許靖，尤鳳華

·綜述·

伴腦微出血的急性腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素

許靖，尤鳳華

腦梗死出血性轉(zhuǎn)化(HT)是急性腦梗死的一種常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為8.5%～30%，其中有癥狀的約1.5%～5%[1]。大多數(shù)HT無癥狀，10%急性腦梗死患者溶栓治療后早期因?yàn)镠T神經(jīng)功能惡化[2]，預(yù)測HT對于評估預(yù)后、溶栓治療選擇有重要意義。腦微出血(CMBs)是腦內(nèi)微小血管病變引起的，反應(yīng)了小血管的出血傾向，臨床上無典型癥狀和體征。CMBs的存在可能是缺血性腦梗死發(fā)生HT的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素和預(yù)測指標(biāo)，CMBs是否是應(yīng)用溶栓藥或抗栓藥的禁忌證仍不明確。對伴CMBs的急性腦梗死患者，溶栓、抗血小板聚集、抗凝及高血壓、降脂治療等因素是否會(huì)增加HT的風(fēng)險(xiǎn)仍不明確。本文就目前部分研究成果綜述如下。

1 溶栓

溶栓是目前最重要的恢復(fù)血流措施，是針對腦梗死超早期的治療，可以挽救缺血半暗帶組織、減少梗死面積、改善臨床結(jié)果。HT是靜脈內(nèi)溶栓治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，約2%～10%的接受靜脈內(nèi)溶栓治療的急性卒中患者會(huì)發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)[3-4]。一份基于8項(xiàng)臨床研究、共1583例急性腦梗死患者溶栓后HT的Meta分析[5]顯示，CMBs存在增加急性腦梗死患者溶栓治療后HT和sICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且隨著 CMBs 數(shù)量增加，HT 和sICH的發(fā)生率更高。多發(fā)的CMBs與遠(yuǎn)離梗死區(qū)出血也有一定關(guān)聯(lián)[6]。CMBs與腦實(shí)質(zhì)血腫(PH)同樣具有相關(guān)性，一項(xiàng)德國柏林利用梯度回波T2加權(quán)成像的研究[7]提示，接受溶栓的患者中隨著CMBs數(shù)量的增加sICH及PH的發(fā)生率也明顯遞增，大于5處的CMBs中sICH及PH的發(fā)生率分別為30.0%及30.0%，與1處、2～4處組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在去除了混雜因素(年齡、年齡相關(guān)性白質(zhì)病變、開始治療時(shí)間、他汀藥物應(yīng)用、收縮壓)后，CMBs嚴(yán)重程度與sICH和PH之間仍有相關(guān)性，但死亡率沒有明顯增加。Shoamanesh等[8]對790例急性腦梗死患者溶栓治療研究發(fā)現(xiàn)，CMBs與溶栓后腦出血相關(guān)，當(dāng)CMBs數(shù)量>10個(gè)，CMBs與sICH相關(guān)性更為明顯。鑒于溶栓后腦出血的嚴(yán)重危害，溶栓治療時(shí)篩選患者應(yīng)重視溶栓治療前包含磁敏感加權(quán)成像或梯度回波T2加權(quán)成像的MRI參考[5]，當(dāng)CMBs數(shù)量≥5個(gè)時(shí)應(yīng)權(quán)衡溶栓治療的利弊，從而最大程度減少合并癥的發(fā)生。

