王莉，潘艷東，鄧輝

（1廣州軍區(qū)廣州療養(yǎng)院，廣東 廣州510515；2廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院，廣東 廣州510500；3廣州市救助管理站，廣東 廣州510050）

·綜述·

EGFR與鼻咽癌放射敏感性及相關(guān)性的研究進(jìn)展

王莉1，潘艷東2，鄧輝3

（1廣州軍區(qū)廣州療養(yǎng)院，廣東 廣州510515；2廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院，廣東 廣州510500；3廣州市救助管理站，廣東 廣州510050）

鼻咽癌局部失敗 （包括局部殘留和局部復(fù)發(fā)）仍是當(dāng)前治療失敗的主要原因，而局部失敗的主要原因之一是不同個體腫瘤對放射線的敏感性不同。因此，研究和探索在放療前即對其放射敏感性做出預(yù)測性分析的癌基因是目前放射生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。EGFR是促進(jìn)惡性腫瘤生長、發(fā)展及轉(zhuǎn)移較為重要的調(diào)節(jié)因子，與鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后以及放射敏感性密切相關(guān)。本文綜合了近年來EGFR在鼻咽癌中的表達(dá)意義及與鼻咽癌放射敏感性等相關(guān)性的研究報(bào)道，探討EGFR放射抗拒的可能作用機(jī)制，并指出以EGFR為靶點(diǎn)實(shí)施藥物干預(yù)的靶向治療與腫瘤放療相結(jié)合將是一項(xiàng)具有廣闊前景的腫瘤治療方案。

EGFR；鼻咽癌；放射敏感性

鼻咽癌 （nasopharyngeal carcinoma，NPC）是好發(fā)于我國南方及臺灣等處常見的惡性腫瘤之一。鼻咽癌最主要的治療手段之一仍是放射治療，但不同的腫瘤對放射線的敏感性不同，因此其療效也有所差異。EGFR（epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體）是目前放射生物學(xué)研究相對較多的與放射抗拒相關(guān)的癌基因。本文就EGFR與鼻咽癌放射敏感性及其相關(guān)性進(jìn)行綜述如下。

1 EGFR與鼻咽癌放射敏感性

1.1 EGFR在鼻咽癌中的表達(dá)及意義

EGFR是原癌基因cerbB－1（HER－1）的表達(dá)產(chǎn)物，是相對分子量為170 kDa的跨膜受體蛋白，現(xiàn)已知EGFR家族基因包括EGFR在內(nèi)的4個成員，廣泛分布于哺乳動物和血管組織的上皮細(xì)胞膜上。已有大量關(guān)于EGFR與鼻咽癌相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道［1－2］，如鼻咽癌中不僅有EGFR的異?；罨蜻^度表達(dá)，且EGFR異?；罨蜻^度表達(dá)與NPC的生長增殖、惡性表型、臨床分期和病理分型等密切相關(guān)。有關(guān)EGFR的表達(dá)與鼻咽癌組織的臨床病理特征以及預(yù)后的關(guān)系報(bào)道不一，綜合現(xiàn)有的文獻(xiàn)［3－5］，EGFR在NPC中的表達(dá)率在25%～95%之間。

1.2 EGFR與鼻咽癌放射敏感性的關(guān)系

腫瘤的臨床放射敏感性是指放射效應(yīng)，反映了腫瘤縮小的程度和速度［6］。有證據(jù)［7］表明，EGFR信號途徑是決定腫瘤細(xì)胞放射敏感性的重要因素，EGFR的過度表達(dá)會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對放射線抗拒。Akimoto等［8］對9種腫瘤細(xì)胞 （包括乳腺癌、鱗癌、宮頸癌、肝癌、腺鱗癌等）的動物試驗(yàn)顯示，EGFR的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的放射抗拒程度呈正相關(guān)，與放射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平呈負(fù)相關(guān)，療前檢測EGFR可以預(yù)測腫瘤對放射治療的反應(yīng)。薛志紅等［9］對53例經(jīng)病理確診為鼻咽癌患者治療前的外周血用PCR和PCR－RFLP方法進(jìn)行EGFR多態(tài)性分析 （臨床放射敏感性評價(jià)應(yīng)用腫瘤體積消退率Rv表示），計(jì)算原發(fā)腫瘤體積 （GTV－T）和陽性淋巴結(jié)體積 （GTVN），結(jié)果顯示：GTV－T中位Rv為0.45（范圍0.23～1.00），GTV－N Rv為0.39（范圍0.28～1.00），GTV－T＋GTV－N中位Rv為0.37（范圍0.25～1.00），從而得出結(jié)論認(rèn)為測定EGFR的多態(tài)性有利于預(yù)測鼻咽癌病人放療前的臨床放射敏感性。Ma等［10］亦報(bào)道EGFR表達(dá)與未分化鼻咽癌患者預(yù)后差相關(guān)，提示EGFR表達(dá)情況可作為判斷鼻咽癌病人預(yù)后的一個指標(biāo)。

