曾 西, 陳明鍇, 吳楠楠, 王 芳

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科, 湖北 武漢 430000

專題·肝硬化

無(wú)創(chuàng)性診斷方法評(píng)估肝硬化嚴(yán)重程度的進(jìn)展

曾 西, 陳明鍇, 吳楠楠, 王 芳

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科, 湖北 武漢 430000

肝硬化是病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎等多種慢性肝病的終末階段。肝纖維化嚴(yán)重程度及門靜脈高壓癥與上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥密切相關(guān)。精確評(píng)估肝纖維化程度和測(cè)量門靜脈壓力水平對(duì)優(yōu)化治療策略、預(yù)測(cè)疾病預(yù)后及指導(dǎo)隨訪十分關(guān)鍵。本文從生化檢查、多普勒超聲、CT、MRI等方面就目前無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)評(píng)估肝纖維化程度及測(cè)量門靜脈壓力的方法作一概述，旨在尋找安全、經(jīng)濟(jì)、易操作、可重復(fù)的診斷評(píng)估肝硬化的方法。

肝硬化; 肝纖維化; 門靜脈壓力; 無(wú)創(chuàng)性診斷

門靜脈壓力隨門靜脈血流量及門靜脈阻力增加而升高，肝纖維化及再生結(jié)節(jié)對(duì)肝竇及肝靜脈壓迫導(dǎo)致門靜脈阻力升高是門靜脈高壓的起始動(dòng)因。門靜脈高壓癥是導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張、脾大及腹水等并發(fā)癥的主要原因。精確評(píng)估肝硬化患者肝纖維化及門靜脈高壓程度對(duì)疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)、隨訪監(jiān)測(cè)的力度及治療策略的優(yōu)化很關(guān)鍵。

目前肝組織活檢(liver biopsy, LB)是評(píng)估肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，常用的肝纖維化和炎癥壞死的病理組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)包括HAI(0～18分)、Ishak(0～6分)、Metavir(0～4分)系統(tǒng)等[1]。它作為一種有創(chuàng)檢查方法，不僅會(huì)增加被檢者的痛苦，導(dǎo)致患者耐受性及依從性較差，還可能出現(xiàn)出血、膽漏感染甚至膿毒血癥性休克等并發(fā)癥，增加活檢相關(guān)的死亡率，且標(biāo)本組織取樣點(diǎn)誤差會(huì)影響診斷準(zhǔn)確度，難以作為篩查方法普及。

目前肝門靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是衡量門靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)，肝靜脈楔入壓與肝靜脈游離壓之差即為HVPG。正常值為1～4 mmHg，HVPG>10 mmHg提示門靜脈高壓[2]。其本質(zhì)是測(cè)量肝竇壓，間接反映門靜脈壓力，且肝左、中、右三支靜脈測(cè)量值也存在差異，均影響測(cè)量準(zhǔn)確性。HVPG作為一種有創(chuàng)檢查，可能并發(fā)出血、血栓栓塞和心律失常。

尋求一種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法替代LB及HVPG來(lái)評(píng)估肝硬化嚴(yán)重程度已成為越來(lái)越多學(xué)者研究的方向。理想的評(píng)估肝纖維化和門脈壓力的方法應(yīng)該安全、經(jīng)濟(jì)、易操作、可重復(fù)、可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并能預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期結(jié)果，如門脈高壓癥、肝功能失代償、肝移植及死亡等。

1 生化指標(biāo)

1.1 sCD163巨噬細(xì)胞(在肝內(nèi)80%為庫(kù)普弗細(xì)胞)作為肝臟促炎-抗炎過(guò)程的中心環(huán)節(jié)，其活化導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。血紅蛋白-珠蛋白清道夫受體-sCD163是由巨噬細(xì)胞表層表達(dá)分泌，因此血液循環(huán)中的sCD163濃度被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志物[3]。Waidmann等[4]通過(guò)對(duì)244例肝硬化患者長(zhǎng)達(dá)2年余的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清sCD163水平與HVPG之間有很強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.810,P=0.022)，且單因素及多因素回歸分析表明sCD163水平與紅色征(+)同為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高sCD163水平患者靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)增加，總體生存率下降。

