羅雨欣，尹鳳榮，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050035)

·指南解讀·

2017年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)非酒精性脂肪性肝病的診斷和管理指南解讀

羅雨欣，尹鳳榮，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050035)

2017年7月，Hepatology在線發(fā)表了美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)制訂的《非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的診斷和管理》，該指南在2012年指南的基礎(chǔ)上對(duì)NAFLD的進(jìn)展進(jìn)行了更新與完善，為醫(yī)務(wù)人員規(guī)范診治提供了更全面、更新的依據(jù)。作者主要從NAFLD的定義、篩查與評(píng)估、治療以及兒童和青少年NAFLD的管理等方面進(jìn)行解讀，使臨床醫(yī)生了解到NAFLD診療前沿。

肝疾病，非酒精性脂肪性；診斷；管理；指南

隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征的全球化流行，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)已成為目前最常見(jiàn)的慢性肝病，嚴(yán)重危害公共健康。為了提高廣大醫(yī)生對(duì)NAFLD的診治水平，規(guī)范脂肪肝及其相關(guān)疾病的診療行為，2017年6月，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD)在2012版指南[1]基礎(chǔ)上重新制訂了《非酒精性脂肪性肝病的診斷和管理》[2](以下簡(jiǎn)稱新指南)，同年7月于Hepatology在線發(fā)表。作者旨在對(duì)新指南進(jìn)行解讀，為醫(yī)務(wù)人員規(guī)范診治提供依據(jù)。

1 定義

目前國(guó)內(nèi)外指南已基本達(dá)成共識(shí)，NAFLD的定義為存在肝細(xì)胞脂肪變性的影像學(xué)或組織學(xué)依據(jù)，并能除外過(guò)量飲酒、藥物或遺傳性疾病等可導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因。與2012年指南不同的是，新指南將大量飲酒定義為：正在或近期飲酒量男性平均每周>21單位(每單位含乙醇14 g)；女性平均每周>14單位。另外，在2012年指南的基礎(chǔ)上，新指南強(qiáng)調(diào)了非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver， NAFL)定義為脂肪變性累及5%以上肝細(xì)胞并且無(wú)肝細(xì)胞氣球樣變性的證據(jù)；而非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis， NASH)則定義為無(wú)論有無(wú)肝纖維化，脂肪變性和炎癥累及5%以上肝細(xì)胞，同時(shí)又具有肝細(xì)胞損傷的證據(jù)。

2 NAFLD的篩查

2.1初級(jí)保健、糖尿病和肥胖患者的NAFLD的臨床篩查 由于診斷方式和治療觀念尚不確定，同時(shí)也缺乏長(zhǎng)期效益和成本效率的數(shù)據(jù)，因此，目前并不推薦在成人初級(jí)保健或者糖尿病、肥胖高危人群中進(jìn)行NAFLD的篩查。另外，新指南特別強(qiáng)調(diào)2型糖尿病患者應(yīng)高度警惕NAFLD和NASH。NAFLD纖維化評(píng)分、FIB-4指數(shù)或振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像(vibration controlled transient elastography， VCTE)等臨床輔助工具，可協(xié)助鑒別進(jìn)展期肝纖維化(橋接纖維化或肝硬化)低危、高?；颊摺?/p>

2.2NAFLD家庭成員的相關(guān)篩查 與2012年指南相同，新指南同樣不推薦NAFLD患者親屬進(jìn)行系統(tǒng)篩查。

3 NAFLD的評(píng)估

3.1影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脂肪肝的評(píng)估 同2012年指南類似，新指南指出，對(duì)于有肝病相關(guān)癥狀、體征或有肝功能異常的患者，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變，則應(yīng)按疑診NAFLD的診治流程進(jìn)行規(guī)范化評(píng)估；而對(duì)于無(wú)任何肝病相關(guān)癥狀或體征且肝功能檢查正常、影像學(xué)檢查意外發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變的患者，應(yīng)對(duì)其代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素(如肥胖、糖尿病、血脂異常)以及其他導(dǎo)致肝臟脂肪變的病因(如大量飲酒或服藥史)進(jìn)行評(píng)估。

