胡夢(mèng)琪， 徐有青， 張 濤， 徐宏團(tuán)

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100050；2 江蘇省連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院， 江蘇 連云港 222100)

專(zhuān)家論壇

非酒精性脂肪性肝炎的無(wú)創(chuàng)診斷方法

胡夢(mèng)琪1， 徐有青1， 張 濤2， 徐宏團(tuán)2

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100050；2 江蘇省連云港市贛榆區(qū)人民醫(yī)院， 江蘇 連云港 222100)

非酒精性脂肪性肝病從發(fā)病率方面來(lái)看已成為全球第一大肝病，并且正在逐漸成為發(fā)達(dá)國(guó)家肝移植的是首位病因，其疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化及肝硬化，與單純性脂肪肝相比，NASH并非良性疾病，可發(fā)展為晚期肝硬化及肝癌。目前NASH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為肝活組織檢查，但因有侵入性及潛在的并發(fā)癥出現(xiàn)幾率而限制了其廣泛應(yīng)用。目前臨床上嘗試采用非侵入性診斷方法替代肝穿刺活組織檢查來(lái)診斷NASH，但尚缺乏成熟可靠的無(wú)創(chuàng)判定方法，因此仍需要不斷努力探索改進(jìn)?，F(xiàn)將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)NASH無(wú)創(chuàng)診斷方法的有關(guān)進(jìn)展作一概述。

非酒精性脂肪性肝炎； 診斷技術(shù)和方法

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的肝臟損害因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M臨床病理綜合征，其疾病譜包括單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化和肝硬化[1]。隨著肥胖、血脂紊亂和糖尿病發(fā)病率的增加, NAFLD現(xiàn)已成為我國(guó)常見(jiàn)的慢性肝病之一，發(fā)病率占總?cè)丝跀?shù)的15%[2]。NAFL在大多數(shù)情況下是良性過(guò)程，而NASH并不被認(rèn)為是良性疾病，可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌。因此，將NASH與NAFL區(qū)分開(kāi)來(lái)，對(duì)于這類(lèi)患者的診斷與治療具有重要意義。肝活組織檢查是目前能夠區(qū)分NAFL與NASH以及評(píng)估纖維化程度的有效手段，但肝活組織檢查樣本僅占肝臟體積的1/5000，故不可避免的會(huì)產(chǎn)生抽樣誤差[3]，并且肝活組織檢查是一項(xiàng)侵入性技術(shù)，有0.3%的幾率會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，故限制了其在臨床上的普遍應(yīng)用。為此，多年來(lái)研究者們致力于采用無(wú)創(chuàng)的診斷方法替代肝穿刺活組織檢查來(lái)診斷和評(píng)價(jià)NASH。

1 影像學(xué)檢查

1.1 腹部超聲檢查 腹部超聲檢查是傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法，用于疑似NAFLD患者的常規(guī)非侵入性篩選方法，超聲影像中脂肪肝的特征性表現(xiàn)為肝臟體積增大，肝實(shí)質(zhì)回聲彌漫性增強(qiáng)，其診斷敏感度為60%～94%，特異度可達(dá)84%～95%；隨著脂肪變程度增加，超聲診斷敏感度也相應(yīng)提高[4]。但當(dāng)脂肪浸潤(rùn)小于30%時(shí)，超聲難以檢測(cè)出脂肪肝的存在。CT檢查對(duì)于脂肪肝的診斷也具有較高的敏感度(93%)，但是其對(duì)于檢測(cè)低于30%的脂肪變性同樣不敏感，并且被檢測(cè)者需要暴露在一定劑量的輻射中[5]。此外，超聲及CT檢查難以區(qū)分NAFL和NASH，并且所評(píng)價(jià)的脂肪變、纖維化程度也依賴(lài)于操作者的主觀判斷，可能會(huì)導(dǎo)致一定的偏倚[6]。因此，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查手段對(duì)NASH的診斷尚有待于深入研究。

