錢歡歡， 崔立紅

中國人民解放軍 海軍總醫(yī)院消化內科，北京 100048

綜述

替普瑞酮的作用機制及臨床應用進展

錢歡歡， 崔立紅

中國人民解放軍 海軍總醫(yī)院消化內科，北京 100048

黏膜保護在消化道疾病的發(fā)生、發(fā)展中起至關重要的作用。近年來胃黏膜保護劑替普瑞酮(Geranylgeranylacetone,GGA)應用普遍，在胃腸道疾病治療中占有不可或缺的地位。本文復習相關文獻，對GGA的作用機制及臨床應用進展作一概述。

替普瑞酮；作用機制；臨床應用

替普瑞酮(Geranylgeranylacetone，GGA)為一萜烯類衍生物，可增強胃黏膜保護能力，加速胃黏膜修復速度。該藥作為重要的黏膜保護劑，經過多年廣泛應用，在基礎研究和臨床研究方面均有長足發(fā)展，現就其作用機制及臨床應用進展作一概述。

1 作用機制

通過增加黏膜組織一氧化氮環(huán)合酶及一氧化氮(NO)的含量，從而促進胃黏液的分泌。胃黏液表層為糖蛋白,次層為磷脂，GGA對糖蛋白合成的促進作用很突出，這一促進作用可通過檢測胃黏膜氨基己糖的含量來衡量。

提高黏膜上皮細胞中花生四烯酸的合成速度，從而促進內源性前列腺素(PG)的生成。GGA可使磷脂流動性發(fā)生變化，激發(fā)磷脂酶A2活性，間接地加快花生四烯酸的合成速度。在胃黏膜細胞中，GGA加速花生四烯酸的合成，也就是加速其最終產物PG的合成。其中前列腺素E2(PGE2)對胃黏膜的保護起重要作用。

促進熱休克蛋白HSP70的表達。HSP70主要作用效應包括抑制細胞凋亡和炎癥反應，修復受損的蛋白質，預防未折疊蛋白的聚集，穩(wěn)定降解受損的蛋白和細胞骨架，抑制神經退行性疾病致病蛋白的形成等。

增強胃黏液層的疏水性。GGA通過提升胃黏液層中總的脂類及磷脂含量，增加胃黏液層疏水性，從而維持胃黏膜的屏障結構及保護功能。

增加黏膜血流灌注量，加速受損黏膜修復。

可顯著增加上皮再形成，增強胃黏膜再生能力及人表皮角質形成細胞的遷移率。其機制可能與GGA能下調Caspase3活性形式的表達且增加未修飾分化表型如角蛋白6(K6)和白細胞介素-1β(IL-1β)的釋放來上調活化某些表型相關[1]。同時GGA具有維持胃黏膜增生部位細胞平衡的能力。

2 臨床應用

2.1 胃潰瘍消化性潰瘍病因復雜，目前尚存在爭議。在幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)發(fā)現之前，有“無酸無潰瘍”一說，認為潰瘍的發(fā)生，胃酸起主導作用。隨著H.pylori的發(fā)現，顛覆了這一學說，出現了“無H.pylori無潰瘍”的說法。國內外學者均認為GGA對任何原因引起的胃潰瘍均有明顯的治療作用，尤其對于胃潰瘍白色疤痕期的形成具有顯著促進作用。

2.2 慢性胃炎

2.2.1 非H.pylori感染的糜爛性胃炎：除H.pylori感染外，胃酸、堿返流、非甾體類藥物應用的增加及胃黏膜防御功能減弱是慢性糜爛性胃炎發(fā)生的重要原因。GGA治療非H.pylori感染的慢性糜爛性胃炎療效顯著，并能有效緩解慢性糜爛性胃炎患者反酸、燒心及上腹部不適等上消化道癥狀，且于胃鏡下觀察黏膜修復療效較好。對于慢性非萎縮胃炎及萎縮性胃炎也具有良好效果。