1.2 vWF-Ag與VITRO分值血管血友病因子(van willebrand factor, vWF)是介導(dǎo)血小板黏附、聚集的一種重要的黏附蛋白。vWF-Ag由活化的內(nèi)皮細(xì)胞釋放，其值可以作為衡量?jī)?nèi)皮細(xì)胞功能的指標(biāo)。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)被認(rèn)為是肝硬化患者中肝內(nèi)血管阻力增大導(dǎo)致門靜脈高壓的主要因素[5]。Maieron等[6]通過(guò)分析294例行肝組織活檢的丙型肝炎患者的Metavir評(píng)分來(lái)評(píng)估其纖維化分級(jí)，作為金標(biāo)準(zhǔn)，并檢驗(yàn)血清vWF-Ag(F0：vWF-Ag平均值136.5%，F(xiàn)1 140.6%，F(xiàn)2 157.5%，F(xiàn)3 171.0%，F(xiàn)4 252.0%)比較不同纖維化評(píng)分的AUCs，發(fā)現(xiàn)vWF-Ag和VITRO評(píng)分(vWF-Ag/血小板)與其他纖維化評(píng)分評(píng)估顯示了等價(jià)的效能。La Mura等[7]通過(guò)測(cè)量肝硬化患者(n=42)HVPG、終末期肝病評(píng)分模型(model for end stage liver disease,MELD)分別作為門脈壓力、肝功能的客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，vWF-Ag的協(xié)變量相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)vWF-Ag與HVPG呈正線性相關(guān)(r=0.47，P<0.001)，與MELD(r=0.34，P=0.032)也有相關(guān)性。Hametner等[8]通過(guò)回顧性研究236例已測(cè)量HVPG患者的vWF-Ag、VITRO分值等幾種無(wú)創(chuàng)性測(cè)壓方法，發(fā)現(xiàn)臨床顯著門靜脈高壓組(HVPG>10 mmHg)患者血清vWF-Ag值、VITRO分值均明顯高于輕度門靜脈高壓組(HVPG<10 mmHg)：306vs200，3.21vs1.29，但對(duì)于有無(wú)靜脈曲張患者vWF-Ag、VITRO評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，vWF-Ag、VITRO分值預(yù)測(cè)臨床顯著門靜脈高壓AUROC分別為0.79(CI：0.72～0.87)、0.86(CI：0.81～0.91)。vWF-Ag、VITRO分值提供了一個(gè)診斷臨床顯著門脈高壓更簡(jiǎn)便的無(wú)創(chuàng)方式。

1.3 膠原蛋白區(qū)域比例(the collagen proportionate area，CPA)CPA利用計(jì)算機(jī)數(shù)字圖像分析儀，測(cè)量記錄5個(gè)熱點(diǎn)區(qū)紅色膠原纖維(collagen Ⅰ)、綠色膠原纖維(collagen Ⅲ)所占面積，每個(gè)熱點(diǎn)區(qū)CPAn=(collagen Ⅰ+collagen Ⅲ)÷熱點(diǎn)區(qū)面積，CPA=(CPA1+CPA2+...+CPA5)÷5。有研究[9]通過(guò)比較CPA膠原定量法與Scheuer評(píng)分系統(tǒng)及Chevallier半定量評(píng)分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)CPA與肝硬化測(cè)量的相關(guān)性更強(qiáng)，說(shuō)明CPA計(jì)算是一種較好的評(píng)估肝硬化程度的組織學(xué)參數(shù)。

1.4 肝纖維化檢測(cè)(Fibro test，F(xiàn)T)FT作為一種非侵入性血液檢查，通過(guò)對(duì)6種肝纖維化標(biāo)志物(α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結(jié)合珠蛋白、GGT、膽紅素和ALT)的血清學(xué)水平進(jìn)行綜合評(píng)估，以定量數(shù)值(0～1.00)評(píng)判肝纖維化程度，與Metavir評(píng)分類似，將纖維化程度分為3個(gè)等級(jí)：無(wú)或輕度纖維化(FT 0～0.31)、中度纖維化(FT 0.31～0.58)和重度纖維化(FT 0.58～1.00)。一項(xiàng)537例丙肝肝纖維化患者前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)FT在預(yù)測(cè)丙肝患者并發(fā)癥發(fā)生率(AUROC: 0.96vs0.91)及死亡數(shù)(AUROC: 0.96vs0.87)方面均優(yōu)于LB，且FT在多變量分析的預(yù)后價(jià)值差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

