趙顯超綜述 宿長軍審校

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（陜西西安 710038）

·文獻(xiàn)綜述·

兒童發(fā)作性睡病研究進(jìn)展

趙顯超綜述 宿長軍審校

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（陜西西安 710038）

發(fā)作性睡病是一種以嗜睡為主要臨床表現(xiàn)的慢性快速眼動睡眠期睡眠障礙疾病，常見的四大臨床表現(xiàn)包括日間過度睡眠、猝倒發(fā)作、入睡前/睡眠幻覺、睡眠癱瘓。發(fā)作性睡病常起病于兒童期，兒童起病癥狀不典型，語言表達(dá)能力有限，且當(dāng)前無針對兒童的特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)等均增加了疾病的漏診率和誤診率。文章著重綜述兒童發(fā)作性睡病的發(fā)病機(jī)制、兒童有別于成人的臨床癥狀、鑒別診斷及治療等。

發(fā)作性睡?。?臨床表現(xiàn)； 兒童

發(fā)作性睡病（narcolepsy）是一種以嗜睡為主要臨床表現(xiàn)的慢性快速眼動睡眠期睡眠障礙疾?。╮apid eye movement sleep disorder）。特征性病理改變是下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素（Hcrt）神經(jīng)元特異性喪失。根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦脊液下丘腦分泌素1（hypocretin-1，Hcrt-1）的含量，國際睡眠障礙分類第3版（International Classification of Sleep Disorders 3rd edition，ICSD-3）將發(fā)作性睡病分為兩型[1]：①發(fā)作性睡病1型，以腦脊液中Hcrt-1水平顯著下降為重要指標(biāo)；②發(fā)作性睡病2型，既往稱為非猝倒型發(fā)作性睡病，通常腦脊液中Hcrt-1水平無顯著下降。超過一半的成人患者均起病于兒童時(shí)期，由于對疾病的認(rèn)識不足，從起病到確診時(shí)間中位數(shù)可達(dá)10.5年，盡管不影響兒童智力的發(fā)展[2]，但由于嗜睡所致的注意力減退和課堂紀(jì)律問題，不僅影響其健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQL）[3]，而且導(dǎo)致患精神-心理疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中尤以行為問題、抑郁情緒和社會功能減退為著，嚴(yán)重影響青少年的身心健康。

1 流行病學(xué)

來自歐洲6個(gè)國家的報(bào)道，5歲以下兒童發(fā)作性睡病的發(fā)生率為每年0.13/100 000，5～19歲為每年0.83/100 000，由于甲型流行性感冒病毒（H1N1）感染可能增加了兒童患病的易感性，所以此研究一定程度上受H1N1感染及接種含有AS03佐劑的疫苗——Pandemrix結(jié)果的影響[4]。發(fā)作性睡病一般起病在5歲以后，多數(shù)為10～25歲；然而部分人口學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道起病呈現(xiàn)雙峰模式，即第1高峰為15歲，第2高峰為35歲[1]。

2 發(fā)病機(jī)制

發(fā)作性睡病的起病及進(jìn)展均與遺傳、環(huán)境及感染因素相關(guān)[5]。人類發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）具有高度相關(guān)性。超過98%的1型患者攜帶HLA-DQB1*06:02，部分2型患者中也有攜帶，研究發(fā)現(xiàn)此基因可使得發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高200倍[6]。Ollila等[7]認(rèn)為HLA-DQB1*06:02陽性者常伴有HLADQA1*01:02陽性，上述基因產(chǎn)物形成一種特殊異源二聚體，可以將抗原呈遞給輔助性T細(xì)胞（Th，也稱為CD4+T細(xì)胞）受體從而致病。受新型H1N1（pH1N1）所影響，患者體內(nèi)與Hcrt-1相關(guān)的循環(huán)免疫反應(yīng)T細(xì)胞數(shù)目升高，De la Herrán-Arita等[8]利用pH1N1蛋白體外刺激發(fā)作性睡病患者的CD4+T細(xì)胞，結(jié)果表明H1N1病毒通過一個(gè)與pH1N1類似的分子可增加與Hcrt相關(guān)的反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞的含量，最終損傷Hcrt-1神經(jīng)元。盡管最近研究均表明，T細(xì)胞交叉反應(yīng)作用于血凝素抗原和下丘腦分泌素，但到目前為止，沒有證據(jù)表明與該疫苗有關(guān)的發(fā)作性睡病是一種自身免疫介導(dǎo)的Hcrt-1自身抗體分泌現(xiàn)象[9,10]。有研究報(bào)道，兒童發(fā)作性睡病常伴隨鏈球菌感染后發(fā)生，這可能是與鏈球菌感染后激活T細(xì)胞受體分子免疫機(jī)制和抗原呈遞機(jī)制有關(guān)[8]。此外，腦部腫瘤、睡眠習(xí)慣的突然改變、家庭事件影響、心理壓力及出生月份等也可影響疾病的起病及進(jìn)展[11]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 日間過度睡眠

