趙 途，寇曉倩，張連宇，李 嬌，李小云，2，胡永琪，2

（1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊050018；2.河北省藥物化工工程技術(shù)研究中心）

新型結(jié)晶技術(shù)研究進(jìn)展

趙 途1，寇曉倩1，張連宇1，李 嬌1，李小云1，2，胡永琪1，2

（1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊050018；2.河北省藥物化工工程技術(shù)研究中心）

在論述了傳統(tǒng)結(jié)晶過程中存在的能耗過高、結(jié)晶困難、純度較低等問題的基礎(chǔ)上，論述了溶液結(jié)晶與真空、溶析、萃取相結(jié)合的新型耦合工藝以及熔融結(jié)晶與精餾、萃取相結(jié)合的新型耦合工藝的研究進(jìn)展。針對傳統(tǒng)結(jié)晶手段無法獲得大小在幾微米甚至納米級的結(jié)晶顆粒這一問題，介紹了新型超臨界流體結(jié)晶技術(shù)在超微細(xì)造粒方面的研究情況，并對其今后結(jié)晶工藝的研究方向和內(nèi)容進(jìn)行了展望。

結(jié)晶；耦合；超臨界流體

結(jié)晶是一種具有悠久歷史的液固分離和產(chǎn)品提純方法，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等各個領(lǐng)域。雖然傳統(tǒng)的溶液結(jié)晶和熔融結(jié)晶技術(shù)已相對成熟，但在實際生產(chǎn)過程中仍面臨多種問題：如某些溶液體系溶點高，水分不易揮發(fā)，造成結(jié)晶困難；一些物質(zhì)在溶液中的溶解度隨溫度的變化較小，靠溫度調(diào)節(jié)不易析出；還有一些產(chǎn)品要求很高的純度或超細(xì)的晶粒等，要達(dá)到這些產(chǎn)品要求，將不可避免地增大生產(chǎn)難度，加大生產(chǎn)成本。隨著真空、溶析、萃取、精餾等技術(shù)的迅速發(fā)展，將這些技術(shù)與傳統(tǒng)的結(jié)晶方法相耦合形成的真空結(jié)晶、萃取結(jié)晶、溶析結(jié)晶、熔融結(jié)晶等耦合結(jié)晶技術(shù)，不但可以改善結(jié)晶效果，獲得符合要求的結(jié)晶產(chǎn)品，也將降低生產(chǎn)能耗。同時，隨著超臨界流體（SCF）［1］的不斷發(fā)展，將SCF與結(jié)晶技術(shù)耦合構(gòu)成的SCF結(jié)晶技術(shù)在結(jié)晶超微細(xì)造粒方面具有特殊的用途，可以解決其他結(jié)晶方法難以解決的問題。因此，人們針對結(jié)晶溶液體系的不同性質(zhì)和對產(chǎn)品的不同要求，開發(fā)與之相適應(yīng)的新型耦合結(jié)晶方法。本文針對文獻(xiàn)報道的這些新型耦合結(jié)晶工藝進(jìn)行綜述和分析。

1 真空結(jié)晶耦合技術(shù)

