房文菊，龔亮，謝春明

·綜述·

進(jìn)展性卒中的臨床診療進(jìn)展

房文菊，龔亮，謝春明

進(jìn)展性卒中是嚴(yán)重危及患者生命、影響臨床預(yù)后的一類腦卒中，是腦梗死死亡率增高的主要原因之一。在臨床工作中，往往因?qū)υ擃惣膊〉恼J(rèn)識不足，容易導(dǎo)致診斷及治療的延遲。因此，對于進(jìn)展性卒中的早期預(yù)測、診斷及治療有著重要的臨床意義。近年來，隨著影像學(xué)的快速進(jìn)步及幾項(xiàng)大樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，對進(jìn)展性卒中的臨床診治有了新的進(jìn)展。本文從進(jìn)展性卒中的概念、危險因素、早期預(yù)測及診斷、預(yù)防及治療方面進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 進(jìn)展性卒中的概念

目前進(jìn)展性卒中尚無國內(nèi)外統(tǒng)一的定義或診斷標(biāo)準(zhǔn)。在國內(nèi)外的研究及報道[1-3]中，采用的相關(guān)概念包括進(jìn)展性卒中、卒中進(jìn)展、早期神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化(END)、早期復(fù)發(fā)缺血性卒中(ERIS)等。主要的分歧在于進(jìn)展時間窗及病情進(jìn)展嚴(yán)重度的界定。目前采用較多的診斷主要包括2004年歐洲進(jìn)展性卒中工作組提出的進(jìn)展性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：建議采用斯堪的那維亞評分(SSS)對神經(jīng)功能缺失進(jìn)行評估，對于意識水平、上下肢活動、眼球運(yùn)動連續(xù)評分改變>2分或語言評分改變>3分的患者認(rèn)為存在進(jìn)展性卒中，3 d內(nèi)進(jìn)展的稱為早發(fā)進(jìn)展性卒中，3～7 d內(nèi)進(jìn)展的稱為晚發(fā)進(jìn)展性卒中。END一般定義為在卒中發(fā)生48 h或72 h內(nèi)，NIHSS增加2分或4分以上[5-6]。在選擇評分量表時，SSS評分相對于NIHSS評分簡單，易于掌握，而簡化的標(biāo)準(zhǔn)卒中護(hù)士觀察表(SNOBS)便于護(hù)士進(jìn)行判斷病情進(jìn)展[7]。在實(shí)際工作中，很多研究者采用各自的標(biāo)準(zhǔn)，甚至診斷模糊化。因此，統(tǒng)一的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需要盡快建立。

2 進(jìn)展性卒中的診斷

2.1 進(jìn)展性卒中的危險因素 從目前的研究[8-9]結(jié)果來看，所有的腦血管病危險因素均是進(jìn)展性卒中的危險因素，包括年齡、肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、高纖維蛋白原血癥、低灌注狀態(tài)等，且發(fā)病時危險因素的控制情況與卒中進(jìn)展相關(guān)。其次，發(fā)病時NIHSS評分高、感染、發(fā)熱、營養(yǎng)不良或其他并發(fā)癥均是進(jìn)展性卒中的危險因素[10-11]。最近國內(nèi)顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究組[12]對1996例卒中患者進(jìn)行卒中進(jìn)展危險因素分析發(fā)現(xiàn)，肺炎、分水嶺梗死、基底動脈狹窄或閉鎖是進(jìn)展性卒中獨(dú)立的危險因素。第三，發(fā)病時的血生化免疫指標(biāo)及影像學(xué)改變情況與卒中進(jìn)展相關(guān)。目前多數(shù)研究[13]顯示，在卒中早期炎癥反應(yīng)指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、TNF等的升高與卒中進(jìn)展有關(guān)，但結(jié)果仍不一致。Seo等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時CRP水平升高與END相關(guān)。而Krarup等[15]的研究表明，血D2聚體、凝血酶原及CRP水平與卒中進(jìn)展無關(guān)。最近。Kehoe等[16]發(fā)現(xiàn)，脯氨酸脫羧酶活性下降與卒中NIHSS評分及進(jìn)展相關(guān)，特別是在發(fā)病24 h內(nèi)下降。但各項(xiàng)血液生化指標(biāo)在實(shí)際應(yīng)用中的價值有限，主要是由于檢驗(yàn)指標(biāo)受患者基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥的影響較大，且特異性不高，隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，神經(jīng)影像學(xué)在早期評估進(jìn)展性卒中的價值越來越明顯。