表現(xiàn)為白天難以遏制的困倦或突然的睡眠發(fā)作。日間過度睡眠（excessive daytime sleepiness）在正常學(xué)齡兒童中的比例高達(dá)15%，因此缺乏診斷的特異性[12]。一般來說，兒童比成年人的睡眠發(fā)作持續(xù)時(shí)間更長，在學(xué)校課間困倦感明顯，課后回家可能睡眠發(fā)作持續(xù)2～3 h，且醒后精力恢復(fù)不完全，故患兒及家長常以“疲勞”、“提不起精神”為主訴。部分患兒會表現(xiàn)出多動和行為過激可能是為了掩飾自身的困倦疲乏感，最后出現(xiàn)記憶力減退、易激惹等行為問題，甚至學(xué)習(xí)成績顯著下降。

3.2 猝倒發(fā)作

兒童發(fā)作性睡病伴猝倒發(fā)作的比例為60%～75%。研究認(rèn)為猝倒發(fā)作的臨床特征屬于復(fù)雜性肌肉低張力運(yùn)動障礙，常表現(xiàn)為局部的骨骼肌無力，如面部松弛、眼瞼下垂、張口、舌脫垂及僵硬的面部表情，稱為“猝倒面容”[12-14]，且不易被情感所誘發(fā)，會逐漸進(jìn)展為與成人猝倒發(fā)作類似的階段[14,15]。此外，也可表現(xiàn)為發(fā)作時(shí)言語含混不清[16]。盡管大多數(shù)兒童發(fā)作性睡病患者起病早期癥狀不包括猝倒，但在大約1年后可能發(fā)展為猝倒[16,17]。

3.3 入睡前/睡眠幻覺和睡眠癱瘓

與成人的恐怖內(nèi)容的幻覺不同，多數(shù)患兒的幻覺形式趨于簡單化，如看見彩色的圓圈、動物或者人物的影像，少見包含有恐懼或不愉快等情緒。睡眠癱瘓通常持續(xù)數(shù)十秒到數(shù)分鐘，家長觸碰、搖晃或者與其講話，患兒可終止發(fā)作。

3.4 夜間睡眠紊亂

有研究者建議將夜間睡眠紊亂列為發(fā)作性睡病的第五主征?；純杭捌浼议L主訴少見，但當(dāng)問診時(shí)，高達(dá)89%患兒出現(xiàn)夜間睡眠差，可表現(xiàn)為頻繁的夜間覺醒，快速眼動睡眠期睡眠行為障礙，周期性肢體運(yùn)動，不寧腿綜合征，睡眠呼吸障礙，睡眠時(shí)相延遲綜合征，夢魘和夢游癥[13]。

4其他特征

4.1 肥胖與性早熟

肥胖在所有患兒的發(fā)病率可達(dá)25%以上，具體機(jī)制不明。有學(xué)者將肥胖歸因于進(jìn)食障礙所致，也有學(xué)者認(rèn)為睡眠不足使得交感神經(jīng)活動增強(qiáng)，皮質(zhì)醇的分泌增加及糖耐量降低而致肥胖。發(fā)作性睡病1型患兒中17%出現(xiàn)性早熟，而其群體中肥胖比例僅為1.9%，因此Poli等[18]認(rèn)為發(fā)作性睡病不僅僅是睡眠障礙疾病，也可能是神經(jīng)內(nèi)分泌疾病。

4.2 復(fù)雜性運(yùn)動障礙

表現(xiàn)為類似舞蹈病癥狀，有些患兒與鏈球菌感染相關(guān)，這種運(yùn)動障礙病程常短暫，隨著疾病的進(jìn)展會發(fā)展為典型的猝倒發(fā)作[14]。