1.5 聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)Hayashi等[11]發(fā)現(xiàn)血清總膽汁酸、脾臟體積均為門靜脈高壓進(jìn)展的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，并推導(dǎo)出一種估算門靜脈壓力(portal venous pressure，PVP)的公式：PVP(mmH2O)=膽汁酸(μmol/L)×2.593+脾臟體積(cm3)×0.416+65.929。聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)還包括：PGA(凝血酶原時(shí)間、GGT、載脂蛋白)、PGAA(PGA+α2-巨球蛋白)、Bonacini指數(shù)(PLT計(jì)數(shù)、ALT/AST比值、INR)、Forns纖維化指數(shù)(年齡、PLT計(jì)數(shù)、GGT、膽固醇)、APRI指數(shù)：ALT/PLT比值及一些并入透明質(zhì)酸、膠原蛋白Ⅳ、Ⅵ、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原氨基末端肽、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2不同組合計(jì)算指標(biāo)[12]。

2 超聲成像技術(shù)

Lee等[13]回顧研究190例慢性丙型肝炎患者臨床資料并行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)肝臟硬度(liver stiffness，LS)測(cè)定是肝硬化、肝癌或死亡等肝病相關(guān)事件發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Hong等[14]對(duì)59例肝硬化患者肝硬度測(cè)量(liver stiffness measurement, LSM)及HVPG數(shù)據(jù)行線性回歸分析發(fā)現(xiàn)LSM與HVPG之間存在很強(qiáng)的正性相關(guān)關(guān)系。

2.1 FibroscanFibroscan也稱瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography, TE)，測(cè)量肝臟硬度是一種很有前景的評(píng)定肝纖維化程度的無(wú)創(chuàng)性檢查手段。Friedrich-Rust等[15]對(duì)50項(xiàng)研究行Meta分析結(jié)果顯示，TE診斷輕度肝纖維化(F≥2)、重度肝纖維化(F≥3)及肝硬化(F=4)的受試者操作曲線下面積AUROC分別為0.84(95%CI: 0.82～0.86)、0.89(95%CI: 0.88～0.91)及0.94(95%CI: 0.93～0.95)，表明TE能夠較準(zhǔn)確診斷丙肝肝硬化分期。這50項(xiàng)研究大多來(lái)自于歐洲國(guó)家(法國(guó)、意大利、西班牙、德國(guó)、荷蘭等)，這可能與TE起源于歐洲(法國(guó))有關(guān)。Chon等[16]對(duì)18項(xiàng)亞洲研究2 772例乙肝患者進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，TE診斷輕度肝纖維化(F2)、重度肝纖維化(F3)及肝硬化(F4)的AUROC分別為0.859(95%CI: 0.857～0.860)、0.887(95%CI: 0.886～0.887)及0.929(95%CI: 0.928～0.929)，說(shuō)明TE對(duì)乙肝肝硬化分期診斷也很準(zhǔn)確。Baveno Ⅵ共識(shí)推薦TE作為無(wú)創(chuàng)性測(cè)量門靜脈壓力的工具早期識(shí)別慢性肝病患者中可能發(fā)展成臨床顯著門靜脈高壓狀態(tài)HVPG>10 mmHg的高風(fēng)險(xiǎn)人群[17]。多種因素(腹水、肥胖或肋間隙過(guò)窄、肝臟炎癥、膽汁淤積、肝臟淤血、進(jìn)食等)會(huì)影響TE檢查值，因此，TE有一定的局限性。盡管TE不能取代LB的地位，但它可以作為預(yù)測(cè)慢性肝病患者預(yù)后的新方法。

2.2 實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(shear-wave elastography, SWE)SWE技術(shù)部分克服了TE的局限性，在傳統(tǒng)超聲(US)影像基礎(chǔ)上覆蓋彩色彈性圖像來(lái)表現(xiàn)LS程度使其更加直觀，高振幅聲波脈沖發(fā)射到目標(biāo)肝組織上產(chǎn)生剪切波，與TE固定的聲波脈沖相比，很少受腹水干擾。Choi等[18]隨訪23例肝硬化門靜脈高壓患者，運(yùn)用SWE監(jiān)測(cè)LS及經(jīng)頸靜脈插管監(jiān)測(cè) HVPG，發(fā)現(xiàn)HVPG變化值(ΔHVPG)和LS變化值(ΔLS)呈強(qiáng)相關(guān)性(r=0.863,P<0.001)，ΔLS預(yù)測(cè)疾病好轉(zhuǎn)及惡化的AUC分別為0.794(95%CI: 0.576～0.932)、0.925(95%CI: 0.735～0.993)，靈敏度均為100%，特異度分別為76.47%、78.57%，說(shuō)明運(yùn)用SWE評(píng)估ΔHVPG有助于診斷肝硬化及門靜脈高壓癥及預(yù)測(cè)預(yù)后。