2.2 神經(jīng)影像學(xué)在早期評估及治療中的價值 相對于血生化指標(biāo)結(jié)果，神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果更直觀、更及時，對于疾病的診斷及治療評估有不可替代的價值。首先，影像學(xué)結(jié)果可以明確判讀梗死部位、大小及演變情況，這些結(jié)果均可能預(yù)示進(jìn)展性卒中的發(fā)生。發(fā)病12 h內(nèi)頭顱CT掃描顯示局部低密度影、大腦中動脈高密度征是END的獨(dú)立預(yù)測因子[17]。DWI可超早期明確腦梗死病灶部位及大小，有助于識別卒中進(jìn)展的潛在高?；颊?。研究[18]表明，腦梗死部位是進(jìn)展性卒中獨(dú)立危險因素。一般來說，皮質(zhì)下及放射冠區(qū)梗死進(jìn)展性卒中發(fā)病率更高，可能由于深穿支動脈閉塞后缺乏側(cè)支循環(huán)供血，導(dǎo)致梗死范圍的擴(kuò)大[19]。由于分水嶺梗死常為多發(fā)性梗死，伴有嚴(yán)重的大動脈狹窄，在發(fā)病早期病情常進(jìn)展，血流動力學(xué)障礙及微栓子形成可能是其進(jìn)展的機(jī)制，這在內(nèi)分水嶺梗死患者中最常見[20]，因此，早期DWI成像顯示分水嶺區(qū)散在病灶，有助于預(yù)測進(jìn)展性卒中的發(fā)生。對于皮質(zhì)下或腦干梗死，梗死面積大小是卒中進(jìn)展獨(dú)立危險因素[21]。在治療的過程中影像學(xué)復(fù)查的結(jié)果，有助于早期判斷腦水腫的形成及是否并發(fā)出血，對于卒中進(jìn)展治療的調(diào)整有著重要作用。其次，影像學(xué)動脈硬化斑塊及血管成像診斷，可以在預(yù)示疾病演變及為早期血管再通提供幫助。隨著血管成像技術(shù)的進(jìn)步，包括頸部血管彩超、TCD、CTA、MRA及DSA的應(yīng)用，可以在發(fā)病前后清晰的顯示顱內(nèi)外血管狹窄情況及探測微栓子形成情況，發(fā)現(xiàn)周圍血管代償情況，對于疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后有重要提示意義。研究[5]表明，血管超聲檢測到的頸內(nèi)動脈或近端大腦中動脈閉塞是進(jìn)展性卒中獨(dú)立危險因素。Jeong等[22]研究發(fā)現(xiàn)，責(zé)任動脈的粥樣硬化及分支動脈梗死是單發(fā)皮質(zhì)下小梗死早期病情進(jìn)展的危險因素，而白質(zhì)高信號、陳舊性腔梗及微出血與卒中進(jìn)展無關(guān)。Lim等[23]采用高分辨率MRI監(jiān)測基底動脈斑塊形成發(fā)現(xiàn)，基底動脈斑塊形成與腦橋梗死后運(yùn)動障礙進(jìn)展存在密切關(guān)系，提示高分辨率MRI可以用于早期腦橋梗死進(jìn)展的預(yù)測。TCD、血管超聲可床旁檢查，具有方便及無創(chuàng)性的優(yōu)點(diǎn)，而CTA、DSA可提供更為精確的大血管病變信息，為早期血管內(nèi)干預(yù)提供支持。第三，特殊的影像學(xué)成像技術(shù)可以預(yù)示卒中病理生理過程，為超早期治療奠定基礎(chǔ)。彌散-灌注的不匹配(DPM)可明確提示缺血半暗帶的存在，可以為早期溶栓治療提供客觀依據(jù)，DPM亦可預(yù)測再灌注治療后的療效。研究[24]表明，DPM不匹配程度越大，從再灌注治療中的獲益也就越大，而DPM亦被證明是END獨(dú)立的危險因素。而近期的多中心回顧性研究[25]表明，基于灌注成像的血管內(nèi)再灌注治療可以明顯提高前循環(huán)梗死的治療效果，臨床與DWI不匹配(CDM)指定入院時NIHSS評分>8分，但DWI顯示缺血體積<25 ml。研究[26]提示，CDM可能預(yù)測前循環(huán)梗死的早期神經(jīng)功能惡化，為前循環(huán)梗死END最重要的危險因素?？傊?，影像學(xué)技術(shù)在診斷及治療進(jìn)展性卒中的價值越來越明顯。

3 進(jìn)展性卒中的預(yù)防

進(jìn)展性卒中的出現(xiàn)多數(shù)時候不可避免，但在診治的過程中，及時準(zhǔn)確的評估病情，預(yù)測可能出現(xiàn)的疾病進(jìn)展，并且超早期治療能起到延緩疾病進(jìn)展、改善進(jìn)展性卒中預(yù)后的作用。首先，要避免醫(yī)源性加重因素，主要在于疾病的超早期必須保持腦灌注，避免過度降血壓、脫水、擴(kuò)血管治療；其次，預(yù)防后積極處理并發(fā)癥，特別是卒中后肺炎的治療及營養(yǎng)支持治療，規(guī)范卒中診治流程，對于急性卒中患者，盡早完成相關(guān)檢查，采取合適治療，對病情變化的及時評估，根據(jù)病情盡早調(diào)整治療；第三，對于頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的患者，導(dǎo)致惡性卒中或進(jìn)展性卒中可能性大，可在卒中發(fā)病前選擇性采用頸內(nèi)動脈剝脫術(shù)或顱內(nèi)支架植入術(shù)，可有效預(yù)防卒中的復(fù)發(fā)。