4.3 焦慮或抑郁

抑郁情緒是影響患兒HRQL的主要因素[2,3]。最近的一項(xiàng)研究表明25%的發(fā)作性睡病患兒有嚴(yán)重的抑郁癥狀，尤其是10歲以下女童[19]?；純壕哂谢季?心理疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，其中行為問題、抑郁情緒和社會功能減退的比例分別為33%，44%和66%，最終可能導(dǎo)致人格和行為的改變[20,21]。研究表明，發(fā)作性睡病無論是否用藥治療，抑郁情緒的發(fā)病率相似，使用精神類興奮藥治療其抑郁情緒效果可能較差，因此需要考慮特殊的心理治療[19]。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

5.1 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測與多次小睡潛伏期試驗(yàn)

按照ICSD-3的診斷標(biāo)準(zhǔn)，推薦在睡眠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的夜間多導(dǎo)睡眠圖檢查（nocturnal polysomnogram，nPSG），并于次日白天行多次小睡潛伏期試驗(yàn)（multiple sleep latency test，MSLT）。監(jiān)測前2周建議停用可能影響睡眠結(jié)果的藥物（如抗抑郁藥、精神活性藥物，尤其是興奮類物質(zhì)）。檢查前一周保證規(guī)律的睡眠作息時(shí)間，成人為每晚6 h以上，兒童時(shí)間更長。至少檢查前一周開始記錄睡眠日記和體動記錄儀。nPSG有助于排除其他潛在的可能導(dǎo)致日間嗜睡的原因，nPSG可表現(xiàn)為夜間睡眠片段化，淺睡眠增加，提前進(jìn)入REM期等表現(xiàn)。MSLT通常在次日進(jìn)行來評估嗜睡程度和入睡期REM睡眠起始時(shí)間。盡管6歲以下兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)不確定，但MSLT仍然是兒童發(fā)作性睡病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。

5.2 基因亞型測定

大量研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DQBl*0602關(guān)系密切，尤其是在發(fā)作性睡病1型中。HLA-DQB1的其他等位基因，如DQBl*0301和DQBl*0601可能與發(fā)作性睡病1型的臨床表現(xiàn)相關(guān)[22]。國內(nèi)一項(xiàng)全基因組研究發(fā)現(xiàn)DQB1*0301等位基因與早發(fā)型發(fā)作性睡病有關(guān)，同時(shí)揭示基因的變異可能與環(huán)境因素改變相關(guān)，對于基因的長期監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)與免疫疾病相關(guān)的誘發(fā)因素[23]。發(fā)作性睡病還與T細(xì)胞α受體多態(tài)性及嘌呤能受體P2Y11基因具有相關(guān)性[24]?；騺喰蜏y定未來可以作為檢測猝倒發(fā)作的首要方法，但并非特異方法。

5.3 腦脊液中Hcrt-1水平測定

腦脊液中Hct-1水平的降低與發(fā)作性睡病1型密切相關(guān)，在一定程度上，腦脊液中Hct-1水平的下降可以預(yù)測發(fā)生猝倒的概率[25]。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)腦脊液中Hct-1的測定顯得尤為重要：年齡＜8歲且不能配合完成MSLT檢查的患兒，不確定的MSLT結(jié)果或存在可能影響MSLT結(jié)果的用藥史、神經(jīng)疾病或精神疾病病史，腦脊液中Hcrt-1濃度≤110 pg/mL時(shí)具有一定的臨床意義。但需注意兒童起病后短時(shí)間內(nèi)Hct-1水平下降可能難以測定[1]。

5.4 量表評估

使用適合兒童年齡的量表如兒童睡眠習(xí)慣問卷（children's sleep habits questionnaire，CSHQ），可反映睡眠質(zhì)量的整體情況[26]；青少年日間嗜睡量表（pediatric daytime sleepiness scale，PDSS），分?jǐn)?shù)越高提示嗜睡程度越嚴(yán)重[27]；兒童改良Epworth嗜睡量表（adapted Epworth sleepiness score，AESS），將原有的“遇堵車時(shí)瞌睡可能”改良成“課堂上瞌睡可能”，評估兒童嗜睡程度[28]；猝倒嚴(yán)重程度評估量表（cataplexy severity rating score，CSRS），根據(jù)不同臨床表現(xiàn)分為1～3級猝倒嚴(yán)重程度[29]。