2.2.2H.pylori相關性胃黏膜損傷：對于H.pylori引起的胃黏膜病變，GGA可通過作用于人體細胞和H.pylori細胞發(fā)揮保護作用。針對人體細胞，GGA誘導產生HSP70，防止H.pylori誘導胃黏膜細胞損傷。針對H.pylori細胞，GGA能夠選擇性綁定H.pylori的HSP70(DnaK)，抑制DnaK功能，增強補體敏感性，抑制IL-8誘導產生，引起H.pylori細胞從球形轉換為營養(yǎng)形態(tài)。這種形態(tài)上的轉換增強了H.pylori對多種抗生素的敏感性。這表明GGA能夠促進H.pylori的根除，加速胃黏膜的愈合[2]。

2.3 反流性食管炎反流性食管炎屬于上消化道動力障礙性疾病，其發(fā)病原因主要為食管對胃、十二指腸反流物的屏障功能減弱，引起胃酸、胃蛋白酶、膽鹽、胰酶等攻擊因子對食管黏膜進行攻擊[3]，最終歸結為保護因子和損傷因子的失衡[4]。報道[5]顯示GGA聯合抑酸、促動力藥治療反流性食管炎療效較好，且不良反應少。其機制可能為抑酸藥可降低胃酸對食管黏膜的損壞，促動力藥可加速胃腸道蠕動，減少胃酸、胃蛋白酶等攻擊因子反流入食管的機會，同時黏膜保護劑GGA能夠充分修復病損的食管黏膜,這樣保護因素強于攻擊因素，從而使損傷黏膜得以修復。

2.4 酒精相關性胃炎人體攝入酒精后，在胃腸道進行首過代謝[6]，可損傷人體胃腸道黏膜，其機制可能與誘導呼吸爆發(fā)產生過多過氧化物，造成中性粒細胞浸潤進而觸發(fā)胃黏膜炎癥等因素相關[7]。氧自由基是引發(fā)酒精性胃黏膜損傷的重要因子，其中超氧自由基及羥自由基均可對細胞產生一定損傷[6]。GGA不僅可以清除黏膜上皮細胞內氧自由基，還能抑制嗜中性粒細胞通過呼吸爆發(fā)產生的超氧自由基，對中性粒細胞浸潤也有明顯的抑制作用。國內有研究[8]報道GGA對酒精相關性胃炎治療效果顯著、安全性高。利用酒精灌胃制作的小鼠胃炎模型中，GGA對酒精造成損傷的胃黏膜具有保護作用，其機制可能與調節(jié)ET-1、NO和PGE2有關[9]。

2.5 對門靜脈高壓大鼠胃黏膜的保護作用門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy, PHG)是指門靜脈高壓患者內鏡下胃黏膜呈蛇皮樣特殊改變，多見于肝硬化門靜脈高壓癥患者，也可發(fā)生于非肝硬化門靜脈高壓癥患者，臨床主要表現為消化道出血等癥狀。GGA能增加門靜脈高壓患者及大鼠胃黏膜氨基己糖含量及胃黏膜血流量，并能降低門靜脈高壓患者胃黏膜中升高的血管內皮細胞生長因子含量，且可通過多種途徑增加胃黏液合成，促進黏膜修復，減輕門靜脈高壓胃黏膜的損傷。

2.6 內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)術后出血ESD對早期胃癌患者治療效果較好，并能提高患者生活質量，但這會造成醫(yī)源性潰瘍發(fā)生，怎樣進行有效的藥物治療以促進潰瘍愈合、減少潰瘍出血，現已成為臨床關注重點。國內研究[10]報道，GGA聯合雷貝拉唑能有效促進ESD術后潰瘍早期愈合，降低術后出血的發(fā)生率。其機制可能是GGA可增加胃黏膜黏液層中氨基己糖和磷脂含量，且可增強局部內源性PG合成，并可刺激胃上皮細胞生長，促進黏膜血管再生和修復。