2.3 聲輻射力脈沖成像技術(shù)(acoustic radiation force impulse, ARFI)ARFI采用聚焦短時(shí)程(約262 ms)固定頻率(2.67 MHz)聲脈沖，激發(fā)面積在1 cm×0.6 cm以內(nèi)感興趣區(qū)(region of interest, ROI)，利用超聲跟蹤因其內(nèi)組織局灶性縱向位移產(chǎn)生的橫向剪切波，并以剪切波速度(shear wave velocity, SWV, m/s)作為衡量標(biāo)準(zhǔn)。Chen等[19]采用APFI測(cè)量SWV，以METAVIR評(píng)分系統(tǒng)作為金標(biāo)準(zhǔn)，得出其診斷肝纖維化程度分級(jí)的AUROC曲線：F1vsF2～4、F1～2vsF3～4、F1～3vsF4分別為0.8434、0.8997、0.9036。

3 CT

3.1 門靜脈CTA目前門靜脈CTA是臨床上運(yùn)用較多的評(píng)估肝硬化門靜脈高壓程度的檢測(cè)方法，門靜脈造影及三維重建技術(shù)使門靜脈系統(tǒng)各血管間復(fù)雜的空間解剖關(guān)系得到清晰還原，在體測(cè)量門脈系統(tǒng)及主要側(cè)支血管的管徑及脾臟體積，以門靜脈直徑估計(jì)門靜脈高壓程度，也可評(píng)估門靜脈血栓形成情況，操作簡(jiǎn)便易行，縣市級(jí)醫(yī)院均可開(kāi)展該項(xiàng)檢查，但無(wú)法量化指標(biāo)，造影劑對(duì)腎功能有一定損傷，合并腎功能不全者，無(wú)法行此項(xiàng)檢查，靜脈充盈時(shí)間存在個(gè)人差異，門靜脈CTA無(wú)法針對(duì)每個(gè)被檢查者計(jì)算其動(dòng)靜脈充盈時(shí)間，因此存在一定的誤差，門靜脈壓力高于一定范圍后與門靜脈直徑的相關(guān)關(guān)系逐漸減弱，因其存在射線輻射無(wú)法重復(fù)檢查。

3.2 基于CT的三維數(shù)字有限元檢測(cè)法楊長(zhǎng)青等[20]與流體力學(xué)專業(yè)與計(jì)算機(jī)專業(yè)等專家聯(lián)合攻關(guān)，在國(guó)際上率先采用基于CT的三維數(shù)字有限元檢測(cè)法進(jìn)行了門靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)量化分析，將多普勒彩超所測(cè)的血流動(dòng)力數(shù)據(jù)與CT的影像學(xué)文件結(jié)合，進(jìn)行計(jì)算機(jī)有限元分析。利用門靜脈CTA影像資料三維重建結(jié)構(gòu)模型，通過(guò)有限元數(shù)值分析和流體學(xué)計(jì)算，對(duì)門靜脈壓力和其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行量化分析，所得虛擬值與直接測(cè)定值兩組數(shù)據(jù)有很強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.748,P=0.008)。采用Matlab軟件進(jìn)行編程、計(jì)算，自主開(kāi)發(fā)一套專業(yè)的基于三維數(shù)字模型的無(wú)創(chuàng)性門靜脈壓力檢測(cè)軟件，并申請(qǐng)了專利，計(jì)算的虛擬值與手術(shù)有創(chuàng)測(cè)壓值的平均差值為(-0.52±2.17) mmHg。

4 磁共振成像

4.1 多參數(shù)磁共振成像技術(shù)由T1馳豫時(shí)間(T1 mapping)、T2弛豫時(shí)間(T2 mapping)、磁共振質(zhì)子波譜(1H-MRS)組成的多參數(shù)磁共振成像技術(shù)，能夠分別量化肝纖維化、脂肪變性及含鐵血黃素沉著程度，是一種安全、快速、可重復(fù)檢查、能被廣泛應(yīng)用的新興無(wú)創(chuàng)肝硬化檢查技術(shù)。Banerjee等[21]將多參數(shù)磁共振與組織活檢1∶1配對(duì)比較發(fā)現(xiàn)磁共振與組織學(xué)檢查有很強(qiáng)的相關(guān)性(纖維化：r=0.68，P<0.0001; 脂肪變性r=0.89,P<0.001; 含鐵血黃素沉著?。簉=0.69,P<0.0001)，診斷纖維化、脂肪變性及含鐵血黃素沉著的AUROC分別為0.94、0.93、0.94。Pavlides等[22]通過(guò)多參數(shù)MRI值分析肝臟炎癥和纖維化評(píng)分(the liver inflammation and Fibrosis score, LIF score，0～4分，<1分、1分～1.99分、2分～2.99分、≥3分分別代表正常、輕度、中度及重度肝病)，并通過(guò)對(duì)112例慢性肝病患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)LIF≥3分患者較<2分患者出現(xiàn)并發(fā)癥甚至肝病終末事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，且LIF<2分的患者未發(fā)生肝病相關(guān)事件(陰性預(yù)測(cè)值NPV 100%)。