1.2 瞬時(shí)彈性成像 瞬時(shí)彈性成像在肝臟疾病診斷中，根據(jù)脈沖回聲測(cè)出低頻彈性回波在肝臟組織中的傳導(dǎo)速度，計(jì)算組織的彈性數(shù)值。剪切波在組織中的傳導(dǎo)速度越快，彈性數(shù)值越大，表明肝組織質(zhì)地越硬。瞬時(shí)彈性成像(FibroScan或FibroTouch)可用于肝臟脂肪的評(píng)價(jià)，且在檢測(cè)肝纖維化分期方面價(jià)值更高。Wong等[7]對(duì)274例NAFLD患者進(jìn)行了上述檢查并通過(guò)肝活組織檢查驗(yàn)證，結(jié)果顯示：進(jìn)展纖維化(F≥2)受試者工作特征曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.84，晚期纖維化(F≥3)AUC為0.93，肝硬化(F=4)AUC為0.95。 在一項(xiàng)納入了992例患者[BMI：(33.6±6.5) kg/m2]的1696項(xiàng)振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像檢查中，研究者們實(shí)現(xiàn)了診斷NAFLD 94%的正確率，這一試驗(yàn)結(jié)論具有組織學(xué)結(jié)果支持[8]?？傊?，瞬時(shí)彈性成像技術(shù)經(jīng)濟(jì)、便捷，可重復(fù)性好，是一種具有良好臨床應(yīng)用前景的肝臟疾病無(wú)創(chuàng)診斷方法。但它易受腹水及肥胖的影響，從而限制了其對(duì)某些患者的應(yīng)用。

1.3 磁共振彈性成像技術(shù) 磁共振彈性成像對(duì)肝纖維化的診斷具有較高的價(jià)值，其基本原理是利用磁共振技術(shù)檢測(cè)體內(nèi)組織或器官在外力作用下產(chǎn)生的質(zhì)點(diǎn)位移，并通過(guò)運(yùn)動(dòng)敏感梯度而獲得磁共振相位圖像。Chen等[9]在2011年研究證實(shí)，磁共振彈性成像可以早期準(zhǔn)確鑒定NASH患者(AUC為0.93)，用于區(qū)分NAFL和NASH。Tang等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)納入了77例經(jīng)活組織檢查證實(shí)為NAFLD患者的前瞻性研究顯示，磁共振成像評(píng)估對(duì)區(qū)分脂肪變性0級(jí)(n=5)與1級(jí)以上(n=72)的患者具有較高的診斷準(zhǔn)確性[AUC：0.989,95%可信區(qū)間(95%CI)： 0.968～1.000]；鑒別脂肪變1級(jí)及以下(n=31)與2級(jí)以上(n=46)的AUC為0.825(95%CI：0.734～0.915)，鑒別脂肪變2級(jí)及以下(n=58)與3級(jí)(n=19)患者的AUC為0.893(95%CI：0.809～0.977)?？梢?jiàn)磁共振彈性成像技術(shù)對(duì)肝臟脂肪變的診斷及脂肪程度的定量判斷具有較高的準(zhǔn)確性。但由于磁共振檢查價(jià)格昂貴，臨床中難以得到廣泛應(yīng)用。

2 血清學(xué)指標(biāo)

2.1 血清CK-18 CK-18是一種由上皮細(xì)胞凋亡或壞死時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，血清中存在CK-18 M65和CK-18 M30抗原。CK-18片段與脂肪變性嚴(yán)重程度、小葉炎癥和纖維化分期呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，說(shuō)明CK-18可能是NASH相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)記[11]。 Yilmaz等[12]的一項(xiàng)研究表明，NASH患者的M30抗原和M65抗原的水平顯著增高；M30抗原的臨界值(>121.60 IU/L)和M65抗原水平的臨界值(>243.82 IU/L)診斷NASH的敏感度和特異度分別為60.0%、68.9%和97.4%、81.6%，提示CK-18水平對(duì)NASH的診斷意義較大 。近年國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)納入了10項(xiàng)研究838例NAFLD患者的Meta分析[13]結(jié)果表明，CK-18片段對(duì)NASH的診斷具有83%(95%CI： 0.80～0.86)的敏感度和71%(95%CI： 0.66～0.76)的特異度，而總CK-18的敏感度和特異度分別為77%(95%CI： 0.70～0.83)、71%(95%CI: 0.65～0.77)，提示從整體診斷準(zhǔn)確性來(lái)講，CK-18片段可能是篩選NASH更可靠的生物標(biāo)志物。這兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異可能與所研究人群異質(zhì)性有關(guān)，但都支持CK-18可作為一項(xiàng)有效的血清標(biāo)志物診斷NASH，并有助于區(qū)分NASH與NAFL。