3.2疑診NAFLD患者的初步評(píng)估 對(duì)疑診NAFLD患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)，必須除外導(dǎo)致肝臟脂肪變性的其他病因以及合并其他常見(jiàn)慢性肝病的可能；若患者出現(xiàn)血清鐵蛋白持續(xù)升高、鐵飽和度增加，尤其是C282Y HFE純合子或雜合子突變，則應(yīng)考慮肝組織活檢；若患者血清自身抗體呈現(xiàn)高滴度水平且出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶>正常值上限5倍、高球蛋白血癥或總蛋白/白蛋白升高等其他自身免疫性肝病的特點(diǎn)，則應(yīng)進(jìn)一步完善自身免疫性肝病的相關(guān)檢查。在此需特別注意的是，新指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)疑診NAFLD患者進(jìn)行初步評(píng)估時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)有無(wú)向心性肥胖、血脂異常、胰島素抵抗或糖尿病、甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征或睡眠呼吸暫停綜合征等常見(jiàn)的合并疾病。

3.3NAFLD患者肝脂肪變和進(jìn)展性纖維化的無(wú)創(chuàng)評(píng)估 NAFLD患者如合并代謝綜合征，則預(yù)示可能存在脂肪性肝炎，并可作為肝活檢的目標(biāo)人群。另外，在臨床工作中，新指南除推薦應(yīng)用NAFLD纖維化評(píng)分作為評(píng)分工具外，還推薦FIB-4指數(shù)作為判別NAFLD患者橋接纖維化(3期)或肝硬化(4期)的指標(biāo)，并且VCTE或核磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography， MRE)也有助于識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化、判斷脂肪性肝炎或進(jìn)展期肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，新指南不再推薦應(yīng)用細(xì)胞角蛋白(cell keratin， CK)18作為判斷脂肪性肝炎的生化指標(biāo)。

3.4病理學(xué)評(píng)估 對(duì)于NAFLD何時(shí)進(jìn)行肝臟活檢，兩版指南基本無(wú)差異。依然強(qiáng)調(diào)存在脂肪性肝炎或進(jìn)展期肝纖維化高危因素的NAFLD患者，或者無(wú)創(chuàng)檢查不能除外其他導(dǎo)致肝脂肪變的病因或無(wú)法判斷是否合并其他慢性肝病及其嚴(yán)重程度的可疑NAFLD患者應(yīng)考慮肝組織活檢。

新指南指出，成人NAFLD的病理報(bào)告應(yīng)區(qū)分NAFL、伴有炎癥的NAFL和NASH(脂肪變伴有小葉和門脈炎癥以及肝細(xì)胞氣球樣變)，并評(píng)價(jià)病變的嚴(yán)重程度(輕、中、重)，可應(yīng)用NAFLD活動(dòng)度評(píng)分(NAS)或脂肪變性、活動(dòng)度和纖維化程度(SAF)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)；若存在肝纖維化，則應(yīng)進(jìn)一步描述相關(guān)部位、程度和肝實(shí)質(zhì)重構(gòu)。

4 NAFLD患者的治療

NAFLD通常與代謝紊亂如內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常有關(guān)。因此，對(duì)于NAFLD的治療不僅限于肝臟疾病本身，還要治療相關(guān)的代謝并發(fā)癥并預(yù)防致病因素。兩版指南均指出NAFLD患者的治療包括生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療3個(gè)方面。

4.1生活方式的干預(yù) 兩版指南均推薦通過(guò)低熱量飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉或二者聯(lián)合降低體重，可以減輕肝臟的脂肪變性。體重減輕3%～5%以上可改善肝脂肪變，而體重減輕7%～10%則可改善NASH包括肝纖維化在內(nèi)的大多數(shù)病理組織學(xué)改變。但單純運(yùn)動(dòng)鍛煉是否能改善其他肝臟病理組織學(xué)改變，目前尚不清楚。另外，NAFLD患者不宜攝入大量酒精，但是根據(jù)目前臨床資料尚無(wú)NAFLD患者的飲酒推薦量。