真空結(jié)晶是將真空冷卻技術(shù)與溶液結(jié)晶技術(shù)相耦合的一種新方法。由于普通的溶液結(jié)晶方法靠蒸發(fā)溶劑進(jìn)行結(jié)晶分離，存在著蒸發(fā)溶劑方法能耗高的問題，而真空結(jié)晶方法是將欲分離的溶液物系通過真空減壓處理達(dá)到一定的真空度，降低溶劑的沸點，使溶液中的溶劑易于蒸發(fā)，同時實現(xiàn)溶劑的蒸發(fā)和結(jié)晶溫度的降低，使得溶質(zhì)易于析出，也可以降低蒸發(fā)單位質(zhì)量溶劑的耗能。硝酸鉀的生產(chǎn)是真空結(jié)晶技術(shù)的具體應(yīng)用。沈晃宏等［2］在研究硝酸鉀的水溶液時發(fā)現(xiàn)溶液中K+、Na+、NH4+、NO3-的存在阻礙了溶液中水的汽化，造成同壓力下溶液的沸點要高于純水，使得溶液中的水分不易揮發(fā)，給結(jié)晶工段造成了很大的難度。通過引入真空結(jié)晶技術(shù)，發(fā)現(xiàn)將硝酸鉀的水溶液由常壓降到19.91 kPa時，溶液的沸點由117℃降為74℃，繼續(xù)降低壓力到0.61 kPa時，可將溶液的沸點降低到9℃。經(jīng)過進(jìn)一步研究，最終確定了硝酸鉀溶液在2.339 kPa、30℃時為溶液的終點，使得硝酸鉀結(jié)晶在該條件下易于析出，最終使得整個結(jié)晶時間大為縮短。氯酸鈉是真空結(jié)晶技術(shù)的又一應(yīng)用。由于氯酸鈉的生產(chǎn)是從含有氯酸鈉和氯化鈉等溶質(zhì)的電解液中進(jìn)行蒸發(fā)溶劑操作，能耗較高。葛艷麗等［3］也采用真空結(jié)晶的方法對氯酸鈉的生產(chǎn)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在真空度為0.97 MPa、40℃左右的條件下進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，可以得到較大顆粒的氯酸鈉晶體。此外還研究了添加晶種及外循環(huán)速率等對真空結(jié)晶的影響，確定了較為合適的結(jié)晶工藝，不但能耗降低，還獲得了大而均勻的氯酸鈉晶體，在一定程度上實現(xiàn)了粒度的可控性。隨著真空結(jié)晶技術(shù)的不斷發(fā)展，鈦白粉的提純也開始使用真空結(jié)晶技術(shù)，戴建軍［4］通過低壓蒸發(fā)溶劑的方法，來控制溶液的飽和度，以此來除去產(chǎn)品中的硫酸亞鐵，使得工藝的能耗和可控性都得到了改善，并獲得了符合要求的產(chǎn)品。同時他們還將真空結(jié)晶技術(shù)應(yīng)用于鈦白粉生產(chǎn)過程中廢酸的濃縮，濃縮后的廢酸作為肥料的生產(chǎn)原料，解決了生產(chǎn)過程中的環(huán)保問題。

可見，真空結(jié)晶技術(shù)憑借其能耗低、效率高等優(yōu)勢，可以解決溶液蒸發(fā)結(jié)晶中沸點高、難結(jié)晶等問題，是一種具有應(yīng)用前景的結(jié)晶方法。

2 萃取結(jié)晶耦合技術(shù)

萃取結(jié)晶是一種萃取與結(jié)晶相耦合的新技術(shù)。與傳統(tǒng)的溶液結(jié)晶操作不同，對于水溶液的結(jié)晶，萃取結(jié)晶是通過向飽和水溶液中加入一種有機(jī)萃取劑，使溶液中的水一部分溶于有機(jī)溶劑，造成溶液成為過飽和溶液，從而使所需組分分離出來的一種方法。該方法無需加熱蒸發(fā)就可將水溶液進(jìn)行濃縮，此操作不但可以得到要分離的產(chǎn)品，而且操作時間和能耗也大為降低。封子艷等［5］用萃取結(jié)晶的方法對廢水中回收石油磺酸鹽進(jìn)行了研究，并對乙醇、正丁醇和異丙醇這3種萃取劑進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)乙醇為萃取劑時石油磺酸鹽的回收率最高，而正丁醇可以使回收得到的產(chǎn)品純度最高。

