進展。

關(guān)鍵詞 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù) 極簡式經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù) 進展

中圖分類號：R542.52； R654.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）03-0016-05

Transcatheter aortic valve replacement in 2016*

PAN Wenzhi**， ZHOU Daxin***， GE Junbo

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Transcatheter aortic valve replacement （TAVR） is a novel evolutionary technology. After 14 years of growth， TAVR has become quite mature and is currently toward refinement development. When reviewing the literatures published this year， we can find that most of the researches are focused on the technique details or specific clinical problems regarding TAVR， but not on the overall results such as efficacy， mortality and complications. A lot of papers about TAVR researches have been published while this paper reviews several most important progress made this year.

KEy WORDS transcatheter aortic valve replacement； minimalism transcatheter aortic valve replacement； progress

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）是一種革命性的新技術(shù)。經(jīng)過14年的成長，現(xiàn)國際上TAVR已發(fā)展得相當成熟，正在向精細化方向發(fā)展。2016年發(fā)表的有關(guān)TAVR的研究報告數(shù)量很多，但許多研究探討的都是TAVR的技術(shù)細節(jié)或特定的臨床問題，而非之前那樣從總體上觀察TAVR的效果、死亡率和并發(fā)癥等。本文回顧2016年TAVR的重要進展。

1 對外科手術(shù)風險中?；颊攉@強力證據(jù)

最早公布于2016年美國心臟病學(xué)學(xué)會年會上的“PARTNER 2A”試驗結(jié)果[1]是2016年TAVR相關(guān)的最重要研究成果。該研究共納入2 032例外科手術(shù)風險中危的嚴重主動脈瓣狹窄患者，根據(jù)患者的臨床特征及影像學(xué)檢查結(jié)果分為經(jīng)股動脈和經(jīng)胸腔入路兩組（分別占76.3%和23.7%），然后每組再隨機分組分別施行TAVR（植入Sapien XT瓣膜）和外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement， SAVR）治療，研究終點為死亡或致殘性腦卒中發(fā)生率。結(jié)果顯示，使用意向治療分析，TAVR組和SAVR組2年時的主要終點發(fā)生率分別為19.3%和21.1%（HR=0.89；95% CI， 0.73 ～ 1.09；非劣效性P=0.001）；使用符合方案集分析，TAVR組和SAVR組的主要終點發(fā)生率分別為18.9%和21.0%（HR=0.87；95% CI， 0.71 ～ 1.07；非劣效性P<0.001）。在經(jīng)股動脈入路組，TAVR組的主要終點發(fā)生率較SAVR組低（HR=0.79；95% CI， 0.62 ～ 1）；但在經(jīng)胸腔入路組，TAVR組和SAVR組的主要終點發(fā)生率沒有差異。該研究還發(fā)現(xiàn)，TAVR組患者的主動脈瓣面積更大，急性腎損傷、嚴重出血和新發(fā)心房顫動的發(fā)生率更低，而SAVR組患者的嚴重血管并發(fā)癥和主動脈瓣周漏的發(fā)生率更低。該研究的主要結(jié)論是：對外科手術(shù)風險中危患者，TAVR的效果不劣于SAVR；若采用經(jīng)股動脈入路，TAVR的效果甚至優(yōu)于SAVR。

Thourani等[2]對“iS3”研究和“PARTNER 2A”試驗的數(shù)據(jù)進行了傾向評分匹配分析?！癷S3”研究共納入1 077例外科手術(shù)風險中危的接受TAVR治療患者，“PARTNER 2A”試驗共包括963例接受TAVR（植入Sapien XT瓣膜）和747例接受SAVR治療的患者。分析結(jié)果顯示，與SAVR組相比，TAVR組的主要復(fù)合終點（死亡、腦卒中或中重度主動脈瓣反流）發(fā)生率更低。作者的研究結(jié)論是：對外科手術(shù)風險中?；颊?，TAVR可能是優(yōu)于SAVR的治療選擇。

“CoreValve高?；颊摺痹囼炘x外科手術(shù)風險高危的患者，但最終也納入了部分外科手術(shù)風險中危的患者。隨訪2年時的亞組分析結(jié)果顯示，對外科手術(shù)風險評分>7的患者，TAVR組的全因死亡率與SAVR組沒有差異；但對外科手術(shù)風險評分≤7的患者，TAVR組的全因死亡率低于SAVR組（分別為15%和26.3%，P<0.01）[3]。該研究結(jié)果為對外科手術(shù)風險中危患者施行TAVR提供了強力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