2.2 microRNA(miRNA) miRNA是一種非編碼RNA，長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸，其在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、分化、凋亡等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[14]。在一項(xiàng)針對(duì)84個(gè)血清miRNAs的研究[15]中，發(fā)現(xiàn)與正常健康個(gè)體相比，NASH患者血清miRNA-122、miRNA-192和miRNA-375的水平升高，并且升高幅度與組織病變程度有關(guān)。在34例診斷為NAFLD的患者中，血清miRNA-122水平較健康對(duì)照增加了7.2倍(P<0.000 1)，miRNA-16水平增加了5.5倍(P<0.000 1)，miRNA-34a從不可檢測(cè)上升到2.2×104拷貝/ml；與NAFL相比，NASH組的16例患者miRNA-122和miRNA-34a水平進(jìn)一步增加，分別為2倍(P=0.05)和2.8倍(P=0.009)[16]。miRNA-122在肝臟較豐富，與血清CK-18濃度呈正相關(guān)(P<0.03)[15]。如果將miRNA-122與CK-18聯(lián)合起來(lái)作為NASH診斷指標(biāo)，或許可以得到更高的診斷效益。

3 炎性細(xì)胞因子

3.1 IL-6水平 Tarantino等[17]在研究IL-6與NASH的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用4.6 pg/ml為IL-6的截?cái)嘀禃r(shí)，可以將NASH與簡(jiǎn)單的脂肪變性區(qū)分開(kāi)(AUC為0.817，敏感度為58.1%，特異度為100%)，因此作者認(rèn)為，IL-6水平正?？梢宰鳛榕懦齆ASH的參考依據(jù)。不僅IL-6細(xì)胞因子本身，其可溶性受體在NASH患者中也明顯高于單純脂肪變性患者。

3.2 鐵蛋白 NASH患者鐵蛋白含量的增高也得到了廣泛關(guān)注，與鐵離子相關(guān)的氧化應(yīng)激可能在NAFLD的進(jìn)展中起一定的作用。Yoneda等[18]報(bào)道，在86例組織學(xué)診斷為NAFLD患者中，NASH患者的血清鐵蛋白濃度顯著高于單純脂肪變性患者(P=0.006)，最佳臨界值為196 ng/ml，其AUC為0.732(95%CI: 0.596～0.856)，敏感度為64.2%，特異度為76.5%。當(dāng)臨界值提升為240 ng/ml時(shí)，血清鐵蛋白對(duì)NASH的檢測(cè)敏感性得到改善(AUC為0.82，敏感度為91%)，但特異度降低(70%)。2012年的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[19]表明，當(dāng)鐵蛋白高于基線(xiàn)值1.5倍(女性為> 300 ng/ml，男性為> 450 ng/ml)時(shí)，NAFLD的組織學(xué)特征包括脂肪變性、氣球樣變、NASH和肝纖維化(P<0.026)更加顯著。

3.3 穿透素(pentraxin,PTX)3 關(guān)于PTX3與NASH發(fā)生發(fā)展關(guān)系的病例對(duì)照研究[20]顯示：NASH患者的血漿PTX3水平明顯高于NAFL患者(P=0.002 1)，當(dāng)采用1.61 ng/ml作為臨界值時(shí)，PTX3在區(qū)分NASH與NAFL方面具有良好的價(jià)值(AUC為0.755，敏感度為66.7%，特異度為78.6%)。隨著肝纖維化的發(fā)展，血漿PTX3水平逐漸升高(P<0.000 1)。這項(xiàng)研究[20]招募了70例日本NAFLD患者(42例NASH和28例非NASH)以及10例健康對(duì)照受試者，所有對(duì)照受試者肝功能正常，無(wú)酗酒史及病毒性肝炎病史；所有NAFLD患者均進(jìn)行了肝活組織檢查確診。Boga等[21]在2015年的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)在NAFLD患者中，NASH患者血清PTX3水平明顯升高[(4.6±2.2)ng/ml vs (2.2±1.7)ng/ml，P=0.001]。PTX3診斷NASH的最佳臨界值為2.45 ng/ml，其敏感度為91.1%，特異度為71.4%。

目前對(duì)炎性細(xì)胞因子與NASH的關(guān)系有了一些了解，但是這些因子在機(jī)體其他炎性損傷過(guò)程中也可能出現(xiàn)，缺乏特異性，故對(duì)其診斷NASH的效果尚未得到肯定，未來(lái)還需要大量的研究去驗(yàn)證其價(jià)值。