萃取結(jié)晶中萃取劑的選取尤為重要，因為實際應(yīng)用中萃取劑的用量一般都較大，所以其回收是必須要考慮的問題。一般選取的萃取劑都能與水具有臨界會溶點，即在萃取操作時其具有親水性，而在再生過程中又具有憎水性，這樣易于回收萃取劑。臨界會溶點的高低將直接影響著萃取結(jié)晶的效果及能耗。因此，人們圍繞這一問題展開了大量的研究，并取得了一定的成果。T.G.Zijlema等［6］選擇乙二醇異丙醚作萃取劑用于飽和食鹽水溶液中NaCl的結(jié)晶。通過研究發(fā)現(xiàn)29.2℃為最低會溶點，即在此溫度及以下乙二醇異丙醚可以與水完全互溶，用于萃取操作；高于此溫度時，又變?yōu)椴糠只ト埽糜谳腿┑脑偕?。此外，人們還發(fā)現(xiàn)鹽效應(yīng)的存在可以改變物系的臨界會溶點。如NaCl可以使N，N-二乙基甲胺-水體系的最低臨界會溶點由50℃降低到-0.6℃。而在正丁醇-水體系中，Na2CO3的加入會使原體系的最高臨界會溶點由122℃升至220℃。鹽效應(yīng)的存在不但可以在一定程度上改變物系的臨界會溶點，還可以讓本來沒有會溶點的物系，在某一溫度下變?yōu)椴糠只ト?，?-丙醇雖然在任意溫度下都能與水完全互溶，但Na2CO3的加入可以讓其與水部分互溶，因此也可以用作萃取結(jié)晶的萃取劑。這一發(fā)現(xiàn)使得萃取劑的選用不再局限于有臨界會溶點的萃取劑，使其應(yīng)用范圍更加廣泛。

3 溶析結(jié)晶耦合技術(shù)

在某些情況下溶質(zhì)的溶解度隨溫度及壓力的變化較小，溶質(zhì)難以析出，溶析結(jié)晶的提出解決了這一問題。它是利用被分離物質(zhì)與溶劑分子間相互作用力的差異，通過改變?nèi)軇┑男再|(zhì)來選擇性溶解雜質(zhì)，使目標(biāo)組分最大限度地從溶劑中析晶出來的過程。如：鉻鹽是一種有毒的污染物，在排放前將其分離是十分必要的，但由于大部分的鉻鹽溶解度隨溫度的變化較小，傳統(tǒng)的溶液結(jié)晶很難將其分離，溶析結(jié)晶的提出解決了這一難題，王炯等［7］利用溶析結(jié)晶對K2CrO4結(jié)晶過程進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)用乙醇為溶析劑，在乙醇和水的質(zhì)量比為1（不含1）以下時，溶析作用最明顯，K2CrO4能從水溶液中很好地分離出來，并通過對比實驗發(fā)現(xiàn)在K2CrO4分離方面乙醇比甲醇的效果更好，為鉻鹽清潔工藝中K2CrO4的高效分離提供了新思路。KBr的分離是溶析結(jié)晶的又一應(yīng)用，王建成等［8］利用混醇為溶析劑從含有KBr、K2CO3等水溶液中分離出了高純度的KBr，解決了KBr生產(chǎn)過程中分離難提純難的問題。樂清華等［9］通過溶析結(jié)晶的方法從主溶劑為乙醇的鄰對位二氯苯混合物中分離得到了純度為99.7%的對二氯苯，而且保持收率在76%～90%，解決了雜質(zhì)在晶體中的包覆和裹挾問題，使產(chǎn)品的收率和純度得到保證。吳送姑等［10］在研究阿維菌素的結(jié)晶生產(chǎn)時，采用了溶析結(jié)晶的方法，并配制了乙酸乙酯（溶劑）-乙醇（溶析劑）和丙酮（溶劑）-水（溶析劑）兩種不同的體系，通過對比發(fā)現(xiàn)前者在溶析結(jié)晶過程中效果較好，一次結(jié)晶便可得到純度為95%以上的產(chǎn)品，簡化了操作過程也節(jié)約了生產(chǎn)成本。

可見，溶析結(jié)晶對于某些溶解度隨溫度變化較小的物質(zhì)提純精制具有顯著的效果。

4 熔融結(jié)晶耦合技術(shù)