然而，公布于2016年美國心臟學(xué)會科學(xué)年會上的“GARY中危患者”研究結(jié)果[4]卻與上述研究結(jié)果有所不同。該研究主要比較了真實世界中外科手術(shù)風險中危的嚴重主動脈瓣狹窄患者接受TAVR或SAVR治療后的效果，結(jié)果顯示隨訪1年時，TAVR組的死亡率高于SAVR組（分別為16.6%和8.9%，P<0.001）。再使用傾向評分匹配分析，TAVR組的死亡率仍高于SAVR組（分別為15.52%和10.89%，P=0.002）。應(yīng)該說，“GARY中?；颊摺毖芯孔鳛橐豁椪鎸嵤澜绲难芯浚哂幸欢ǖ呐R床意義。首先，該研究揭示了真實世界中接受TAVR或SAVR患者的基線特征。與SAVR組相比，TAVR組患者的年齡更高、病情更危重。這提示，在臨床實踐中，對年齡更高、病情更危重的外科手術(shù)風險中危的患者，臨床上傾向于選擇施行TAVR而不是SAVR，顯示了醫(yī)師和患者對TAVR的信任。其次，該研究顯示隨訪1年時TAVR組的死亡率更高。不過，對此結(jié)果應(yīng)謹慎看待，因為該研究是注冊研究而非嚴格的隨機、對照試驗，故其結(jié)果也就缺乏足夠的說服力。事實上，在住院期間及隨訪1個月時，TAVR組和SAVR組的全因死亡率差異并不很顯著，說明TAVR的安全性不劣于SAVR。至于隨訪1年時的結(jié)果，即使使用傾向評分匹配分析，由于有些因素的混雜作用并不是線性的，它們難以被準確校正，而許多潛在的混雜因素可能還未被校正，所以所獲分析結(jié)果仍可能存在較大的缺陷。

2 多種入路途徑都是可行的

目前，施行TAVR時的最主流入路途徑為經(jīng)股動脈，其次是經(jīng)心尖，其他如經(jīng)鎖骨下動脈、頸動脈、胸主動脈、腹主動脈、髂動脈和腋動脈等僅見少量病例報告。但2016年發(fā)表的多項研究顯示，施行TAVR時多種入路途徑都是可行的。

Arai等[5]分析了467例經(jīng)股動脈、289例經(jīng)升主動脈和42例經(jīng)心尖施行TAVR的患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)股動脈入路患者的術(shù)后30 d死亡率有較經(jīng)升主動脈入路患者低的趨勢（分別為5%和9%，P=0.057），而經(jīng)升主動脈與經(jīng)心尖入路患者的術(shù)后30 d死亡率沒有差異（分別為9%和14%，P=0.283）。該研究的結(jié)論是：對經(jīng)股動脈入路不可行的患者，經(jīng)升主動脈入路可作為經(jīng)心尖入路的替代入路途徑。另外一項研究也得出了類似的結(jié)論[6]。Fiorina等[7]的研究顯示，經(jīng)腋下動脈和經(jīng)升主動脈施行TAVR的手術(shù)成功率、術(shù)后30 d的安全性和1年的有效性相當。Biancari等[8]對199例外科手術(shù)風險接近的TAVR后患者數(shù)據(jù)進行了傾向評分匹配分析，結(jié)果顯示經(jīng)股動脈入路患者的短期及長期生存率均高于經(jīng)心尖入路患者，與既往的一些研究結(jié)論一致。Ciuca等[9]的研究顯示，與經(jīng)鎖骨下動脈施行TAVR（60例患者）相比，經(jīng)心尖施行TAVR（142例患者）的圍術(shù)期死亡率有升高的趨勢（分別為1.7%和8.4%，P=0.06），但1和2年死亡率沒有差異。一項研究以“英國TAVR注冊研究”數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)比較了各種入路途徑TAVR后的患者（3 962例）結(jié)局，主要終點為2年生存率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)股動脈TAVR患者相比，經(jīng)鎖骨下動脈TAVR患者的2年生存率沒有差異，而經(jīng)心尖和經(jīng)主動脈TAVR患者的2年生存率均降低[10]。經(jīng)頸動脈入路是施行TAVR的又一新入路途徑，其優(yōu)點[11]包括：①入路途徑短且直，輸送系統(tǒng)易于控制，瓣膜位置容易調(diào)整，若植入自膨脹瓣膜還可實現(xiàn)回收；②血管淺顯，容易分離、縫合；③血管較粗大，可使用較大鞘管。較大樣本量的病例研究顯示，經(jīng)頸動脈TAVR安全可行[12]。新近，經(jīng)股靜脈—下腔靜脈—腹主動脈入路也成為施行TAVR的一種新入路途徑。初步的小樣本量研究顯示，該入路途徑亦安全可行[13]。

綜上所述，目前施行TAVR的入路途徑處于多種途徑并存、“百花齊放”的局面。不過，總體來看，經(jīng)鎖骨下動脈與經(jīng)股動脈入路的生存率相近，這兩種入路途徑為優(yōu)選途徑；經(jīng)升主動脈與經(jīng)心尖入路的生存率相近，但劣于前兩種入路途徑，應(yīng)在前兩種入路途徑不可行時選用。經(jīng)頸動脈和經(jīng)股靜脈—下腔靜脈—腹主動脈入路也可能是較好的入路途徑，但還需有更多的臨床證據(jù)。

