趙秋艷 陳素敏 任迎春 李百文上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(201620)

MicroRNA-21在胰腺癌發(fā)病和診治中作用的研究*

趙秋艷 陳素敏 任迎春 李百文#
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(201620)

胰腺癌起病隱匿，具有高度侵襲性，惡性程度高，預(yù)后極差，因此亟需尋找胰腺癌的早期診斷標(biāo)記物，研發(fā)能有效治療胰腺癌的靶向藥物。微RNA(miRNA)是一類長度約為18～25 nt的非編碼小分子單鏈RNA，在胰腺癌中高表達，參與胰腺癌細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移，并與胰腺癌的不良預(yù)后和化療抵抗有關(guān)。miRNA-21作為診斷和治療胰腺癌的新靶點，已成為目前臨床研究的熱點。本文就miRNA-21在胰腺癌發(fā)病和診治中作用的研究進展作一綜述。

胰腺腫瘤； 微RNAs； 發(fā)病機制； 診斷； 治療

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，惡性程度高，具有發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移早、進展快、預(yù)后差等特點，患者5年生存率不足5%[1]。手術(shù)切除是惟一可能根治胰腺癌的方法，然而大多數(shù)患者確診時已處于疾病晚期，由于缺乏有效的治療手段，其中位生存期小于6個月。近年來其他類型的腫瘤死亡率有所下降，但胰腺癌的發(fā)生率和死亡率仍呈逐年上升趨勢，預(yù)計在2030年將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因[2]。因此，尋找胰腺癌的早期診斷標(biāo)記物并研發(fā)能有效治療胰腺癌的藥物，是臨床研究的重點和難點。目前分子靶向治療已成為治療惡性腫瘤的重要手段，微RNA(miRNA)-21在多種腫瘤組織中異常表達，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。miRNA-21過表達與胰腺癌的不良預(yù)后和化療抵抗有關(guān)[3-4]，故其作為胰腺癌診治的新靶點，已成為目前研究的熱點。本文就miRNA-21在胰腺癌發(fā)病和診治中作用的研究進展作一綜述。

一、miRNA

miRNA是一類不編碼蛋白質(zhì)的小分子單鏈RNA，長度約為18～25 nt，可通過與靶mRNA的3′端非翻譯區(qū)(3′-UTR)互補配對，在轉(zhuǎn)錄后水平抑制mRNA翻譯或誘導(dǎo)mRNA降解來調(diào)控基因表達。一種miRNA有多種靶mRNA，而每種mRNA能被多種miRNA調(diào)控，表明miRNA可調(diào)控人體多種基因表達[5]。目前已證實人體內(nèi)有2 500余種miRNA，參與癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程，包括癌細胞分化、增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。Tang等[7]通過分析1 765例腫瘤(包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和直腸癌)樣本的miRNA表達譜發(fā)現(xiàn)，不同組織來源的消化道腫瘤可根據(jù)其miRNA表達譜來區(qū)分。miRNA表達與腫瘤類型及其發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，因此，miRNA作為潛在的腫瘤標(biāo)記物，一直是臨床研究關(guān)注的重點。此外，miRNA具有保守性、可測性以及能在細胞外環(huán)境中穩(wěn)定存在等特點，因此有望成為腫瘤的診斷標(biāo)記物和治療靶點。