溶液結(jié)晶雖然能夠得到所要的產(chǎn)品且能保證一定的純度，但對于一些高純度產(chǎn)品的生產(chǎn)，靠普通的溶液結(jié)晶很難達(dá)到要求，為了解決這一問題，以依靠物系中各組分的熔點不同來達(dá)到分離效果的熔融結(jié)晶作為一種新型的結(jié)晶、提純方法，逐步被人們所關(guān)注，經(jīng)過熔融結(jié)晶得到的產(chǎn)品純度一般可達(dá)到99%以上。這樣的操作方式不但可以得到純度較高的產(chǎn)品，而且另一方面由于熔融結(jié)晶所需的熱量是物系的溶解熱，所以熔融結(jié)晶分離比精餾等靠汽化熱分離提純方法的能耗要低很多。此外，熔融結(jié)晶的應(yīng)用范圍也十分廣泛，經(jīng)研究85%以上的有機(jī)物都是低共融物系，均可用熔融結(jié)晶的方法提純。雖然熔融結(jié)晶優(yōu)點頗多，但單純的熔融結(jié)晶也存在著生產(chǎn)周期長、生產(chǎn)能力低和裝置復(fù)雜等缺點。為了克服這些不足，人們對熔融結(jié)晶的研究主要集中在熔融結(jié)晶與精餾的耦合上，首先在較少的精餾板板數(shù)和較小的回流比下進(jìn)行精餾，再經(jīng)熔融結(jié)晶后，以滿足產(chǎn)品純度要求，這樣的操作大大減少了精餾和結(jié)晶工段的能耗。耿斌［11］將含有萘、對二甲苯等復(fù)雜的有機(jī)物體系，經(jīng)過簡單精餾和熔融結(jié)晶之后成功制出了質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%以上的間苯氧基苯甲醛。葉青等［12］利用減壓精餾與熔融結(jié)晶相耦合的方式成功提純出了質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于98%的人造麝香。錢伯章［13］也利用減壓精餾和熔融結(jié)晶的方法成功得到了質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99%左右的異山梨醇二甲醚。

除此之外，萃取與熔融結(jié)晶相耦合的方法也是人們研究的熱點，物系經(jīng)過萃取不但可以得到一定純度的產(chǎn)品，而且萃取操作不需要額外消耗能量，比精餾等操作能耗大為降低，再經(jīng)熔融結(jié)晶操作即可得到符合要求的產(chǎn)品。趙君民等［14］通過理論推導(dǎo)設(shè)計出了較為合適的工業(yè)參數(shù)，但這種方式目前還只是一種停留在實驗室和理論水平的操作方式，至今還未發(fā)現(xiàn)其成功應(yīng)用于工業(yè)化的報道。

5 SCF結(jié)晶耦合技術(shù)

傳統(tǒng)的溶液結(jié)晶和熔融結(jié)晶雖然應(yīng)用廣泛，而對于一些藥物類的物品不單單對純度有一定的要求，而且結(jié)晶顆粒要達(dá)到幾微米甚至納米級，傳統(tǒng)的結(jié)晶手段很難滿足，而超臨界流體（SCF）既具有液體對溶質(zhì)有較大溶解度的特點，又具有氣體易于擴(kuò)散和運動的特點，使得SCF作為一種綠色的理想溶劑而被廣泛研究，因此SCF結(jié)晶技術(shù)也逐漸成為了人們研究的熱點。超臨界流體溶液快速膨脹（RESS）工藝［1］是超臨界流體在結(jié)晶造粒中的一種具體應(yīng)用，它是將溶質(zhì)溶解于超臨界流體中，然后在短時間內(nèi)快速膨脹到低壓或常壓，使體系中的溶質(zhì)處于極高的過飽和度之中，形成超細(xì)顆粒。陳鴻雁等［15］運用RESS技術(shù)在自行設(shè)計的裝置上制得了1 μm的灰黃霉素晶體微粒。RESS工藝不但可以制得細(xì)小的晶粒，而且所得的晶粒分布均勻可以用作注射劑或緩釋藥劑，陳興權(quán)等［16］利用此技術(shù)用于中草藥的細(xì)化，成功得到了適用于醫(yī)學(xué)研究的均勻α-細(xì)辛醚微粒。