3 極簡式TAVR開始興起

傳統(tǒng)的TAVR是在具備全身麻醉、經(jīng)食道超聲檢查、外科醫(yī)師甚至體外循環(huán)系統(tǒng)在場備臺的雜交手術(shù)室中進行的，這樣可以最大程度地保障手術(shù)的安全性。隨著技術(shù)的改進及經(jīng)驗的積累，TAVR已變得越來越安全。一些學(xué)者認為，TAVR可以經(jīng)皮冠脈介入術(shù)那樣的方式進行，因此提出了極簡式（minimalist approach）TAVR的概念[14]。極簡式TAVR在傳統(tǒng)的導(dǎo)管室中進行，對患者使用局部麻醉聯(lián)合輕度鎮(zhèn)靜（按術(shù)者要求由護士而非麻醉師短暫給予芬太尼和咪達唑侖），然后在經(jīng)胸心臟超聲檢查儀的監(jiān)測下，通過股動脈入路施行TAVR，皮下穿刺、血管縫合器縫合，給予尿套而非導(dǎo)尿管，不需麻醉師上臺、外科醫(yī)師在場備臺或協(xié)助，大大簡化了傳統(tǒng)TAVR的繁瑣、復(fù)雜的手術(shù)方式。Babaliaros等[14]進行的一項研究共納入142例患者，分別對他們施行極簡式和傳統(tǒng)TAVR（兩組患者的外科手術(shù)風險接近）。結(jié)果顯示，極簡式TAVR均獲成功（1例患者術(shù)中轉(zhuǎn)為氣管插管），而傳統(tǒng)TAVR導(dǎo)致3例患者發(fā)生操作相關(guān)的死亡。極簡式TAVR組的手術(shù)時間、重癥監(jiān)護室居留時間、住院時間以及費用均大大低于傳統(tǒng)TAVR組，而兩組患者的術(shù)后30 d死亡率、腦卒中發(fā)生率和隨訪中期的死亡率沒有差異。該研究提示，極簡式TAVR的安全、有效性不劣于傳統(tǒng)TAVR，且能減少手術(shù)時間、住院時間以及降低相關(guān)費用。Jensen等[15]的研究也證實了極簡式TAVR的可行性及優(yōu)點。Jabbar等[16]的研究顯示，在局部麻醉下施行TAVR的安全性不劣于全身麻醉下施行TAVR，且能減少手術(shù)時間、住院時間以及降低相關(guān)費用，進一步證實了極簡式TAVR的可行性。大型注冊研究“AQUA”研究[17]共納入17 919例患者，比較了有無外科醫(yī)師在場備臺對TAVR結(jié)局的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然無外科醫(yī)師在場備臺組患者的年齡較大、外科手術(shù)風險較高，但住院期間的死亡率與有外科醫(yī)師在場備臺組沒有差異。該研究證實，無外科醫(yī)師在場備臺的TAVR是安全的，為極簡式TAVR的可行性提供了強力證據(jù)。目前，由于簡單、安全、有效、費用低，極簡式TAVR已為越來越多的臨床中心所接受[18]。

4 人工瓣膜的耐久性引發(fā)關(guān)注

Sawaya等[19]的研究顯示，Sapien瓣膜的耐久性良好，隨訪5年內(nèi)，410例患者的植入瓣膜均未出現(xiàn)明顯退化。然而，公布于2016年歐洲血運重建大會上的一項有關(guān)早期TAVR用瓣膜長期耐久性的研究卻顯示，第一代TAVR用瓣膜半數(shù)會在8年內(nèi)退化[20]。該研究共納入704例患者，他們的平均年齡為82歲，在2002年4月—2011年5月間接受TAVR。隨訪時間5年以上。排除死亡、術(shù)后30 d內(nèi)植入失敗和施行瓣中瓣手術(shù)治療等患者，共有378例患者接受了為期10年的隨訪，隨訪時使用超聲心動圖檢查病情。隨訪結(jié)果顯示，100例存活5年以上患者的植入瓣膜出現(xiàn)了退化，退化的定義為與心內(nèi)膜炎無關(guān)的術(shù)后30 d后出現(xiàn)的中、重度瓣膜反流或主動脈狹窄（平均梯度≥20 mmHg）。退化的瓣膜約2/3表現(xiàn)為瓣膜反流、1/3表現(xiàn)為主動脈狹窄，極少數(shù)同時存在瓣膜反流和主動脈狹窄現(xiàn)象。絕大多數(shù)植入瓣膜的退化發(fā)生在術(shù)后5 ～ 7年。植入瓣膜8年退化的Kaplan-Meier法估計值接近50%。該研究給我們帶來了重要啟示，即在目前條件下，應(yīng)警惕TAVR用于太年輕、預(yù)期壽命較長的患者。當然，植入瓣膜出現(xiàn)退化后可施行瓣中瓣手術(shù)再次植入瓣膜，但2枚瓣膜的預(yù)期累計壽命可能也就15 ～ 20年。而且，如原植入的瓣膜型號較小，再次植入瓣膜時施行瓣中瓣手術(shù)亦不一定適合。一般來說，外科生物瓣的壽命可達15年。TAVR用瓣膜的材質(zhì)與外科生物瓣相同，理論上其壽命應(yīng)和外科生物瓣相同。但該研究結(jié)果提示，TAVR用瓣膜的壽命可能要較外科生物瓣短，此有些令人意外。筆者認為可能的原因包括：①手術(shù)因素。TAVR用瓣膜在裝載壓縮或球囊擴張時受到了損傷。②血流動力學(xué)因素。由于瓣膜縫合方式不同或展開不全，TAVR用瓣膜的血流動力學(xué)效應(yīng)與外科生物瓣不同。③患者因素。TAVR治療患者的年齡更大、病情更危重、合并癥更多，因此植入瓣膜本身就易鈣化。

