蔣 楚，楊俊濤

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng) 421001）

骨肉瘤易感性及相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展

蔣 楚，楊俊濤*

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng) 421001）

骨肉瘤屬于臨床最為常見(jiàn)的一種骨惡性腫瘤疾病，在兒童與青少年時(shí)期好發(fā)。骨肉瘤細(xì)胞來(lái)源于原始骨間葉細(xì)胞，含有核型（不穩(wěn)定），并有多種信號(hào)通路與基因的變化。近幾年，越來(lái)越多的學(xué)者針對(duì)基因水平在骨肉瘤發(fā)病中的機(jī)制進(jìn)行了探索與研究，這為檢查、發(fā)現(xiàn)、診斷、治療骨肉瘤提供了參考。為了進(jìn)一步探討骨肉瘤易感性及其相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展，本文實(shí)施了相關(guān)綜述。

骨肉瘤；易感性；基因多態(tài)性；機(jī)制；進(jìn)展

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）作為骨原發(fā)性惡性腫瘤最為常見(jiàn)的一種，主要來(lái)源于原始祖細(xì)胞形成的間葉細(xì)胞，發(fā)生部位主要有脛骨近端、肱骨干骺端、股骨遠(yuǎn)端等，而且好發(fā)人群為兒童與青少年[1]。從近幾年一些研究中可以看出，致癌物代謝基因在骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮了主要作用，這些基因能編碼解毒酶，經(jīng)改變酶表達(dá)與作用，減少或增加活化致癌物質(zhì)或解毒的功能[2]。手術(shù)與化療聯(lián)合治療本病有不錯(cuò)效果，盡管5年生存率有所提高，但依舊存在易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)可能，且致殘率與致死率仍然很高[3]。本病發(fā)生屬于復(fù)雜過(guò)程，具體的發(fā)病機(jī)制至今無(wú)確切統(tǒng)一定論，可能為遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)，且遺傳因素起到了關(guān)鍵因素，很多基因多態(tài)性都可能與本病有關(guān)[4]。為此，了解與掌握骨肉瘤易感性與相關(guān)基因多態(tài)性關(guān)系，對(duì)于臨床診斷、治療有著重要的參考價(jià)值。本文就骨肉瘤易感性及其相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)行了綜述，報(bào)道如下。

1 白介素因子基因與骨肉瘤易感性

骨肉瘤易感性與白介素因子有一定關(guān)系，且白介素因子基因類型較多，現(xiàn)介紹如下。

1.1 白介素-10（interleutin-10，IL-10）

IL-10分子含有氨基酸178個(gè)，屬于多功能蛋白，可由輔助性Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生[5]。某項(xiàng)關(guān)于IL-10基因多態(tài)性和骨肉瘤易感性關(guān)心的對(duì)照研究中指出，IL-10基因位點(diǎn)-819C/T、-592A/C在病患組、對(duì)照組上分布無(wú)差異，但-1082A/G基因位點(diǎn)表達(dá)病患組要低于對(duì)照組，可見(jiàn)該位點(diǎn)與骨肉瘤發(fā)病存在一定關(guān)系[6]。IL-10通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)與腫瘤血管生成，對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展造成影響，但其表達(dá)也受到基因多態(tài)性的調(diào)控作用，可見(jiàn)IL-10多態(tài)性和骨肉瘤易感性間有相關(guān)性。此外，一些研究中還指出-1082A/G位點(diǎn)攜帶GG基因型的骨肉瘤患者更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且病變惡性程度更高，預(yù)后也極不理想[7]。

1.2 白介素-1B（interleutin-1B，IL-1B）

IL-1基因包括三種亞型，即IL-1A、IL-1B、IL-1RN，全長(zhǎng)跨度約為430kb，均在人體第2號(hào)染色體。IL-1β會(huì)參與骨肉瘤的發(fā)生，而IL-1β由IL-1B轉(zhuǎn)錄翻譯而來(lái)，有多個(gè)基因位點(diǎn)，因此認(rèn)為IL-1B基因多態(tài)性與骨肉瘤發(fā)生有關(guān)[8]。某項(xiàng)以醫(yī)院病例為基礎(chǔ)的研究中指出，IL-1B+3954C/T位點(diǎn)和骨肉瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯關(guān)系，但攜帶了CC基因、C等位基因的-31T/C位點(diǎn)的表達(dá)則顯著低于觀察組，可見(jiàn)IL-1B基因上的-31T/C位點(diǎn)和骨肉瘤易感性有著相關(guān)性。

1.3 白介素-8（interleutin-8，IL-8）

IL-8屬于趨化因子家族成員，主要由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，該基因主要位于第4號(hào)染色體，含有內(nèi)含子3個(gè)、外顯子4個(gè)、近端啟動(dòng)子區(qū)[9]。大量的研究指出，IL-8會(huì)在多種腫瘤中顯著表達(dá)，但其表達(dá)同時(shí)受到基因位點(diǎn)+781與-251的調(diào)控，提示腫瘤易感性可能和IL-8基因多態(tài)性有關(guān)。某項(xiàng)研究針對(duì)IL-8基因多態(tài)性和骨肉瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系病例實(shí)施了對(duì)照研究，結(jié)果顯示+781C/T分布在觀察組與對(duì)照組中并無(wú)明顯差異，但-251T/A位點(diǎn)在觀察組中的表達(dá)明顯低于對(duì)照組[10]。同時(shí)，對(duì)攜帶純合TT基因型與雜合TA、純合AA基因型-251T/A位點(diǎn)相比，前者表達(dá)要明顯低于后者。從研究中可以看出，攜帶AA基因型的骨肉瘤患者更易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且更容易惡變。