二、miRNA-21參與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程

1. miRNA-21與胰腺癌發(fā)生：胰腺癌是胰腺局部組織細胞在各種內(nèi)外因素共同作用下，在基因水平失去對自身生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致胰腺組織異常增生、分化而形成的新生物，是多基因、多步驟的過程，涉及一系列基因突變，包括原癌基因K-ras基因激活以及p53、p16、SMAD4等多種抑癌基因失活[8]。同時，胰腺癌細胞中與腫瘤生長相關(guān)的信號通路被大量激活，而miRNA-21是位于這些致癌通路下游的信號分子，通過下調(diào)miRNA-21水平可有效抑制胰腺腫瘤生長[9]。絕大多數(shù)胰腺癌為起源于胰腺導(dǎo)管上皮的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)，一般認為其發(fā)生、發(fā)展經(jīng)歷“正常上皮-上皮過度增生-上皮異型增生-癌變”的逐級演變過程。胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN)是PDAC的主要癌前病變之一，根據(jù)胰腺導(dǎo)管上皮增生的病理形態(tài)學(xué)程度不同，PanIN可分為3級：PanIN-1A、PanIN-1B、PanIN-2和PanIN-3。研究[10]證實，miRNA-21在PanIN中過表達，且其表達量隨PanIN分級升高而增加；對miRNA-21表達變化機制的進一步研究發(fā)現(xiàn)，PanIN中K-ras基因大量活化，刺激miRNA-21的啟動子，從而使miRNA-21表達增加，同時發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)的激活對miRNA-21表達也起有一定的促進作用。然而由于胰腺癌的高度侵襲性、發(fā)病機制的復(fù)雜性以及胰腺癌確診后中位生存期短的特點，miRNA-21在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中的具體作用機制仍有待進一步研究驗證。

2. miRNA-21與胰腺癌細胞生長和增殖：缺氧是腫瘤微環(huán)境的重要特征之一。Mace等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境可使低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)表達明顯增加，而高表達HIF-1α可誘導(dǎo)miRNA-21過表達；利用RNA干擾等技術(shù)進一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21在低氧環(huán)境下能明顯抑制胰腺癌細胞凋亡。Sicard等[9]通過構(gòu)建慢病毒載體(LV)，將抗miRNA-21 LV(a/miRNA-21)導(dǎo)入胰腺癌細胞株Mia PaCa-2中，結(jié)果顯示胰腺癌細胞的生長和增殖能力與對照組相比顯著下降，且呈時間依賴性，a/miRNA-21導(dǎo)入細胞72 h后，能最大限度發(fā)揮抑制癌細胞增殖的效應(yīng)；將空載體和a/miRNA-21分別導(dǎo)入中等體積腫瘤負荷的實驗動物中，兩周后發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入空載體組動物腫瘤體積增加8倍，而導(dǎo)入a/miRNA-21組動物腫瘤體積僅有少量增加(2.09±0.4倍)，表明下調(diào)miRNA-21表達能抑制胰腺癌細胞的生長和增殖；進一步研究發(fā)現(xiàn)，通過下調(diào)miRNA-21表達可降低B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)等原癌基因的表達，從而達到抑制癌細胞增殖以及誘導(dǎo)癌細胞凋亡的目的。Wei等[12]通過對miRNA-21誘導(dǎo)胰腺癌5-氟尿嘧啶耐藥的機制進行研究，發(fā)現(xiàn)miRNA-21對抑癌基因PDCD4和PTEN的表達起負向調(diào)控作用。PDCD4通過與真核翻譯起始因子(eIF)4A和eIF4G相互作用[13-14]，抑制mRNA翻譯，從而抑制腫瘤細胞增殖[15]。PTEN編碼脂質(zhì)磷酸酶，誘導(dǎo)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)去磷酸化，并參與PI3K/Akt途徑的調(diào)節(jié)。PTEN失活可導(dǎo)致PI3K/Akt途徑持續(xù)激活，使多種下游效應(yīng)分子表達升高，促進細胞生長和增殖，抑制細胞凋亡[16]。由此可見，miRNA-21可通過調(diào)控與細胞生長、增殖和凋亡相關(guān)的基因表達，來促進胰腺癌細胞的生長和增殖。

