弋東敏，房新輝，韓雙印，李 健

河南省人民醫(yī)院 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003

綜述

轉(zhuǎn)錄激活因子3在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

弋東敏，房新輝，韓雙印，李 健

河南省人民醫(yī)院 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003

轉(zhuǎn)錄激活因子3(activating transcription factor，ATF3)屬于轉(zhuǎn)錄因子ATF/CREB家族的成員，是一種適應(yīng)反應(yīng)基因，參與多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)控以適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的變化。近年來的研究表明，ATF3作為抑癌或致癌基因在消化道系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生及演變過程中發(fā)揮重要的作用?，F(xiàn)就ATF3在消化系統(tǒng)腫瘤方面的研究進(jìn)展作一概述。

轉(zhuǎn)錄激活因子3；消化系統(tǒng)腫瘤

轉(zhuǎn)錄激活因子 3 (activating transcription factor3, ATF3)是一種適應(yīng)反應(yīng)基因，最初由Hai等[1]在HaLa細(xì)胞中分離而得。近年來的研究表明，ATF3通過精細(xì)調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡在腫瘤發(fā)生及侵襲轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且可因腫瘤細(xì)胞類型(如乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、食管鱗癌等)和所處環(huán)境的不同表現(xiàn)為抑癌或促癌作用[2-4]。現(xiàn)就ATF3在消化系統(tǒng)腫瘤的作用機(jī)制研究進(jìn)展作一概述。

1 ATF3的結(jié)構(gòu)

ATF3是一個(gè)應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)基因，屬于含堿性區(qū)-亮氨酸拉鏈(bzip)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子ATF/cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ATF/CREB)家族成員，可識(shí)別ATF/CREB共有序列位點(diǎn)TGACGTCA，具有廣泛的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用[2]。因ATF3通過不同途徑參與應(yīng)激反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡等多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)控來適應(yīng)不斷變化的細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境，又稱之為適應(yīng)反應(yīng)基因[5]。ATF3基因含有4個(gè)外顯子，分別是A、B、C、E，其中A區(qū)為非編碼區(qū)，B區(qū)含有起始密碼子AUG和編碼氨基端的80個(gè)氨基酸，C區(qū)編碼含有大部分堿性區(qū)域的36個(gè)氨基酸，E區(qū)編碼含亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的65個(gè)氨基酸和3’非翻譯區(qū)。ATF3全長CDNA克隆顯示，其編碼蛋白由181個(gè)氨基酸組成。其中1～80氨基酸肽段是ATF3蛋白的轉(zhuǎn)錄激活域，負(fù)責(zé)調(diào)控轉(zhuǎn)錄，第40～84氨基酸肽段為轉(zhuǎn)錄抑制區(qū)，具有轉(zhuǎn)錄抑制活性，第81～161氨基酸為DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，具有靶定向功能，可以將激活因子的作用位點(diǎn)和作用范圍限定到特定的基因調(diào)控上，這對(duì)研究ATF3如何識(shí)別并結(jié)合到特定位點(diǎn)及其基因表達(dá)具有重要的意義。第88～147氨基酸組成的堿性亮氨酸拉鏈區(qū)是二聚物形成和特異 DNA結(jié)合所必需。ATF3可發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)錄作用，主要機(jī)制是其可與自身結(jié)合形成同二聚體而抑制不同啟動(dòng)子與ATF3位點(diǎn)的結(jié)合，也可與CHOP[5]結(jié)合形成異二聚體進(jìn)而發(fā)揮激活或抑制轉(zhuǎn)錄作用，其作用取決于啟動(dòng)子[6]。

2 ATF3基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制

正常情況下，ATF3在細(xì)胞內(nèi)呈低水平穩(wěn)定表達(dá)，其mRNA水平很低，但一定的應(yīng)激刺激如缺血、低氧、活性氧、輻射、紫外線、DNA損傷，甚至是某些抗癌復(fù)合物如姜黃素、非甾體類抗炎藥、熱休克蛋白90抑制劑等可使其瞬間表達(dá)增加，從而引起一系列細(xì)胞生物學(xué)變化[7-10]。

