楊 旭,張 翔,尹大力

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，“活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)與適藥化研究”北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

改進(jìn)的Leuckart-Wallach反應(yīng)合成4,4-二甲基環(huán)己胺

楊 旭,張 翔*,尹大力

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，“活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)與適藥化研究”北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

在綜述現(xiàn)有烷基取代環(huán)己胺合成方法的基礎(chǔ)上，以4,4-二甲基環(huán)己胺為例介紹一種優(yōu)化改進(jìn)的Leuckart-Wallach反應(yīng).優(yōu)化后的反應(yīng)以甲醇/氨水9∶1為溶劑體系，10%鈀/碳為催化劑，利用甲酸銨為氫源和氮源，一鍋法還原胺化4,4-二甲基環(huán)己酮得到4,4-二甲基環(huán)己胺，該方法產(chǎn)品收率和純度高，條件溫和，操作簡便，適用于工業(yè)化生產(chǎn).

4,4-二甲基環(huán)己胺；甲醇/氨水；甲酸銨；還原胺化

烷基取代環(huán)己胺是常用的有機(jī)合成砌塊，同時(shí)也是醫(yī)藥工業(yè)中重要的合成原料，許多已上市或在研的藥物分子中均包含此類結(jié)構(gòu)單元.例如，磺酰脲類抗糖尿病藥格列美脲(Glimepiride， 1)[1]、新型阿片類受體拮抗劑2和3[2]、諾華公司的兩個(gè)處于臨床前研究的抗TB候選藥物NITD-304和NITD-349[3]等(圖1).因此，開發(fā)適用于工業(yè)化生產(chǎn)的烷基取代環(huán)己胺的合成方法是很有必要的.

目前，常用的合成烷基取代環(huán)己胺的方法是烷基取代環(huán)己酮與鹽酸羥胺反應(yīng)形成肟，然后利用還原劑如四氫鋁鋰[4]、蘭尼鎳[5]、無定形鎳粉和硼氫化鈉[6]等還原肟得到產(chǎn)物；或者烷基取代環(huán)己酮與苯甲醛反應(yīng)形成亞胺，硼氫化鈉還原亞胺得到N-芐基取代的環(huán)己胺，然后再脫除芐基得到產(chǎn)物[7](圖2).但是兩種策略均存在顯著缺欠：路線(1)中四氫鋁鋰對水很敏感，且后處理時(shí)很容易形成膠狀物導(dǎo)致操作困難、產(chǎn)物收率低，而蘭尼鎳還原需高壓條件，經(jīng)濟(jì)成本較高，存在安全隱患；路線(2)的原子經(jīng)濟(jì)性較差，且同樣需較高壓力下氫化或貴金屬催化.上述的各種傳統(tǒng)方法均不適用于工業(yè)化生產(chǎn).

圖1 含有烷基取代環(huán)己胺結(jié)構(gòu)片段的化合物Fig.1 Compounds containing alkyl substituted cyclohexan-1-amines

圖2 烷基取代環(huán)己胺的常用合成方法Fig.2 Common methods for synthesis of alkyl substituted cyclohexan-1-amines

經(jīng)典的Leuckart-Wallach反應(yīng)[8-9]利用甲酸銨[10]作為氫源和氮源可以從酮一步還原胺化得到相應(yīng)的胺，但反應(yīng)需要在高溫條件下進(jìn)行，條件苛刻，且副產(chǎn)物較多.ALLEGRETTI等[11-13]報(bào)道對該方法進(jìn)行改進(jìn)，加入鈀/碳作為催化劑，甲醇/水9∶1體系作為混合溶劑，可以在室溫條件下一鍋法還原胺化羰基化合物得到相應(yīng)的胺，反應(yīng)條件溫和.