2.7 對心臟、腦具有保護作用GGA可通過激活熱休克蛋白，保護心肌以防止其缺血再灌注損傷，而細胞窖(caveolae)和窖蛋白(caveolin-3)對促進GGA誘發(fā)的心肌保護起到至關重要的作用[11]。同時有研究[12]表明，GGA通過誘導HSP70的表達，對濕熱應激損傷狀態(tài)下的大鼠心肌細胞具有保護作用。另有文獻[13]顯示GGA可通過抑制大鼠高遷移率族蛋白1(the high mobility group box 1，HMGB1)，而對缺血再灌注損傷的大鼠心肌產生保護作用。大鼠實驗模型中，GGA能對抗腦缺血和再灌注損傷，其機制可能涉及HSP90和eNOS磷酸化[14]。

2.8 具有抗抑郁作用單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)有兩種形式：MAO-A和MAO-B，MAO-A與抑郁癥相關。研究[15]發(fā)現，在慢性輕度應激誘導的抑郁癥大鼠模型中，大鼠海馬區(qū)MAO-A mRNA及蛋白質水平均增加，GGA通過抑制MAO-A水平的增加，達到抗抑郁作用。同時，GGA為一種HSP70誘導藥物，其通過誘導HSP70的表達及抑制細胞凋亡級聯反應發(fā)揮抗抑郁作用。

2.9 與熱休克蛋白相關的保護作用(1)HSP70和硫氧化還原蛋白(thioredoxin-1, Trx-1)是新興的神經功能重要調節(jié)器，它們參與對各種有毒壓力源的細胞保護作用。無細胞毒性的藥物GGA能夠誘導并加強大腦中HSP70與Trx-1的表達，從而保護大鼠免受因嗎啡誘導的移動加快、獎賞效應和戒斷綜合征的影響，對嗎啡依賴患者的治療可能是一種安全有效的新型制劑[16]。此外，在肝腎組織中GGA可增強嗎啡誘導的HSP70與Trx-1的表達，進而可能成為治療嗎啡誘導的肝腎損傷的一種新制劑[17]。同時GGA可通過HSP70和Trx-1系統(tǒng)減輕大鼠肺缺血/再灌注損傷，相關機制可能涉及NF-κB通路的建立[18]。(2)GGA可通過上調HSP70的表達，從而對CCl4誘導的肝纖維化產生抑制作用[19]。(3)GGA能夠增強HSP70的合成，抑制過氧化氫誘導的軟骨細胞凋亡[20]。(4)GGA對過氧化氫誘導的人類神經母細胞瘤細胞的氧化應激效應具有保護作用，該藥物的神經保護特性表明，其可能成為神經退行性疾病預防和治療的一種潛在治療劑。治療機理與HSP70的增加有一定相關性[21]。同時，GGA對創(chuàng)傷性腦損傷具有神經保護作用[22]。此外，GGA對甲基苯丙胺誘導的大鼠嗜鉻細胞瘤細胞的損傷具有保護作用，可用于甲基苯丙胺誘導的神經毒性的治療。其可通過增加HSP70與Trx-1含量及防治線粒體途徑介導的細胞凋亡來實現其對神經系統(tǒng)的防治保護作用[23]。GGA還能通過誘導熱休克蛋白的表達來治療多聚谷氨酰胺介導的神經退行性疾病，而且能夠減少感光細胞的凋亡，從而治療視網膜色素變性[24-25]。(5)GGA通過增加HSP70的表達可能成為未來糖尿病治療的輔助用藥。在觀察糖尿病猴子的動物實驗中，通過恢復HSP70的不足能夠提高患病猴子葡萄糖耐受性，而HSP70的增加與磷酸化的熱休克因子1具有相關性[26]。另有研究[27]表明誘導HSP70還能夠提高老年小鼠胰島素敏感性和肌肉性能。(6)GGA可以增強HSP70的表達并抑制無病變結腸黏膜損傷，可能對結腸炎相關腫瘤的發(fā)生具有抑制作用[28]，同時HSP70表達的增強可能成為炎癥性腸病治療的一種新方法[29]。在風濕性疾病患者中，GGA能夠防治由雙氯芬酸鈉引起的小腸黏膜損傷[30]。文獻[31]顯示在小腸黏膜病變治療方面，GGA療效明顯優(yōu)于法莫替丁。(7)GGA對腎病具有治療作用，可通過活化HSP70，刺激HSP70的表達從而達到保護、治療梗阻性腎病的作用[32]。