ATF3被應(yīng)激刺激誘導(dǎo)表達(dá)主要通過以下4個(gè)信號(hào)通路[11]：(1)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路：MAPK是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，通過JUK/SAPK、(BMK)/ERK5、p38/MApK、ERK 4條通路參與細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化、凋亡等；(2)p53信號(hào)通路：ATF3通過調(diào)節(jié)p53蛋白穩(wěn)定性和功能使得細(xì)胞對(duì)更廣范圍內(nèi)的環(huán)境應(yīng)激作出應(yīng)答，從而維持 DNA完整性；(3)TGF-β /Smad信號(hào)通路：TGF-β一種有效的腫瘤抑制因子，通過調(diào)控蛋白Smad3的活化直接誘導(dǎo)ATF3表達(dá)，然后ATF3、Smad3以復(fù)合物的形式與 Id2啟動(dòng)子結(jié)合從而直接發(fā)揮抑制腫瘤作用；(4)c-Myc信號(hào)通路：異位表達(dá)的ATF3通過減少細(xì)胞在Gl期的停頓促進(jìn)c-Myc缺乏細(xì)胞的增殖。ATF3的下游的基因MMP2、β-catenin和PAI-1等也受其調(diào)控[12]。

3 ATF3與消化系統(tǒng)腫瘤

3.1ATF3與食管癌ATF3可能作為一種抑癌基因影響食管癌的形成、增殖和轉(zhuǎn)移。謝仰民等[13]利用分子克隆技術(shù)獲得 ATF3 基因重組表達(dá)質(zhì)粒并轉(zhuǎn)染食管癌EC109細(xì)胞，對(duì)ATF3表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)和裸鼠體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)，以了解ATF3表達(dá)狀態(tài)對(duì)食管癌細(xì)胞生長的影響。結(jié)果顯示，ATF3高表達(dá)在體外可降低食管癌細(xì)胞的增殖能力，在體內(nèi)可抑制癌細(xì)胞在雌鼠中的成瘤能力，但不影響在雄鼠中的成瘤能力，推測ATF3在不同性別中作用的差異可能與雌激素代謝有關(guān)。

Xie等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與正常食管鱗狀上皮和非癌組織相比，ATF3在食管鱗癌的表達(dá)下調(diào)，且與總生存率和無病生存率相關(guān)。通過Cox回歸分析進(jìn)一步證明，ATF3表達(dá)是食管鱗癌的獨(dú)立預(yù)后因子。隨后Tan等[15]根據(jù)臨床資料及生物標(biāo)記物建立一個(gè)新的FENSAM模型(Fascin、Ezrin、N分期、M分期、手術(shù)范圍及ATF3)，證實(shí)ATF3表達(dá)與總生存期呈負(fù)相關(guān)，其他5個(gè)指標(biāo)則與總生存期呈正相關(guān)。埃茲(Ezrin)蛋白是一種膜與細(xì)胞骨架蛋白連接蛋白，在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及浸潤、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[16]。研究[17]顯示，Ezrin蛋白通過MAPK和TGF-β通路調(diào)節(jié)食管鱗狀癌細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移，而ATF3表達(dá)與Ezrin蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。Li等[18]利用免疫組化技術(shù)分析食管鱗癌組織中ATF3與DNA結(jié)合抑制因子1(ID-1)的研究表明，與非癌旁組織比較，ATF3在食管鱗癌表達(dá)減少。相反，ID-1在食管鱗癌組織中高表達(dá)，并與ATF3呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。在食管癌EC109和KYSE450細(xì)胞系，轉(zhuǎn)染ATF3過表達(dá)質(zhì)粒導(dǎo)致細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)和遷移的抑制，這與誘導(dǎo)E-cadherin的表達(dá)及細(xì)胞周期蛋白D1和TWIST1的抑制有關(guān)。值得注意的是，ATF3與ID-1發(fā)揮相反的調(diào)節(jié)作用。這一研究提供了ATF3腫瘤抑制功能的附加證據(jù)，表明一種新的ATF3介導(dǎo)的抑制食管鱗癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。