但這種改進(jìn)的Leuckart-Wallach反應(yīng)無法避免仲胺副產(chǎn)物的明顯生成，降低了目標(biāo)化合物的產(chǎn)率，也給最終產(chǎn)物的分離純化帶來很大的困難，因此該改進(jìn)方法的實(shí)用性依然受到制約.為實(shí)現(xiàn)實(shí)用性目標(biāo)，本文將其用于4,4-二甲基環(huán)己胺的合成時(shí)，對反應(yīng)條件進(jìn)一步優(yōu)化，在溶劑系統(tǒng)中應(yīng)用氨水代替水，以此抑制仲胺副產(chǎn)物的生成[14](圖3)，取得了較理想的結(jié)果.關(guān)于使用甲醇/氨水9∶1混合溶劑體系，在鈀/碳催化的還原胺化制備伯胺反應(yīng)中用以抑制副產(chǎn)物仲胺生成的方法，至今尚未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道.

圖3 鈀/碳催化的還原胺化法制備4,4-二甲基環(huán)己胺Fig.3 Synthesis of 4,4-dimethylcyclohexan-1-amine by reductive amination with Pd/C as the catalyst

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

AVANCEIII400型核磁共振儀(瑞士Bruker公司)；Thermo Exactive Orbitrap plus spectrometer (ESI-MS)型質(zhì)譜儀(美國賽默飛公司)；GC-2010 plus型氣相色譜儀(日本島津公司)；MP-J3型熔點(diǎn)儀(日本Yanaco公司).

4,4-二甲基環(huán)己酮(96%，北京偶合科技有限公司)；10%鈀/碳(試劑級，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)；甲酸銨(分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠)；25%～28%氨水(分析純，北京百靈威科技有限公司)；其他試劑溶劑均為常規(guī)分析純.

1.2 化合物的合成

取450 g(3.57 mol)4,4-二甲基環(huán)己酮置于20 L玻璃反應(yīng)釜中，依次加入2.25 kg(35.66 mol)甲酸銨，6.7 L甲醇，740 mL氨水，攪拌至完全溶解，加入225 g 10%鈀/碳，室溫?cái)嚢瑁琓LC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，3 h后反應(yīng)結(jié)束.過濾，濾去鈀/碳，減壓蒸干濾液，加入6.7 L H2O溶解殘留物，緩慢向水相中加入氫氧化鈉固體，調(diào)pH至13～14之間，二氯甲烷(2.5 L × 3)萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相.過濾，減壓蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，加異丙醇溶解，攪拌的條件下緩慢向其中滴加濃鹽酸，直至pH到1～2.減壓蒸干溶劑，得黃色固體.然后加入異丙醇，外溫80 ℃加熱回流30 min后加入叔丁基甲基醚，降至室溫，抽濾，濾餅用叔丁基甲基醚洗，50 ℃鼓風(fēng)干燥，得白色固體421 g，收率72.6%，m.p.>250 ℃.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.24(br s,2H); 2.85(m,1H); 1.76～1.72(m,2H); 1.60～1.50(m,2H); 1.39～1.35(m,2H); 1.22～1.15(m,2H); 0.88(s,6H ).13C NMR(CDCl3，100MHz)δ:24.79; 27.54; 29.47; 31.58; 36.91; 50.99.HRMS(ESI):m/z[M+H]+Calcd.For C6H18N:128.143 38,Found 128.143 72.

1.3 氣相色譜測試方法

RESTEK色譜柱，型號：Rtx-5，規(guī)格：30 m*0.25 mm，0.25 μm.

1.3.1 對照品溶液的配制

精密稱取一級胺及二級胺對照品(自制)約12 mg，置50 mL量瓶中，加二氯甲烷溶解并稀釋至刻度，搖勻，取上述溶液2 mL，加0.5 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL混合均勻，取二氯甲烷層，作為對照品溶液.

1.3.2 供試品溶液的配制

取樣品約20 mg，置10 mL量瓶中，加甲醇適量溶解，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液.