3. miRNA-21與胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移：胰腺癌具有高度侵襲性，絕大多數(shù)患者確診時已發(fā)生癌細胞轉(zhuǎn)移，嚴重影響預(yù)后，因此胰腺癌轉(zhuǎn)移機制的研究極為重要。Kadera等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細胞(TAF)表達miRNA-21，而miRNA-21過表達能促進癌細胞侵襲；通過下調(diào)miRNA-21表達可抑制此過程。近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細胞(CSC)表型和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起有重要作用[18]。CSC具有自我更新、無限復(fù)制的能力，存在于多種惡性腫瘤中，被認為是造成腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要原因[19]。目前人們已利用流式細胞技術(shù)分離出幾種胰腺癌干細胞(PCSC)亞群。Li等[20]的研究證實了CD44+/CD24+/ESA+表型的胰腺癌細胞亞群具有CSC特性，約占胰腺癌細胞總數(shù)的0.2%～0.8%。EMT是細胞由上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化的過程，在胚胎發(fā)育、組織器官分化以及腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤細胞發(fā)生EMT后，喪失黏附能力，轉(zhuǎn)化為侵襲能力較強的間質(zhì)細胞，同時獲得CSC特性[21]。進一步研究[22]證實，通過抑制癌細胞miRNA-21水平能使PTEN表達上調(diào)，而PTEN為PI3K/Akt和MAPK-ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游信號分子，其表達升高可抑制這兩條通路的活化，從而逆轉(zhuǎn)CSC表型和EMT過程，抑制癌細胞侵襲。腫瘤微環(huán)境中的細胞外基質(zhì)(ECM)重建是影響腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，該過程需要ECM水解酶參與，其中以基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的作用尤為重要[23]。MMP是調(diào)節(jié)細胞分化和細胞形態(tài)的重要介質(zhì)[24]，Moriyama等[4]的研究通過實時定量RT-PCR法發(fā)現(xiàn)，miRNA-21可通過參與調(diào)控MMP-2和MMP-9的表達，促進胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4. miRNA-21與胰腺癌診斷：早期診斷能提高胰腺癌治療有效率，減輕患者痛苦，降低死亡率。但胰腺癌起病隱匿，大部分患者確診時已處于癌癥晚期，失去了手術(shù)機會。正電子發(fā)射斷層造影術(shù)(PET)和內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細針穿刺活檢(EUS-FNA)等新技術(shù)能大大提高胰腺癌的檢出率，但由于費用較高，技術(shù)難度大，使這兩種診斷技術(shù)的臨床應(yīng)用受限。CA19-9和CEA是診斷胰腺癌的血清標(biāo)記物，但其敏感性和特異性均不高，因此尋找可靠的腫瘤標(biāo)記物具有重要意義。miRNA-21作為胰腺癌診斷的標(biāo)記物具有以下優(yōu)勢：① miRNA-21能在血清中穩(wěn)定表達；②miRNA-21在腫瘤組織中高表達，且具有組織特異性；③miRNA-21與胰腺癌預(yù)后有關(guān)。Abue等[25]利用定量RT-PCR法檢測32例PDAC患者、12例胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(IPMN)患者和30名健康對照者的血清miRNA-21表達情況，結(jié)果顯示PDAC和IPMN患者血清miRNA-21表達均顯著高于健康對照者，而PDAC患者血清miRNA-21水平與IPMN患者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明miRNA-21水平可用于評估PDAC患者的疾病進展。進一步研究表明，miRNA-21檢測與其他多種miRNA指標(biāo)聯(lián)合運用，能顯著提高胰腺癌診斷的敏感性和特異性[8]。多項研究[3,26]顯示，miRNA-21過表達是胰腺癌患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子，miRNA-21高表達的胰腺癌患者中位生存期明顯短于miRNA-21低表達患者。因此，miRNA-21有望成為胰腺癌診斷和預(yù)后判斷的分子標(biāo)記物。