雖然超臨界流體在結(jié)晶方面表現(xiàn)出了優(yōu)良的效果，但由于能形成超臨界流體的物質(zhì)較少，很多物質(zhì)不能直接溶于現(xiàn)有的超臨界流體之中，限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。為了解決這一問題，人們又開發(fā)出了氣體抗溶劑結(jié)晶法，即SAS工藝［17］。該工藝是將待結(jié)晶物溶于某一種有機(jī)溶劑中，利用超臨界流體與溶劑之間的高擴(kuò)散性，在高壓下使SCF向溶液中擴(kuò)散，讓溶質(zhì)處于較高的過飽和度之下，進(jìn)而快速形成較小的晶粒，最后析出產(chǎn)品。該工藝目前已成功應(yīng)用于多種物質(zhì)的研制。C60納米微粒［18］的制備是SAS的成功應(yīng)用，將40 μm級別的C60溶解在甲苯中，然后再噴射到超臨界流體CO2之中，形成較高的過飽和溶液，即可制得尺度為29 μm的C60納米微晶。阿莫西林微粒［19］的研制是SAS的另一應(yīng)用，將溶于N-甲基吡咯烷酮（NMP）或二甲亞砜（DMSO）中的阿莫西林溶液連續(xù)噴射到超臨界CO2中，即可得到平均粒徑在0.25～1.2 μm的阿莫西林細(xì)晶。當(dāng)然在SAS中保持較高的壓力使超臨界流體與溶劑盡可能多地互溶是十分必要的，但也并不是操作壓力越高越好。張爽等［20］采用SAS法對黃芩苷進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)剛開始隨著壓力的升高，產(chǎn)品的純度提升很快，當(dāng)壓力升高到某一值時，產(chǎn)品純度的增加速度趨于緩慢，繼續(xù)升高壓力，產(chǎn)品的純度不升反降，分析原因可能是過高的壓力使得超臨界流體對雜質(zhì)的溶解能力也增強，最后導(dǎo)致所得產(chǎn)品純度下降。

6 結(jié)論及展望

綜上來看，將傳統(tǒng)的溶液結(jié)晶與其他領(lǐng)域的新型技術(shù)相耦合的方式是工業(yè)結(jié)晶的有效手段，而熔融結(jié)晶作為一種靠物系中各組分熔點不同來提純產(chǎn)品的傳統(tǒng)結(jié)晶方式，可以得到純度較高的產(chǎn)品，在結(jié)晶領(lǐng)域中占有重要的地位。SCF結(jié)晶技術(shù)作為一種全新的結(jié)晶方法，可控性強，結(jié)晶周期短，在超細(xì)造粒方面有著其他工藝所不能比擬的優(yōu)勢。

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聯(lián)系方式：1409774461@qq.com

Research progress of new crystallization process

Zhao Tu1，Kou Xiaoqian1，Zhang Lianyu1，Li Jiao1，Li Xiaoyun1，2，Hu Yongqi1，2
（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang 050018，China；2.Hebei Pharmaceutical and Chemical Engineering Technology Research Center）

Based on the analysis of the problems of high energy consumption，difficult crystallization，and low purity in the traditional crystallization process，the progress of new coupling crystallization techniques combined with vacuum，dissolution，extraction，as well as the melt crystallization combined with distillation and extraction was discussed.For the problem of crystalline particles with a size of several micrometers or even nanometers can not be obtained by the conventional crystallization means，the application of supercritical fluid crystallization in the superfine granulation was also introduced.The expectation for the further researches on these new coupling crystallizations was also prospected.

crystallization；coupling；supercritical fluid

TQ026.5

A

1006-4990（2017）04-0012-04

2016-10-19

趙途（1989— ），男，碩士研究生，主要從事氯乙酸結(jié)晶工藝的研究，已發(fā)表論文3篇。

胡永琪