1.3.3 色譜條件

以5%二苯基-95%二甲基聚硅氧烷為固定液(或極性相近的固定液)的毛細(xì)管柱為色譜柱；起始溫度為80 ℃，以15 ℃/min的速率升溫至300 ℃，維持10 min；檢測器為FID，檢測器溫度310 ℃；進(jìn)樣口溫度300 ℃；載氣為氮?dú)猓魉贋? mL/min；分流比5∶1.

1.3.4 測定法

分別精密量取供試品溶液和對照品溶液各1 μL注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算一級胺及二級胺的含量.

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 甲醇/氨水9∶1溶劑系統(tǒng)對副產(chǎn)物的抑制作用及機(jī)理

在以甲醇/水9∶1體系作為溶劑系統(tǒng)的反應(yīng)過程中，我們發(fā)現(xiàn)有相應(yīng)的仲胺副產(chǎn)物8生成.由于仲胺與主產(chǎn)物的相似性，在后處理過程中無法通過萃取、洗滌等簡單操作去除，只能通過高真空蒸餾或者柱層析來分離目標(biāo)化合物和仲胺，這使得目標(biāo)產(chǎn)物的收率偏低，在40%左右.

根據(jù)經(jīng)典Leuckart反應(yīng)的機(jī)理，推測產(chǎn)生仲胺的過程如下(圖4).4,4-二甲基環(huán)己酮先與甲酸銨分解得到的氨反應(yīng)生成相應(yīng)的亞胺9，亞胺性質(zhì)很活潑，既可以加氫還原得到相應(yīng)的伯胺即目標(biāo)化合物7，也可以與伯胺反應(yīng)得到1-氨基二烷基胺11，隨即放出氨轉(zhuǎn)化為席夫堿12形成平衡反應(yīng)，然后席夫堿經(jīng)與9類似的過程加氫還原得到仲胺8.

圖4 甲醇/水9∶1體系還原胺化法制備4,4-二甲基環(huán)己胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.4 Reaction mechanism of synthesis of 4,4-dimethylcyclohexan-1-amine by reductive amination with methanol/water (9∶1) as the solvents

基于上述推測，我們考慮加入氨水，應(yīng)該可以抑制仲胺的產(chǎn)生，可能的反應(yīng)機(jī)理如圖5所示.亞胺9與氨水形成13和14，13加氫還原得到相應(yīng)伯胺，14失去水又重新生成亞胺9.氨水的存在競爭性抑制亞胺與伯胺的反應(yīng)，從而抑制副產(chǎn)物仲胺8的生成.在用25%～28%氨水代替水與甲醇組成甲醇/氨水9∶1的混合溶劑體系后，TLC監(jiān)測顯示反應(yīng)體系中基本無仲胺8的生成，氣相色譜顯示粗產(chǎn)物中伯胺與仲胺的比例由25∶1升高至78∶1，使純化后目標(biāo)產(chǎn)物的收率可提高到70%左右的水平.

圖5 氨水抑制仲胺形成的機(jī)理Fig.5 Mechanism of ammonium hydroxide inhibiting the formation of secondary amines

2.2 Pd/C使用量對反應(yīng)的影響

Pd/C在還原胺化反應(yīng)中促進(jìn)甲酸銨分解為氨和甲酸，同時(shí)催化亞胺的加氫還原.當(dāng)甲酸銨與4,4-二甲基環(huán)己胺的物質(zhì)的量之比為10∶1、溶劑系統(tǒng)為甲醇/氨水9∶1時(shí)，在常溫常壓條件下，本文考察了Pd/C與底物4,4-二甲基環(huán)己酮的質(zhì)量比對反應(yīng)的影響，見表1.