p53是人體抑癌基因，ATF3在應(yīng)激信號(hào)刺激下可通過p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)表達(dá)。Xie等[14]細(xì)胞學(xué)研究顯示，ATF3表達(dá)上調(diào)可抑制腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲。ATF3抑制腫瘤侵襲的機(jī)制是通過增加p53表達(dá)形成ATF3/MDM2/MMP-2復(fù)合體，進(jìn)而上調(diào)MDM2的表達(dá)促進(jìn)MMP-2降解，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲。另外，順鉑通過p53信號(hào)通路誘導(dǎo)ATF3表達(dá)進(jìn)而抑制食管癌細(xì)胞侵襲。因此，針對(duì)ATF3的靶向療法可能是未來治療食管鱗癌的一個(gè)方向。

3.2ATF3與胃癌ATF3在胃癌惡性程度及是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移扮演抑癌基因的角色。國內(nèi)張永勝等[19]發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中ATF3表達(dá)水平明顯低于癌旁正常組織，且與患者年齡、性別、腫瘤長徑大小和腫瘤臨床分期無關(guān)，與腫瘤細(xì)胞類型、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。ATF3在彌漫型癌和低分化胃癌表達(dá)明顯降低，而彌漫型癌和低分化胃癌相對(duì)腸型癌和高、中分化胃癌惡性程度較高。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌中ATF3表達(dá)陽性率明顯高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌。因此，ATF3高表達(dá)有可能抑制胃癌的惡性進(jìn)展。

近年來，某些藥物通過作用于ATF3用于預(yù)防胃癌轉(zhuǎn)移。麥考酚酸(MPA)是霉酚酸酯(MMF)的代謝產(chǎn)物和活性成分，而霉酚酸酯在急性器官移植排斥反應(yīng)中應(yīng)用廣泛。MPA/MMF可抑制癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)許多癌細(xì)胞凋亡，但是能否改變癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力尚未明確。一項(xiàng)研究[20]通過微陣列試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MPA通過顯著上調(diào)ATF3、SMAD3、CITED2和CEAMCAM1等抗遷移基因來抑制胃癌細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.3ATF3與肝細(xì)胞癌ATF3可能作為抑癌基因抑制肝癌腫瘤的形成。國內(nèi)肝癌組織和細(xì)胞株的研究[21]表明，人肝癌組織中ATF3表達(dá)水平低于正常和癌旁肝組織，包膜侵犯者組織中ATF3表達(dá)水平較未侵犯組為低，而肝癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)高水平ATF3可抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡及減弱細(xì)胞遷移能力。凝溶膠蛋白(gelsolin, GSN)被認(rèn)為是一種抑癌基因，其作用機(jī)制包括阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。隨后的研究[22]證實(shí)，肝癌組織中GSN表達(dá)模式與ATF3相同，其與ATF3蛋白之間存在結(jié)合關(guān)系，推測GSN與ATF3之間通過蛋白質(zhì)相互作用共同抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展。ATF3蛋白在向核內(nèi)靶向運(yùn)輸?shù)倪^程中，可能通過與GSN蛋白結(jié)合防止ATF3的異位表達(dá)[23]，防止或減少ATF3被泛素-蛋白酶復(fù)合體途徑降解，順利完成核內(nèi)定位及活化，從而發(fā)揮對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用并影響腫瘤細(xì)胞一系列生物學(xué)行為。目前，有關(guān)ATF3與GSN結(jié)合的作用位點(diǎn)尚不明確，與GSN結(jié)合與否的條件下ATF3蛋白活性有何變化，以及這種變化對(duì)ATF3調(diào)控靶基因的作用如何等機(jī)制仍需深入研究[22]。

ATF3還可能抑制肝內(nèi)膽管癌發(fā)生轉(zhuǎn)移。Lv等[24]通過調(diào)查32例肝內(nèi)膽管癌患者(21例無轉(zhuǎn)移和11例轉(zhuǎn)移)的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移組ATF3表達(dá)水平明顯降低 (95%CI: 1.63～6.03，P=0.001)，與肝內(nèi)膽管癌的性別、年齡及腫瘤大小、數(shù)量無關(guān)。ATF3低表達(dá)可能是肝內(nèi)膽管癌發(fā)生過程中的重要因子，針對(duì)ATF3的靶向治療可能成為抗肝癌的有效方法。Shen等[25]研究通過改變TR4-ATF3信號(hào)增加順鉑對(duì)癌細(xì)胞的敏感性從而更好地抑制肝癌的進(jìn)展。順鉑介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)可激活A(yù)TF4-ATF3-CHOP軸及作用于下游分子進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[26]。氯硝柳胺通過上調(diào)ATF3、ATF4和CHOP表達(dá)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡，提示ATF3在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活和細(xì)胞凋亡中起著不可或缺的作用，也提示氯硝柳胺抗癌的新機(jī)制[27]。