4 進(jìn)展性卒中的治療

4.1 溶栓治療 在溶栓時間窗內(nèi)有溶栓適應(yīng)征的患者，盡可能選擇溶栓治療，特別是灌注成像結(jié)果顯示缺血半暗帶存在的情況下。對于已經(jīng)出現(xiàn)的進(jìn)展性卒中患者，沒有證據(jù)顯示溶栓可以改善預(yù)后。

4.2 抗血小板、抗凝治療 低分子肝素由于其安全性高，且抗凝活性及生物利用度高，在進(jìn)展性卒中的治療中得到廣泛應(yīng)用。研究[27]表明，發(fā)病24 h內(nèi)至10 d內(nèi)應(yīng)用低分子肝素，可以減少早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率，特別是在后循環(huán)梗死中更顯著。但最近的一項(xiàng)缺血性卒中肝素治療薈萃分析[28]結(jié)果表明，對血栓栓塞事件的風(fēng)險較高或出血事件風(fēng)險較低時使用肝素治療并未獲益，該研究推薦相關(guān)指南適當(dāng)修改卒中治療中常規(guī)或選擇性使用肝素的規(guī)定。在瑞典，對于進(jìn)展性卒中肝素的使用率已從2001年的7.5%下降到2008年的1.6%[29]。對于進(jìn)展性卒中患者，目前仍建議采用阿司匹林或聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療。近年來亦有采用新型抗血小板藥物替羅非班治療進(jìn)展性卒中的報告，但僅在小血管閉塞的進(jìn)展性卒中中顯示出療效[30]。而對于血管內(nèi)治療的卒中患者聯(lián)合應(yīng)用替羅非班增加出血風(fēng)險，且不能改善再通率[31]。

4.3 神經(jīng)保護(hù)藥物 2013年，Stroke雜志上一篇大型薈萃分析[32]結(jié)果表明，在急性卒中起病時的他汀治療可改善卒中預(yù)后。同年，美國卒中指南中明確推薦他汀用于缺血性卒中急性期治療，他汀的神經(jīng)保護(hù)作用得到公認(rèn)[33]。目前在應(yīng)用的神經(jīng)保護(hù)藥物還包括氧自由基清除劑、鈣離子拮抗劑及神經(jīng)生長因子，但均缺乏大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)的支持。

4.4 血管內(nèi)治療 對于大動脈閉塞的急性卒中患者，機(jī)械取栓技術(shù)的發(fā)展給重癥卒中患者帶來了新的希望。一直以來，血管內(nèi)治療相對于靜脈溶栓的優(yōu)勢價值一直未得到證實(shí)。但2015年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)[34]的結(jié)果表明，發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)動脈閉塞患者，可以靜脈溶栓后繼續(xù)給予血管內(nèi)治療，聯(lián)合治療組在90 d mRS評分上優(yōu)于單獨(dú)溶栓組，且安全性無差異。由于該項(xiàng)試驗(yàn)顯示獲益，另兩項(xiàng)有關(guān)取栓裝置的試驗(yàn)提前中止。因此，對于大動脈閉塞的重癥腦卒中患者，血管內(nèi)治療有很好的應(yīng)用前景，但目前尚無時間窗之外的血管內(nèi)治療獲益的證據(jù)。

4.5 其他治療 低灌注引起的分水嶺梗死應(yīng)給予擴(kuò)容治療，增加腦血流量，維持血壓水平。對于大面積腦梗死，嚴(yán)重腦水腫往往是導(dǎo)致卒中進(jìn)展的重要因素，因此建議在發(fā)病24 h后使用脫水劑，并持續(xù)使用7～10 d。對于嚴(yán)重腦水腫、中線偏移或腦疝形成的患者，根據(jù)病情可采用去骨瓣減壓手術(shù)，可降低死亡率。

總之，進(jìn)展性卒中是急性腦梗死中較常見的一類疾病，近年來，進(jìn)展性卒中的診斷及治療均有較大進(jìn)展。在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，高度重視，及時觀察病情，結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)體征及影像學(xué)檢查結(jié)果，及時采取合理的綜合治療方式，降低死亡率及改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

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廣東省天普基金(KF201408)

239200安徽省滁州市來安縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(房文菊)；東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(龔亮，謝春明)

謝春明

R743

A

1004-1648(2017)01-0072-03

2015-09-12

2016-03-24)