5.5 神經(jīng)影像學(xué)及基因?qū)W檢查

可用于排除繼發(fā)性發(fā)作性睡病。兒童的繼發(fā)性發(fā)作性睡病比例高達(dá)25%[30]，多來源于基因改變和遺傳代謝性疾病，如Coffin-Lowry綜合征，尼曼匹克病和Prader-Willi綜合征；也包括腦部腫瘤，腫瘤的部位與嗜睡的時(shí)程及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其中以蝶鞍上腫瘤多見，其他可見于顱腦外傷，脫髓鞘?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病）。病毒性腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管畸形等。

6 診斷及鑒別診斷

6.1 發(fā)作性睡病1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)作性睡病1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足以下2點(diǎn)[1]?；純捍嬖诎滋祀y以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至少3個(gè)月以上；且滿足以下1項(xiàng)或2項(xiàng)：①猝倒發(fā)作；②或經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象（sleep onset rapid eye movement sleep periods，SOREMP），nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP，或免疫反應(yīng)法（immunoreactivity）檢測腦脊液中Hcrt-1濃度≤110 pg/mL或＜正常參考值的1/3。

6.2 發(fā)作性睡病2型的診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)作性睡病2型的診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足以下5點(diǎn)[1]。①患者存在白天難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至少3個(gè)月以上；②標(biāo)準(zhǔn)MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2次SOREMP，nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP；③無猝倒發(fā)作；④未檢測腦脊液中Hcrt-1濃度，或免疫反應(yīng)法測得Hcrt-1濃度≤110 pg/mL或＞正常參考值的1/3；⑤嗜睡癥狀和/或MSLT結(jié)果無法用其他睡眠障礙如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠時(shí)相延遲障礙、藥物使用或撤藥所解釋。

6.3 鑒別診斷

6.3.1 日間過度睡眠 常需要與不良的睡眠衛(wèi)生、睡眠呼吸暫停、周期性肢體運(yùn)動、睡眠時(shí)相延遲綜合征、中樞性嗜睡、周期性肢體運(yùn)動、精神-心理疾病相鑒別。在MSLT檢查前通過詢問睡眠習(xí)慣情況、用藥史、家族史，記錄睡眠日記，標(biāo)準(zhǔn)睡眠問卷調(diào)查及標(biāo)準(zhǔn)的nPSG檢查可基本排除診斷，必要時(shí)需重復(fù)MSLT檢查。

6.3.2 猝倒發(fā)作 常需要與暈厥、癲癇無動性發(fā)作、前庭功能障礙、心律失常、周期性癱瘓和轉(zhuǎn)換障礙相鑒別。抗抑郁藥治療有效有助于猝倒發(fā)作的診斷。

6.3.3 特發(fā)性嗜睡 無猝倒發(fā)作，MSLT檢查≥2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象。具有高睡眠效率，似醉酒后睡眠，小睡后長時(shí)間的不清醒感[1]，與發(fā)作性睡病患者相反。

7 治療

7.1 非藥物治療

7.1.1 猝倒 告知患兒及家長關(guān)于家庭支持的重要性、疾病發(fā)作可能的誘因和影響疾病進(jìn)展因素的健康教育[31]。

7.1.2 日間過度睡眠 規(guī)律性的日間小睡，建議青春期前及青春期兒童每天至少2次，可以選擇午飯后時(shí)間和下午（4:00～5:00之間），然而年長兒童的依從性很差；鼓勵(lì)多參加課外活動，改變睡眠模式；老師與家長參與到孩子的情緒管理中，減少不良情緒的發(fā)生與發(fā)展[3,30,31]。

7.2 藥物治療

當(dāng)前藥物治療均為改善疾病癥狀，以維持接近或高于正常的覺醒程度及社會功能，包括一種藥物可改善多種癥狀或多藥聯(lián)合改善某一癥狀。近年來，主要使用精神興奮類藥物改善日間過度睡眠，抗抑郁藥改善猝倒，羥丁酸鈉幾乎可改善疾病所有癥狀。幾乎所有的藥物對于兒童均屬于標(biāo)簽外用藥，更多則屬于針對兒童的經(jīng)驗(yàn)性用藥[32]。未來更需要探討新型促覺醒藥物，抗猝倒藥物，食欲素替代療法及免疫力療法在疾病早期的應(yīng)用。