3.4ATF3與結(jié)直腸癌與前三類腫瘤不同，ATF3在結(jié)直腸癌中扮演著雙重角色[28]。在人結(jié)直腸癌細(xì)胞中，高表達(dá)的ATF3可能通過介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)低表達(dá)和促凋亡蛋白Bak高表達(dá)增加癌細(xì)胞凋亡。ATF3高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤生長及集體細(xì)胞遷移但不影響人結(jié)直腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期。還發(fā)現(xiàn)ATF3高表達(dá)可增加CD44標(biāo)準(zhǔn)體和剪接變異體的表達(dá)，抑制Rb和ZO-1的表達(dá)。CD44剪接變異體與大腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)。EMT是腫瘤演進(jìn)和發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞和分子事件，可被Snail家族的成員如Snail 和Slug所觸發(fā)[29]。GSK3β是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，可負(fù)性調(diào)節(jié)Snail和Slug，抑制ATF3的下游基因β-catenin的表達(dá)。有研究[28]表明，HCT116細(xì)胞中ATF3高表達(dá)增加了GSK3β的表達(dá)，減少了β-catenin的表達(dá)。因此，ATF3高表達(dá)通過增加集體細(xì)胞入侵表型促進(jìn)大腸癌的形成，并不觸發(fā)EMT事件。另外的研究[30]顯示，ATF3可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在體外實(shí)驗(yàn)中，ATF3促進(jìn)HT29和CaCO2細(xì)胞系的遷移和侵襲。在異種移植實(shí)驗(yàn)中，敲出ATF3后可減弱皮下腫瘤的生長和CD31+新生血管的形成，抑制肝臟轉(zhuǎn)移。ATF3可作為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)治療靶點(diǎn)以及預(yù)測指標(biāo)。Yan等[31]發(fā)現(xiàn)，ATF3表達(dá)與結(jié)腸癌臨床分期(P=0.020)、淋巴轉(zhuǎn)移(P=0.020)和患者的生存狀態(tài)有關(guān)，與患者年齡、性別、腫瘤大小、部位及是否轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。Cox回歸分析表明，ATF3與患者的總生存期相關(guān)，是結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因子。此外，ATF3靶基因也可用于評(píng)估預(yù)后。Cox單因素回歸分析顯示，ATF3靶基因CEACAM1、HDC和HLF低表達(dá)及DUSP14和ULBP2高表達(dá)與低總生存率相關(guān)。

近年來，一些抗癌藥物通過靶向于ATF3及其調(diào)控的信號(hào)通路進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。研究[32]發(fā)現(xiàn)，從朝鮮白連翹提取的乙酸乙酯可降低結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝癌的細(xì)胞活性。朝鮮白連翹莖部提取物(EAFAD-B)可增加ATF3基因啟動(dòng)子的活性及ATF3的表達(dá)。抑制p38/MAPK和GSK3β通路可降低EAFAD-B介導(dǎo)的ATF3啟動(dòng)子活性。這表明，EAFAD-B可能通過p38/MAPK和GSK3β通路誘導(dǎo)ATF3表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用。蔓荊子、咖啡豆醇通過ERK1/2和 GSK3β信號(hào)通路誘導(dǎo)ATF3表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡[33-34]。另外，蔓荊子還可通過下調(diào)ATF3介導(dǎo)的Bcl-2表達(dá)導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡[33]。