1.3 以EGFR為靶點(diǎn)的藥物干預(yù)在鼻咽癌中的應(yīng)用

以EGFR為靶點(diǎn)實(shí)施藥物干預(yù)，一方面可抑制EGFR的過度表達(dá)和血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞賴以生長、轉(zhuǎn)移的血管形成不足，本身具有抗腫瘤作用；另一方面能降低放射線誘導(dǎo)的EGFR高表達(dá)產(chǎn)生的放療抗拒，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感性，因此抗EGFR治療與放射治療起到協(xié)同抗腫瘤的作用［11］，且此協(xié)同作用并不是各自作用的簡單相加，而是起到了效應(yīng)的放大。目前為止，以EGFR為靶點(diǎn)的研究很多，以酪氨酸激酶抑制劑 （tyrosine kinase inhibitor，TKI）及單克隆抗體最為成功。后者如Erbium （cetuximab，IMC－C225），對EGFR陽性的腫瘤，無論單藥還是與放、化療結(jié)合都可以提高患者生存率，延長緩解期，已被美國FDA批準(zhǔn)為任何頭頸部EGFR表達(dá)為陽性的患者使用，目前臨床上用于鼻咽癌患者已作為提高放、化療療效的輔助用藥。將EGFR作為靶點(diǎn)輔助放、化療的靶向用藥這一前景將十分樂觀。

EFGR與鼻咽癌放射敏感性的研究文獻(xiàn)較少，但有報(bào)道在宮頸癌［12］、非小細(xì)胞肺癌［13］中，通過抑制 EGFR的高表達(dá)可以增強(qiáng)射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，由此可見EGFR對放射線的抗拒可能還是存在的，但由于病例數(shù)少，值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步研究。

2 EGFR對鼻咽癌放療抗拒的可能作用機(jī)制

EGFR引起腫瘤細(xì)胞放射抗拒性的作用機(jī)制十分復(fù)雜，除EGFR本身的過度表達(dá)以外，還與其配體的激活有關(guān)：正常水平的EGFR在受到EGF（epidermal growth factor，表皮生長因子）或TGF－α（tumor growth factor－α，腫瘤生長因子－α）活化后，對放射的敏感性也會明顯下降［11］。另外，放射線本身也能夠活化EGFR［14］，且放射線在誘導(dǎo)EGFR自身磷酸化的同時，還能夠活化其下游基因 （PI3K，MAPK，Raf－1等），使腫瘤細(xì)胞對放射治療更加抗拒［15－16］。

3 存在的問題

存在的問題主要包括兩方面：①有關(guān)EGFR對鼻咽癌放射抗拒的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究病例數(shù)較少，其引起不同個體對放射抗拒的機(jī)制尚不能明確；②以EGFR為靶點(diǎn)干預(yù)的靶向藥物，臨床上費(fèi)用高昂，就目前我國的就醫(yī)水平及模式，難以在全民醫(yī)療中普及。

4 結(jié)語

EGFR是促進(jìn)惡性腫瘤生長、發(fā)展及轉(zhuǎn)移較為重要的調(diào)節(jié)因子。現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，EGFR可間接反映腫瘤組織對放射的不敏感?；谄渑c腫瘤的發(fā)生發(fā)展及放射敏感性的關(guān)系，可以認(rèn)為：隨著大規(guī)模、多中心臨床實(shí)驗(yàn)的開展及以EGFR為靶點(diǎn)的靶向治療藥物的普及，以EGFR為靶點(diǎn)的靶向治療與腫瘤放療相結(jié)合將是一項(xiàng)具有廣闊前景的腫瘤治療方案。

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（責(zé)任編輯：肖婷婷）

Research Progress of EGFR and Radiation Sensitivity of Nasopharyngeal Carcinoma

WANG Li1,PAN Yandong2,DENG Hui3
(1Guangzhou Sanatorium of Guangzhou Military Region,Guangzhou 510515,China;2Baiyun District People's Hospital,Guangzhou 510500,China;3Guangzhou Rescue Administration,Guangzhou 510050,China)

The local failure of nasopharyngeal carcinoma(NPC),including local residual and local recurrence,still is the main cause of treatment failure currently,and the different individual tumor sensitivity to radiation is the main reason for the failure.So the radiation sensitivity to make a predictive analysis of cancer gene is the radiation biology research hot spot.EGFR is an important regulatory factor of malignant tumor growth,development and metastasis,which is closely related to development,prognosis of nasopharyngeal carcinoma and radiation sensitivity.This paper summarized the expressive meaning of EGFR and research reports of the relativity and nasopharyngeal carcinoma radiotherapy sensitivity,discussed the function mechanism of the radiation resistance,and pointed out that targeted therapy for EGFR and tumor radiotherapy would be a broad prospect of tumor treatment.

EGFR;Nasopharyngeal carcinoma;Radiation sensitivity

R739.6

：B

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.02.0287

2016－09-12

2016－12-17

王莉 （1965-），女，本科學(xué)歷，從事內(nèi)科門診。