4.2藥物治療 ①胰島素增敏劑：新指南同樣不推薦二甲雙胍用于治療成年NASH患者；對(duì)于肝組織活檢證實(shí)的NASH患者，無(wú)論是否合并2型糖尿病，吡格列酮均可改善肝臟病理組織學(xué)改變，但對(duì)于未經(jīng)組織活檢證實(shí)為NASH的NAFLD患者，目前尚無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)支持吡格列酮的應(yīng)用。此外，新指南不推薦應(yīng)用胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide， GLP)-1激動(dòng)劑治療NAFLD或NASH。②維生素E：兩版指南均指出每日服用維生素E 800 IU可改善經(jīng)肝組織活檢證實(shí)的且未合并糖尿病的成人NASH患者的病理組織學(xué)，因此其可用于治療這類患者，但目前對(duì)于服用維生素E是否會(huì)增加病死率仍存在爭(zhēng)議，并且有可能會(huì)增加患者前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以新指南并未再?gòu)?qiáng)調(diào)維生素E作為該類患者的一線治療方案，而改為在治療前應(yīng)權(quán)衡利弊；而對(duì)于伴有NASH的糖尿病患者、未行肝組織活檢的NAFLD患者、NASH相關(guān)肝硬化或隱源性肝硬化患者，維生素E的療效仍有待商榷。③熊去氧膽酸和ω-3脂肪酸：兩版指南均不推薦熊去氧膽酸和ω-3脂肪酸用于治療NAFLD或NASH，但ω-3脂肪酸可考慮用于治療NAFLD患者的高甘油三酯血癥。④奧貝膽酸：目前由于缺乏奧貝膽酸安全性和有效性的證據(jù)，仍不推薦超適應(yīng)證使用其治療NASH。⑤合并心血管疾病和血脂異常的治療：由于NAFLD患者的心血管疾病發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，所有NAFLD患者均應(yīng)考慮積極糾正心血管疾病的危險(xiǎn)因素；他汀類藥物不會(huì)增加NAFLD或NASH患者發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，可用于治療NAFLD和NASH患者的血脂異常；此外新指南強(qiáng)調(diào)雖然他汀類藥物可用于NASH相關(guān)肝硬化患者，但應(yīng)避免用于肝硬化失代償期患者。

4.3手術(shù)治療 ①減肥手術(shù)：由于缺乏隨機(jī)對(duì)照研究試驗(yàn)結(jié)果，目前仍不推薦將減肥手術(shù)作為NASH明確的治療手段之一；多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，減肥手術(shù)可以明顯改善肥胖患者術(shù)后1年和5年肝臟脂肪變性以及氣球樣變程度，因此NAFLD或NASH肥胖患者可考慮減肥手術(shù)；另外，兩版指南均指出目前減肥手術(shù)的術(shù)式、安全性和有效性對(duì)肝硬化患者尚不明確，但新指南對(duì)于NASH相關(guān)肝硬化或隱源性肝硬化患者減肥手術(shù)的指征稍放寬，可根據(jù)具體病例情況由經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)團(tuán)隊(duì)實(shí)施減肥手術(shù)。②肝移植：新指南指出由于NASH相關(guān)肝硬化患者的心血管疾病患病率高，因此無(wú)論患者是否存在明顯的相關(guān)癥狀，在肝移植評(píng)估過(guò)程中應(yīng)注意仔細(xì)鑒別心血管疾病。

5 NAFLD兒童和青少年患者的診療

由于NAFLD具有遺傳性以及兒童對(duì)環(huán)境的易感性，NAFLD在兒童及青少年的發(fā)病也不容忽視。據(jù)目前報(bào)道顯示，兒童及青少年的NAFLD的發(fā)病率高達(dá)7.6%以上，而在超重及肥胖兒童中NAFLD的發(fā)病率更是高達(dá)55%[3-4]。因此AASLD對(duì)于兒童及青少年NAFLD患者的診療也給出了如下建議。