表1 Pd/C使用量對反應(yīng)的影響Table 1 Effect of Pd/C amount on the reaction

在實(shí)驗(yàn)中，隨著Pd使用量的降低，TLC監(jiān)測反應(yīng)時(shí)間明顯延長.且Pd/C的質(zhì)量比為1∶10時(shí)，雜質(zhì)明顯增多，目標(biāo)化合物相對含量明顯減少；而Pd/C質(zhì)量比為1∶2時(shí)，TLC顯示其反應(yīng)結(jié)果與Pd/C質(zhì)量比為1∶1時(shí)無明顯差異，因此最終選擇Pd/C質(zhì)量比1∶2作為最優(yōu)的反應(yīng)條件.

2.3 Pd/C循環(huán)使用次數(shù)對反應(yīng)的影響

由于實(shí)驗(yàn)中Pd/C的使用量比較大，因此在保持其他實(shí)驗(yàn)條件不變的情況下本文考察了Pd/C循環(huán)使用的次數(shù)對反應(yīng)的影響.由表2可知，Pd/C循環(huán)使用7次，反應(yīng)均可在3 h內(nèi)迅速完成，TLC監(jiān)測顯示反應(yīng)結(jié)果無明顯差異；而第八次時(shí)Pd/C活性有明顯降低，反應(yīng)時(shí)間延長至10 h，TLC顯示雜質(zhì)增多.盡管該反應(yīng)中的Pd/C單次用量較大，但可循環(huán)使用七次，同時(shí)Pd/C可回收再生，因此仍具有成本優(yōu)勢.

表2 Pd/C循環(huán)使用次數(shù)對反應(yīng)的影響Table 2 Effect of Pd/C recycle times on the reaction

2.4 后處理方法對反應(yīng)收率的影響

胺的常規(guī)純化方法是與鹽酸成鹽，然后利用醇類溶劑重結(jié)晶得到相應(yīng)的鹽酸鹽產(chǎn)物.產(chǎn)物鹽酸鹽在醇類溶劑中溶解度較高，重結(jié)晶的收率低于10%.對純化過程優(yōu)化，將粗品油狀物成鹽后，用異丙醇和叔丁基甲基醚的混合溶劑打漿處理，過濾可得純品，收率提高至70%左右.

3 結(jié)論

以甲醇/氨水9∶1為溶劑體系，鈀/碳為催化劑，利用甲酸銨作為氫源和氮源，一鍋法還原胺化4,4-二甲基環(huán)己酮得到4,4-二甲基環(huán)己胺，其中氨水可有效抑制還原胺化反應(yīng)過程中副產(chǎn)物仲胺的形成，鈀/碳可循環(huán)使用多次，經(jīng)濟(jì)成本較低，該方法可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn).

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[責(zé)任編輯：張普玉]

Synthesis of 4,4-dimethylcyclohexan-1-amine by improved Leuckart-Wallach reaction

YANG Xu,ZHANG Xiang*,YIN Dali

(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalScience&PekingUnionMedicalCollege,BeijingKeyLaboratoryofActiveSubstanceDiscoveryandDruggabilityEvaluation,Beijing100050,China)

A method for the synthesis of alkyl substituted cyclohexan-1-amines was summarized.A new condition for reductive amination of 4,4-dimethylcyclohexan-1-one to form 4,4-dimethylcyclohexan-1-amine by improved Leuckart-Wallach reaction was described.With methanol/ammonium hydroxide (9∶1) as the solvents and palladium/carbon as a catalyst,the reaction was carried out by using 4,4-dimethylcyclohexan-1-one as a substrate,ammonium formate as a source of nitrogen and hydrogen.The condition of this one-pot reaction was mild with convenient work-up.The yield of target product was higher and the purity of it was better.Accordingly,this method is suitable for industrial production.

4,4-dimethylcyclohexan-1-amine; methanol/ammonium hydroxide; ammonium formate; reductive amination

2016-11-05.

國家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”(2015ZX09102007-004)，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程(2016-I2M-3-022).

楊 旭(1992-),男,碩士生,研究方向?yàn)樗幬镄》肿拥脑O(shè)計(jì)與合成.*

， E-mail：simon@imm.ac.cn.

O624.6

A

1008-1011(2017)01-0039-05