4.2 磁共振參數(shù)+APRIZhang等[23]通過(guò)MRI測(cè)量56例患者脾臟體積(SV)、脾靜脈直徑(SVD)、門靜脈直徑等指標(biāo)，收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基礎(chǔ)資料，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，直接通過(guò)剖腹手術(shù)經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈測(cè)量門靜脈(free portal venous pressure, PVP)，并分析其線性關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SV/BMI、SV、APRI(APRI=[(AST/AST正常值上限)/血小板計(jì)數(shù)×109/L]×100)及SVD與PVP呈強(qiáng)正相關(guān)，得出公式PVP(mmHg)=2.529+1.572×SVD(mm)+0.231×SV/BMI(×104cm2/kg)+3.44×APRI，PVP預(yù)測(cè)值與實(shí)際值呈強(qiáng)相關(guān)(r=0.945,P<0.001)，AUROC為0.945(95%CI：0.867～1.000)，Bland-Altman分析預(yù)測(cè)值及實(shí)際值的一致性發(fā)現(xiàn)平均差為0.026 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)差為2.572 mmHg，為臨床可接受范圍，表明該公式預(yù)測(cè)值與實(shí)際測(cè)量值一致，并招募36例患者進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)相關(guān)系數(shù)為r=0.944(P<0.001)，Bland-Altman分析：平均差為-0.62 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)差為2.63 mmHg，AUROC為0.935(95%CI: 0.856～1.000)，盡管還需要多中心大樣本的驗(yàn)證該公式準(zhǔn)確有效性，但這種以磁共振為基礎(chǔ)的新型無(wú)創(chuàng)性評(píng)估門靜脈高壓的量化測(cè)量方法，以其簡(jiǎn)便、可重復(fù)、準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)，擁有廣闊的前景。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)門靜脈高壓癥的無(wú)創(chuàng)診斷開(kāi)展了許多研究，囊括生化檢查、超聲、CT、MRI等方面。雖然目前已探索出許多新的無(wú)創(chuàng)性診斷指標(biāo)，但大多數(shù)指標(biāo)無(wú)法量化門靜脈壓力?；贑T的三維數(shù)字有限元檢測(cè)法及MRI構(gòu)建的門靜脈壓力線性評(píng)價(jià)方程提供了一套特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高的無(wú)創(chuàng)性診斷方法，使門靜脈高壓的防治邁上一個(gè)新的臺(tái)階，但目前僅完成了單中心小樣本前瞻性研究驗(yàn)證，有待于更多大樣本、多中心研究驗(yàn)證。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Progress of noninvasive diagnostic methods for assessing the severity of cirrhosis

ZENG Xi, CHEN Mingkai, WU Nannan, WANG Fang

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430000, China

Cirrhosis is the terminal stage of chronic liver disease including viral hepatitis, alcoholic hepatitis, fatty liver disease, autoimmune hepatitis, and other unknown causes. The severity of liver fibrosis and portal hypertension is associated with upper gastrointestinal bleeding, hepatic encephalopathy and other complications.Accurate assessment of liver fibrosis degree and the measurement of portal vein pressure are critically to optimize the treatment strategy, assess prognosis and guide the follow-up.In this article, we summarized noninvasive diagnosis evaluation for cirrhosis from the aspects of laboratory examination, Doppler ultrasound, computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging(MRI) aimed at looking for diagnosis methods which are safe, economic, convenient and repeatable.

Cirrhosis; Liver fibrosis; Portal vein pressure; Noninvasive diagnosis

曾西，碩士研究生在讀，研究方向：肝硬化及消化系早癌臨床基礎(chǔ)研究。E-mail：328381530@qq.com

陳明鍇，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肝硬化及消化系早癌臨床基礎(chǔ)研究。E-mail：kaimingchen@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.001

R575.2

A

1006-5709(2017)01-0001-04

2015-08-19