在篩查方面，兩版指南均指出對(duì)于年齡非常小或不超重的兒童脂肪肝患者，除考慮成人常見(jiàn)病因之外，還應(yīng)對(duì)部分慢性肝病，如脂肪酸氧化缺陷、溶酶體貯積病和過(guò)氧化物酶體病等進(jìn)行單基因檢測(cè)。與成人不同的是，兒童NAFLD患者常有低滴度的血清自身抗體，但若滴度較高，特別是伴有血清轉(zhuǎn)氨酶、球蛋白或總蛋白/白蛋白升高時(shí)，則應(yīng)盡早進(jìn)行肝組織活檢，以排除自身免疫性肝炎及自身免疫相關(guān)性疾病。此外，由于目前缺乏相關(guān)證據(jù)，新指南沒(méi)有正式推薦對(duì)超重和肥胖兒童篩查NAFLD。

對(duì)于疑診NAFLD的肝組織活檢指征，兒童與成人也不盡相同，若診斷不明確或可能存在多重診斷或是應(yīng)用具有潛在肝毒性藥物治療前均應(yīng)進(jìn)行肝組織活檢，并且NASH兒童患者在開(kāi)始藥物治療前，也應(yīng)通過(guò)活檢明確診斷。此外，兒童NAFLD患者的肝組織病理除了有和成人NAFLD患者相同的表現(xiàn)如小葉內(nèi)炎癥以及竇周纖維化等之外，還可表現(xiàn)為彌漫性大泡性肝細(xì)胞脂肪變性或者以腺泡1區(qū)和門靜脈為中心的脂肪變性、炎癥以及纖維化同時(shí)氣球樣變性，所以病理醫(yī)生在閱讀兒童肝組織活檢結(jié)果時(shí)應(yīng)特別注意，以免誤診。

在治療方面，指南推薦干預(yù)生活方式應(yīng)作為兒童NAFLD患者的一線治療方案；對(duì)于經(jīng)肝組織活檢證實(shí)為NASH的兒童患者，給予維生素E 800 IU/d治療可以改善病理組織學(xué)改變，但兒童長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用維生素E的安全性目前仍是未知，因此，在選擇應(yīng)用維生素E前仍應(yīng)權(quán)衡；此外，新版指南依然不推薦二甲雙胍作為兒童NAFLD或NASH治療藥物。

隨著人類生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD/NASH在世界各地的發(fā)病率急劇上升，且呈低齡化趨勢(shì)。該指南是目前NAFLD臨床診療實(shí)踐的指導(dǎo)性文件，就近期研究成果，在NAFLD的篩查、評(píng)估及治療等方面，為臨床醫(yī)師提供了規(guī)范的診治依據(jù)，但由于我國(guó)與西方國(guó)家生活方式、經(jīng)濟(jì)及衛(wèi)生條件不同，針對(duì)NAFLD的管理尚需結(jié)合我國(guó)實(shí)際國(guó)情。

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InterpretationofAASLDPracticeGuidanceforDiagnosisandManagementofNonalcoholicFattyLiverDisease2017

Luo Yuxin， Yin Fengrong， Zhang Xiaolan

DepartmentofGastroenterology，theEastBranchoftheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050035，China

ZhangXiaolan，Email:xiaolanzh@126.com

In June 2017， American Society for the Study of Liver Diseases (AASLD) published online the Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Guidance inHepatology. The progress of NAFLD was updated on the basis of 2012 guideline， providing canonical diagnosis and normative treatment for the medical personnel. The authors will focus on definition， screening， assessment， treatment plans and management of children and adolescents， the aim is to make the physicians learn about the recent advances.

liver disease， non alcoholic; diagnosis; management; guidance

張曉嵐，Email: xiaolanzh@126.com

R575

A

1004-583X(2017)11-0946-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.007

2017-09-12 編輯:武峪峰