5 國產(chǎn)瓣膜趨于成熟

全國至今約有10多個省、市的20余家醫(yī)院完成了共計600余例TAVR，其中北京阜外心血管病醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院和上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院這4家醫(yī)院完成的TAVR量較大，是國內(nèi)較成熟的TAVR中心，且植入的大多數(shù)是國產(chǎn)瓣膜。目前，杭州啟明醫(yī)療器械有限公司研發(fā)的Venus-A瓣膜、上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司研發(fā)的VitaFlow瓣膜、蘇州杰成醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的J-Valve瓣膜的臨床試驗均已完成，初步分析結(jié)果顯示這3種瓣膜安全、有效，有望在2017年獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準。預(yù)計國產(chǎn)瓣膜的售價會明顯低于進口瓣膜的售價。我國有數(shù)百萬的主動脈瓣疾病患者，而TAVR是一種前景廣闊的革命性新技術(shù)。國產(chǎn)瓣膜上市后很可能會成為我國TAVR用瓣膜的主流產(chǎn)品，從而使眾多的主動脈瓣疾病患者獲益。

6 向精細化方向發(fā)展

目前，TAVR正向精細化方向發(fā)展?；仡?016年發(fā)表的有關(guān)TAVR的研究報告，可發(fā)現(xiàn)許多研究都是針對TAVR的技術(shù)細節(jié)或特定的臨床問題進行的深入研究，并取得了一定的進展。下面介紹其中幾項較主要研究的情況及結(jié)果。

一項波蘭注冊研究顯示，TAVR后單用阿司匹林是可行的，可減少血管并發(fā)癥[21]。“TVT”注冊研究[22]顯示，TAVR后植入永久性起搏器較常見，這些患者的1年死亡率及心力衰竭發(fā)生率相對較高。Condado等[23]的研究顯示，TAVR前進行頸動脈血管評估并不能降低腦卒中發(fā)生率。Gaglia等[24]的研究顯示，女性患者接受TAVR后的血管并發(fā)癥發(fā)生率較高，但術(shù)后30 d及1年的死亡率更低。Regueiro等[25]分析了20 006例TAVR后的患者資料，結(jié)果顯示他們的感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率為1.1%/（人·年），中位發(fā)生時間為5.3個月（四分位時間，1.5 ～ 13.4個月），年輕、男性、糖尿病和中至重度瓣周漏患者更易發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎。主動脈瓣狹窄可并發(fā)不明原因的消化道出血，這被稱為Heyde綜合征，血管性假血友病因子（von Willebrand factor， VWF）多聚體水平降低是其發(fā)生的重要機制之一[26]。Van Belle等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，TAVR可糾正VWF多聚體水平的異常降低，但殘存的瓣周漏會影響VWF多聚體水平的恢復(fù)，有殘存瓣周漏患者的VWF多聚體水平多較低；VWF多聚體水平可非常準確地預(yù)測瓣周漏，且與患者術(shù)后的1年死亡率明顯相關(guān)。“CLEAN-TAVI”研究[28]探討了腦保護裝置對TAVR相關(guān)腦卒中的預(yù)防作用。該研究共納入100例患者，隨機分為器械保護組和無保護組，結(jié)果顯示器械保護組患者顱腦損害的新發(fā)病變個數(shù)及其體積均少（?。┯跓o保護組患者，但因樣本量較少，兩組患者的腦血管事件發(fā)生率沒有差異。該研究提示，血栓保護裝置可能對TAVR相關(guān)腦血管事件的預(yù)防是有效的。

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