1.4 其他白介素因子

除了IL-10、IL-8及IL-1B等基因與骨肉瘤易感性有關(guān)外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)還有其他白介素因子和骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展等有關(guān)，如白介素-12（interleutin-12，IL-12）、白介素27（interleutin-27，IL-27）等。有研究針對(duì)IL-12基因多態(tài)性及其骨肉瘤易感性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)血清IL-12p40表達(dá)明顯低于觀察，而且血清IL-12p40表達(dá)主要和IL-12B基因位點(diǎn)有關(guān)[11]。最新一項(xiàng)研究對(duì)醫(yī)院基礎(chǔ)的病例進(jìn)行對(duì)照研究，顯示血清IL-27p28表達(dá)明顯低于觀察組，提示其可能也參與了骨肉瘤發(fā)生與發(fā)展，但其基因4730T/C位點(diǎn)、-964A/ G位點(diǎn)則與骨肉瘤易感性無(wú)任何相關(guān)性。

2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF屬于血管形成的一種重要調(diào)節(jié)因子，能對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化產(chǎn)生調(diào)控作用。研究指出骨肉瘤患者中存在VEGF高表達(dá)，并且會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等造成影響。若將VEGF信號(hào)通路抑制后，在一定程度上可以減少腫瘤血管生成。不過(guò)，越來(lái)越多的研究揭示VEGF表達(dá)受到自身基因多態(tài)性的影響，間接地表明其基因多態(tài)性和骨肉瘤易感性有一定關(guān)系。有研究通過(guò)對(duì)骨肉瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與VEGF基因多態(tài)性相關(guān)性進(jìn)行分析，顯示攜帶GG基因或G等位基因的-634G/C位點(diǎn)會(huì)明顯增加骨肉瘤發(fā)病幾率[12]。此外，攜帶T等位基因或TT基因的+936C/T位點(diǎn)也可能是骨肉瘤易感性關(guān)鍵因素。攜帶AA或A等位基因的-2578C/A位點(diǎn)與攜帶GG或G等位基因的-634G/C位點(diǎn)也可能會(huì)增加骨肉瘤發(fā)生危險(xiǎn)。結(jié)合這些研究可以看出，VEGF基因位點(diǎn)-634G/C與-2578C/A與骨肉瘤易感性間有著密切關(guān)系。

3 Rho GTP酶激活蛋白35基因（Rho GTPase activating protein 35，ARHGAP35）

ARHGAP35屬于Rho家族成員之一，主要為GTP酶激活蛋白，和腫瘤發(fā)生有一定關(guān)系。某研究針對(duì)病患與健康人群對(duì)照研究，結(jié)果顯示病患與健康人群之間在ARHGAP35基因位點(diǎn)上分布的rs1052667存在明顯差異。同時(shí)與rs1052667位點(diǎn)C等位基因純合子CC比較，攜帶T等位基因的TT與CT會(huì)顯著增加骨肉瘤的發(fā)病幾率[13]。可見(jiàn)rs1052667多態(tài)性除了和骨肉瘤病理特點(diǎn)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，還會(huì)對(duì)患者的總生存率、復(fù)發(fā)者生存率等產(chǎn)生影響，即rs1052667多態(tài)性影響骨肉瘤易感性與臨床預(yù)后效果。

4 其他基因

骨肉瘤易感性除了和前述的基因有關(guān)外，還與谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因（glutathione S-transferase，GST）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α等有關(guān)[14]。如谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因，其屬于解毒酶成員，作用是緩解氧化應(yīng)激，能與體內(nèi)多種毒物結(jié)合，使其水溶性增加而排出。GST中GSTM1與GSTT1可能會(huì)造成GST酶活性下降或者消失，使得機(jī)體氧化應(yīng)激與毒物清除作用降低，繼而誘發(fā)骨肉瘤發(fā)生。

5 討 論

骨肉瘤發(fā)病率較高，但其早期診斷難度大，且預(yù)后極差，即便是截肢后3-5年生存率也不足30%。盡管手術(shù)與化療聯(lián)合治療逐漸成熟，5年生存率可達(dá)到50-70%，但復(fù)發(fā)率高、極易轉(zhuǎn)移成為主要缺陷，甚至致殘率與致死率高，這些都給臨床診治提出了挑戰(zhàn)?；谶z傳因素在本病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了主要作用，而基因多態(tài)性也會(huì)影響疾病的發(fā)生與發(fā)展，為此加強(qiáng)骨肉瘤患者易感性與相關(guān)基因多態(tài)性研究，對(duì)于盡早診斷與治療骨肉瘤有著積極的意義，值得在以后更深入研究與探索。

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本文編輯：王雨辰

R738.1

A

ISSN.2095-8242.2017.02.386.02

楊俊濤，男，湖南人，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，擅長(zhǎng)骨病、骨腫瘤、斷肢再植的診治。E-mail: yangjuntao3@tom.com