5. miRNA-21與胰腺癌治療：美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦吉西他濱(GEM)作為胰腺癌化療的一線藥物[27]，然而由于癌細胞的化療抵抗作用，GEM對胰腺癌的療效并不顯著。Conroy等[28]發(fā)現(xiàn)，與GEM單藥化療相比，F(xiàn)OLFIRINOX方案(氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和亞葉酸鈣)可顯著延長胰腺癌患者的中位生存期，是體能狀態(tài)良好的晚期胰腺癌患者的一線化療方案，但該方案的安全性低于GEM單藥方案，不良反應(yīng)較多，如中性粒細胞減少性發(fā)熱、血小板減少、腹瀉、周圍神經(jīng)病變和脫發(fā)等。因此，尋找有效的診斷標(biāo)記物和治療靶點是目前胰腺癌研究領(lǐng)域的重要課題。多項研究[4,29]表明，miRNA-21與癌細胞化療耐藥密切相關(guān)，下調(diào)miRNA-21表達可增加胰腺癌細胞對GEM的敏感性。Paik等[30]證實，吲哚-3-甲醇(I3C)能下調(diào)miRNA-21表達，使PDCD4表達增加，增強GEM對胰腺癌細胞的毒性，促進癌細胞凋亡。近年來，通過對多種化合物進行體外miRNA-21抑制效果的檢測，篩選出具有治療胰腺癌潛力的小分子miRNA-21抑制劑AC1MMYR2。AC1MMYR2在miRNA-21前體(pre-miRNA-21)轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒靘iRNA-21的過程中發(fā)揮作用，通過與Dicer酶競爭性結(jié)合pre-miRNA-21的莖環(huán)結(jié)合位點，抑制pre-miRNA-21剪切生成成熟miRNA-21的過程。此外，經(jīng)AC1MMYR2處理后的細胞，PTEN、PDCD4、RECK和E-鈣黏蛋白等上皮標(biāo)記物表達上調(diào)，而間質(zhì)標(biāo)記物表達降低，表明AC1MMYR2可在一定程度上逆轉(zhuǎn)癌細胞的EMT過程，從而抑制癌細胞生長、增殖和侵襲[31]。上述研究結(jié)果表明，靶向抑制胰腺癌細胞miRNA-21表達的治療方案有望成為胰腺癌治療的新策略和新方向。

三、總結(jié)與展望

作為一種致癌miRNA，miRNA-21可通過負向調(diào)節(jié)多種腫瘤抑制基因的表達，在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。雖然人們對miRNA-21的生物學(xué)特性和功能已有一定了解，但其促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的確切分子機制尚未完全闡明，調(diào)節(jié)miRNA-21表達的上游信號通路作用機制以及miRNA-21下游靶基因之間復(fù)雜的相互作用有待進一步研究證實。此外，miRNA-21在多種腫瘤中的表達上調(diào)，單純作為胰腺癌的診斷標(biāo)記物缺乏特異性，且缺乏統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)。miRNA-21聯(lián)合其他診斷方法或?qū)ふ姨禺愋詍iRNA表達譜可能成為今后腫瘤診斷研究的新方向。因此，深入了解miRNA-21在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，尋找有效的miRNA-21抑制劑并對其表達進行靶向干預(yù)，有望為胰腺癌的診斷和治療提供更廣闊的前景。

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(2017-01-16收稿；2017-02-15修回)

Role of MicroRNA-21 in Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Pancreatic Cancer

ZHAOQiuyan,CHENSumin,RENYingchun,LIBaiwen.
DepartmentofGastroenterology,ShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(201620)

LI Baiwen, Email: muzibowen@126.com

Pancreatic cancer is characterized by high invasiveness, high malignancy and poor prognosis. Therefore, it is urgent to find biomarkers for early diagnosis and to develop targeting drugs for treatment of pancreatic cancer. MicroRNAs (miRNAs) are single-stranded, non-coding small RNA molecules with a length of 18-25 nucleotides and are highly expressed in pancreatic cancer. MiRNAs play important roles in cell proliferation, differentiation, apoptosis, invasion and metastasis, and are associated with adverse prognosis and resistance to chemotherapy in pancreatic cancer. As a new target for diagnosis and treatment of pancreatic cancer, miRNA-21 has become the hot spot of clinical research. This article reviewed the advances in studies on miRNA-21 in the pathogenesis, diagnosis and treatment of pancreatic cancer.

Pancreatic Neoplasms; MicroRNAs; Pathogenesis; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.014

國家自然科學(xué)基金項目(81572316)

#本文通信作者，Email: muzibowen@126.com