7.2.1 猝倒的藥物治療 ①羥丁酸鈉，是一種γ-氨基乙酸（GABA-B）受體激動劑和γ-羥丁酸（GHB）受體激動劑，為成人患者的一線用藥，目前國內(nèi)無此藥上市。研究表明，對兒童也同樣起效，幾乎可改善疾病的所有癥狀[33]。一項(xiàng)對于15例發(fā)作性睡病患兒的研究表明，羥丁酸鈉有助于緩解兒童期起病的發(fā)作性睡病1型的白日嗜睡和猝倒，治療效果良好，無耐藥[32]。常見的不良反應(yīng)包括眩暈、體質(zhì)量下降、睡眠呼吸障礙、頭痛、睡行癥、遺尿、抑郁，可能會導(dǎo)致呼吸抑制、肺換氣不足、昏迷，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑包括酒精類物質(zhì)合用時(shí)可能會導(dǎo)致死亡[32]。但美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）未批準(zhǔn)16歲以下兒童使用。②抗抑郁劑，文拉法辛、氯米帕明和氟西汀。其中，文拉法辛屬于選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs），氯米帕明屬于三環(huán)類抗抑郁劑（tricyclic antidepressants，TCAs），氟西汀屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），可能的解釋為三者都能抑制REM期睡眠從而減少猝倒的發(fā)作。由于文拉法辛還可抑制去甲腎上腺素的再攝取，相比之下成為最佳選擇[34]。即使對于兒童文拉法辛仍屬于標(biāo)簽外用藥，但研究顯示可顯著改善患兒猝倒發(fā)作，同時(shí)對日間過度睡眠，睡眠癱瘓和睡眠幻覺也有一定的作用，常見的不良反應(yīng)包括易激惹，體質(zhì)量增加[34,35]，在我們臨床中也發(fā)現(xiàn)有患兒血壓升高的現(xiàn)象。

7.2.2 日間過度睡眠的藥物治療 ①莫達(dá)非尼，為治療日間嗜睡癥狀的首選藥物，可能通過增加細(xì)胞外多巴胺的濃度從而促覺醒，但確切機(jī)制不明。由于其潛在的不良反應(yīng)，幼兒對于莫達(dá)非尼的使用仍屬于超說明書用藥，也有綜述總結(jié)說明莫達(dá)非尼是治療兒童發(fā)作性睡病有效且安全的治療藥物，但是目前仍缺乏大量的隨機(jī)雙盲研究來進(jìn)一步證實(shí)[36]。由于在外消旋式莫達(dá)非尼的兒童臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)了皮疹及可疑Steven-Johnson綜合征現(xiàn)象，故FDA建議用于16歲以上人群。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，常用的中樞興奮劑有安非他明和哌甲酯，其中哌甲酯為日間過度睡眠的次選藥物[32]，兩者多用于兒童注意缺陷多動障礙（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）。哌甲酯可改善嗜睡癥狀，但對猝倒改善不明顯，常見的不良反應(yīng)為食欲減退，頭痛，易激惹等[32]。支持哌甲酯可用于6歲以上兒童。安非他明作用與哌甲酯類似。

綜上所述，由于兒童發(fā)作性睡病的癥狀不如成人典型，客觀檢查標(biāo)準(zhǔn)界點(diǎn)的爭議性都使得診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。隨著對疾病的病理生理機(jī)制的探討，使得確診性的檢查和有效的治療逐漸成為可能，同時(shí)不同藥物治療對于兒童的有效性和安全性的大規(guī)模研究有待開展。

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(本文編輯：鄒 強(qiáng))

Progress in research of narcolepsy in children

Reviewer: ZHAO Xianchao, Reviser: SU Changjun
(Tangdu Hospital of The Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, Shaanxi, China)

Narcolepsy is a chronic rapid eye movement sleep disorder that is characterized by lethargy and its four common clinical features are excessive daytime sleeps, cataplexy, hypnagogic and hypnopompic hallucinations, and sleep paralysis. Narcolepsy onset usually occurs in childhood. Because of the onset with atypical symptoms, the poor expression in children and currently no special diagnostic criteria for children, the rate of missed diagnosis and misdiagnosis were increased in children. This paper reviews the progress of research in pathogenesis of narcolepsy and the differences of children from adult in clinical symptoms, diagnosis and treatment.

narcolepsy; clinical feature; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.03.018

2016-09-26)