4 NASH相關(guān)評(píng)分系統(tǒng)

4.1 NashTest 歐洲學(xué)者提出的NashTest[22]由13項(xiàng)參數(shù)組成，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血清甘油三酯、膽固醇、α2巨球蛋白、載脂蛋白A1、觸珠蛋白、GGT、 ALT、AST和TBil水平。其診斷NASH的AUC為0.78(95%CI: 0.69～0.86)，特異度達(dá)到了94%，但敏感度只有33%，上述結(jié)果有肝活組織檢查結(jié)論支持。Poynard等[23]在另一項(xiàng)包含494例NAFLD患者的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，110例由NashTest推定為非NASH患者中，經(jīng)活組織檢查證實(shí)95例(86%)為非NASH，10例為疑似NASH，5例為NASH患者；在29例由NashTest推定為NASH的患者中，經(jīng)組織學(xué)證據(jù)確診為NASH的患者為12例(41%)，6例為疑似NASH，11例為非NASH。因此NashTest更適合作為一種排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)NashTest除外NASH的患者大多可免于肝活組織檢查。

4.2 BARD及BARDI評(píng)分系統(tǒng) BARD[24]評(píng)分系統(tǒng)由BMI、糖尿病和AST/ALT比值組成，其中BMI≥28 kg/m2記1分, AST/ALT (AAR)≥0.8 記2分,患有2型糖尿病者記1分。它是通過(guò)對(duì)2008年827例患者進(jìn)行回顧性分析[24]而得出的，其對(duì)于NASH具有很高的陰性預(yù)測(cè)值(96%)，可用于除外NASH的存在，然而，BARD低陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(42%)導(dǎo)致許多沒(méi)有NASH或纖維化的患者被列為高危人群。此后，一項(xiàng)關(guān)于104例波蘭NAFLD患者的交叉驗(yàn)證試驗(yàn)[25]顯示，當(dāng)BRAD得分為2～4分時(shí)，其對(duì)于肝臟晚期纖維化的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到97%。2013年Lee等[26]對(duì)107例患者進(jìn)行回顧性研究，將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加到BARD評(píng)分，創(chuàng)建了BARDI評(píng)分，這一改進(jìn)的評(píng)分系統(tǒng)將NASH診斷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值提高到51%，陰性預(yù)測(cè)值提高到100%。

5 小結(jié)

總之，NASH是NAFLD的進(jìn)展形式，且可能發(fā)展成為非良性病變，早期診斷及干預(yù)對(duì)這類(lèi)患者的臨床預(yù)后具有重要意義。某些細(xì)胞因子及代謝因素等可作為NASH的輔助診斷指標(biāo)，影像學(xué)檢查手段也在逐步發(fā)展，但到目前為止，仍沒(méi)有任何一種無(wú)創(chuàng)診斷方法可以替代肝活組織檢查。上述多種無(wú)創(chuàng)NASH的評(píng)價(jià)方法，其準(zhǔn)確性及特異性有較大差異，適用范圍也不同，聯(lián)合不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)或方法可以提高診斷的準(zhǔn)確率，減少肝穿刺活組織檢查的必要性，對(duì)此仍需要進(jìn)一步深入研究。

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Researchadvancesinnoninvasivediagnosticmethodsfornonalcoholicsteatohepatitis

HUMengqi,XUYouqing,ZHANGTao,etal.

(DepartmentofGastroenterology,BeijingTiantanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become the most common liver disease in the world in terms of incidence rate and is gradually becoming the first cause of liver transplantation in developed countries. The spectrum of this disease includes simple fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), liver fibrosis, and liver cirrhosis. Compared with simple fatty liver, NASH is not a benign disease and can progress to advanced cirrhosis and liver cancer. At present, liver biopsy remains the gold standard for the diagnosis of NASH, but its application is limited by its invasive and potential complications. Noninvasive diagnostic methods have been developed for the diagnosis of NASH in clinical practice to replace liver biopsy; however, there still lack mature and reliable noninvasive methods, and continuous efforts should be made for further exploration and modification. This article reviews the recent research advances in noninvasive diagnostic methods for NASH in China and foreign countries.

nonalcoholic steatohepatitis; diagnostic techniques and procedures

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2288-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.006

2017-09-06；修回日期：2017-09-20。 作者簡(jiǎn)介：胡夢(mèng)琪(1993-)，女，主要從事脂肪肝與酒精性肝病的 研究。 通信作者：徐有青，電子信箱：youqingxuttyy@163.com。

引證本文：HU MQ, XU YQ, ZHANG T, et al. Research advances in noninvasive diagnostic methods for nonalcoholic steatohepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2288-2291. (in Chinese)

胡夢(mèng)琪， 徐有青， 張濤， 等. 非酒精性脂肪性肝炎的無(wú)創(chuàng)診斷方法[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2288-2291.

(本文編輯：林 姣)