3 GGA的其他保護作用

GGA可通過介導多種因子抵抗或抑制疾病、外界有害物質的損傷及藥物的毒性作用：(1)在抗癌藥物(如順鉑)存在的情況下，GGA能夠抑制順鉑誘導的正常細胞活力的降低并能抑制細胞內P53蛋白含量升高[33]，P53蛋白過表達與腫瘤預后不良相關，其表達陽性者，腫瘤細胞增殖活力強，惡性度高，預后差。GGA通過抑制P53蛋白的增加，改善腫瘤患者預后，延長患者生存期。同時GGA能夠對抗阿霉素(Doxorubicin)引起的心臟毒性，并通過抑制Rho通路降低癌細胞的生長和侵襲，提高阿霉素對乳腺癌的抗癌效果[34]，其良好的抑癌特性，可能成為今后腫瘤治療的輔助用藥。(2)雙膦酸鹽類藥物如非甾體類抗炎藥可通過產生線粒體超氧化物歧化酶誘導脂質過氧化，GGA能夠阻止這種過氧化作用[35]。(3)GGA能夠抑制黑色素合成，這一過程是通過激活Mel抗體細胞中細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)從而下調小眼球相關的轉錄因子(microphthalmia-associated transcription factor, MITF)和酪氨酸酶的表達，進而達到抑制黑色素合成的作用[36]。(4)GGA能夠抑制噪聲誘導的耳蝸內促炎細胞因子的表達。該作用是通過熱休克轉錄因子1(heat shock transcription factor1，HSF1)介導的。HSF1是熱休克反應的主要調節(jié)器，并直接或間接抑制炎性因子的表達。應用GGA治療后，HSF1介導的耳蝸內促炎細胞因子的抑制作用可能是內耳保護的一種重要手段[37]。(5)哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是雷帕霉素的靶分子，其對細胞生長與增殖的調控起著重要作用，并可在某些因素活化下參與多種生物學過程，如基因轉錄、蛋白質翻譯起始、核糖體生物合成等。此外,mTOR信號通路調控異常與腫瘤的發(fā)生關系密切，是腫瘤治療的關鍵靶點。GGA可通過活化人肝癌細胞mTOR而達到抗乙型肝炎病毒活性的作用[38]。(6)動物實驗中，GGA能夠抑制小鼠阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)相關表型的表達，可將其作為預防人類AD的候選藥物[39]。

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(責任編輯：陳香宇)

Progress of clinical application and mechanism of Geranylgeranylacetone

QIAN Huanhuan, CUI Lihong

Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

Mucosal protection plays an important role in the occurrence and development of gastrointestinal diseases. Geranylgeranylacetone(GGA), a gastromucoprotective drug, is widely used in recent years, and it has an indispensable role in the treatment of gastrointestinal diseases. A literature review on the drug mechanism and clinical application were reviewed.

Geranylgeranylacetone; Mechanism; Clinical application

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.01.029

吳階平醫(yī)學基金會臨床科研專項基金資助項目(320.6750.15273)

錢歡歡，住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，研究方向：消化系疾病。E-mail:qianmm1205@163.com

崔立紅，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，研究方向：消化系疾病。E-mail:luckycui861@sina.com

R57

A

1006-5709(2017)01-0100-04

2016-07-29