3.5ATF3與胰腺癌胰腺癌在消化系統(tǒng)腫瘤中預(yù)后最差，這與早期發(fā)生腫瘤侵襲生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。近年來，ATF3在胰腺癌中的研究甚少，多集中在抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的研究。研究[35]表明，UDP-N-乙酰葡糖胺2-差向異構(gòu)酶/ N-乙酰甘露糖胺激酶(GNE)是唾液酸合成的關(guān)鍵酶，在人胰腺癌細(xì)胞株Capan-1和QGP-1中表達(dá)上調(diào)，與癌細(xì)胞抗脫落凋亡相關(guān)。GNE的沉默表達(dá)促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞的脫落凋亡，進(jìn)一步抑制腫瘤的侵襲生長和轉(zhuǎn)移?；虮磉_(dá)譜分析表明，GNE的沉默表達(dá)激活了ATF4-ATF3-CHOP轉(zhuǎn)錄途徑，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[35]。

當(dāng)前的醫(yī)療水平仍無法提高胰腺癌患者的總生存期，為此研發(fā)針對(duì)分子和基因水平的靶向藥物尤為重要。二吲哚基甲烷用于預(yù)防多種腫瘤，是吲哚-3-甲醇的代謝物，1,1-雙(3′-吲哚基)-1-(對(duì)甲氧基苯基)甲烷(DIM-C-pPhOCH3)屬于二吲哚基甲烷衍生物。研究[37]表明，DIM-C-pPhOCH3等化合物在胰腺癌、結(jié)腸癌和膀胱癌細(xì)胞系中激活核受體TR3，這種甲烷類似物的作用包括抑制腫瘤細(xì)胞和腫瘤生長(異種移植小鼠模型)。研究[37]表明，多個(gè)人胰腺癌細(xì)胞系(L3.6pL， Panc1, Panc28 和 MiaPaCa-2)中通過誘導(dǎo)ATF3的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。ATF3的激活依賴于核受體3(TR3)的調(diào)控。剔除TR3的Panc1和L3.6pL胰腺癌細(xì)胞中，DIM-C-pPhOCH3誘導(dǎo)ATF3反應(yīng)減弱。TR3在胰腺癌細(xì)胞中過表達(dá)，通過DIM-C-pPhOCH3激活抑制腫瘤細(xì)胞生長及誘導(dǎo)凋亡。另外，DIM-C-pPhOCH3誘導(dǎo)Fas配體和腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的表達(dá)，而TRAIL的誘導(dǎo)表達(dá)依賴于ATF3。進(jìn)一步研究顯示，ATF3在Panc1細(xì)胞中過表達(dá)增加了TRAIL蛋白的水平。敲出ATF3基因后抑制了DIM-C-PhPhCH3對(duì)TRAIL的誘導(dǎo)作用。這表明，在胰腺癌細(xì)胞中DIM-C-pPhOCH3通過激活TR3誘導(dǎo)ATF3表達(dá)及ATF3依賴性基因/應(yīng)答(如TRAIL)從而發(fā)揮抗癌作用。

ATF3作為一種適應(yīng)反應(yīng)基因，在消化道腫瘤的形成、增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著抑癌或促癌作用，但該作用的機(jī)制至今仍未明確。因此，深入探討ATF3調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制不僅可以評(píng)估腫瘤的預(yù)后，還為腫瘤的治療和預(yù)防提供一個(gè)新的方向。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

ResearchadvancesoftheroleofATF3inthedigestivesystemmalignanttumor

YI Dongmin, FANG Xinhui, HAN Shuangyin, LI Jian

Department of Gastroenterology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450003， China

Activating transcription factor 3 (ATF3) is a member of the ATF/CREB transcription factor family and a kind of adaptive reaction gene. It involved in a variety of regulating cell activity to adjust to changes in the extra- and intra-cellular environment. It has been identified as either an oncogene or a tumor suppressor and plays an important role in the occurrence and progression of the digestive malignant tumor. The research advances of ATF3 in digestive malignant cancer were reviewed.

Activating transcription factor 3; Digestive malignant tumor

河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿項(xiàng)目(122300410401)

弋東敏，在讀碩士，研究方向：消化內(nèi)科臨床技能實(shí)踐。E-mail：510020420@qq.com

李健，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：胃腸道疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail：jiuwei@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.027

R735

A

1006-5709(2017)11-1305-04

2017-08-18