2 抗血小板聚集

2014年中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南[9]推薦：發(fā)病24 h內(nèi)，具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(ABCD2評分≥4分)的急性非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中患者(NIHSS評分≤3分)及發(fā)病30 d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄(狹窄率70%～90%)的缺血性腦卒中或TIA應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療。阿司匹林在顯著減少再次卒中發(fā)生率同時(shí)也輕度增加HT的發(fā)生率。皮質(zhì)下小腦卒中的二級預(yù)防(SPS3)研究、TIA或腦卒中高?；颊邞?yīng)用氯吡格雷治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成研究(MATCH)及用于動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成高危患者及對缺血事件的穩(wěn)定、處理和規(guī)避(CHARISMA)研究[9]結(jié)果顯示，長期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Huang等[10]對719例1～6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過缺血性卒中、接受阿司匹林或西洛他唑治療的患者隨訪了12～18個(gè)月，其中6例發(fā)生sICH，出血部位均位于先前發(fā)生過CMBs的位置。Lovelock等[11]對768例缺血性卒中和 TIA 患者接受抗栓治療(阿司匹林或華法林)的研究表明，與未接受抗血小板治療腦出血組比較，接受抗血小板治療導(dǎo)致的腦出血組CMBs患病率更高，在接受抗血小板治療與未接受抗血小板治療的缺血性卒中和TIA患者中CMBs患病率明顯增加，CMBs與增加未來顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一項(xiàng)包括3067例缺血性卒中和TIA患者的研究[12]顯示，合并CMBs組患者發(fā)生腦出血風(fēng)險(xiǎn)是未合并CMBs組患者的8.52倍。單獨(dú)使用抗栓藥物的腦出血風(fēng)險(xiǎn):阿司匹林>西洛他唑[10]?？梢娍寡“逅幬锸够颊攉@益的同時(shí)也增加了伴有CMBs患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也表明，合并有CMBs的腦卒中患者發(fā)生抗血小板聚集藥物引起的HT的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。CMBs對評價(jià)缺血性卒中患者預(yù)防措施的安全性具有重要意義。目前尚無關(guān)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是否會(huì)增加伴CMBs的急性腦卒中患者HT的報(bào)道。

3 抗凝

溶栓前服用華法林可增加HT。Prabhakaran等[14]對107例應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓的急性腦梗死患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，服用華法林后sICH的發(fā)病率是未服用華法林的10倍，在排除了年齡、心房纖顫、NIHSS評分、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等影響因素后，發(fā)現(xiàn)溶栓前服用華法林與sICH密切相關(guān)。Soo等[15]對 908 例急性腦梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，腦出血風(fēng)險(xiǎn)和病死率隨著 CMBs 數(shù)量的增加而增加，CMBs數(shù)量≥5個(gè)時(shí)，腦出血帶來的風(fēng)險(xiǎn)和病死率將超過抗栓治療帶來的益處。CMBs的存在增加華法林治療相關(guān)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。Lovelock等[11]研究發(fā)現(xiàn)，接受華法林治療與未接受抗栓(阿司匹林或華法林)治療的缺血性卒中或TIA患者中，接受華法林治療腦出血組CMBs患病率更高，與未接受華法林治療腦出血組比較，接受華法林治療導(dǎo)致的腦出血組CMBs患病率更高。Ueno等[16]的研究納入87例患者，均為伴CMBs的心房纖顫相關(guān)的心源性卒中患者，病前服用華法林，15例繼發(fā)腦出血，72例腦梗死復(fù)發(fā)，對比研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用華法林繼發(fā)腦出血患者中CMBs發(fā)病率更高，CMBs的數(shù)量更多，INR更高，合并高血壓的概率更高。最終研究結(jié)果提示CMBs可能與華法林相關(guān)的腦出血獨(dú)立相關(guān)。

4 降脂治療

強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防腦卒中(SPARCL)研究[17]的結(jié)果表明，強(qiáng)化降低膽固醇(阿托伐他汀,80 mg/d)5年可使腦卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)降低16%，絕對風(fēng)險(xiǎn)降低2.2%。Baigent 等[18]研究證實(shí)，每降低1 mmol/L低密度脂蛋白，可降低人類12%的全因死亡率。然而，他汀類藥物可能增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是有腦出血史的老年患者。Haussen等[19]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療與腦出血患者CMBs獨(dú)立相關(guān)，尤其是皮質(zhì)、皮質(zhì)下CMBs。低血清膽固醇水平與腦葉、腦實(shí)質(zhì)深部或幕下多發(fā)CMBs密切相關(guān)[20]。對于合并CMBs的患者，尤其是既往有出血性腦卒中史的老年患者應(yīng)慎用他汀類藥物治療。也有研究[21]分析腦出血患者血脂水平與顱內(nèi)不同區(qū)域CMBs的聯(lián)系，隨著三酰甘油濃度的增加，腦實(shí)質(zhì)深部、幕下的CMBs 的發(fā)生率增加，而腦葉CMBs的發(fā)生率與此無關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)可能揭示血脂在CMBs和腦出血發(fā)病機(jī)制中的作用。

5 高血壓

高血壓是CMBs最常見的危險(xiǎn)因素[22]，也是腦梗死HT的危險(xiǎn)因素[23]。高血壓可以造成小動(dòng)脈的玻璃樣變及微動(dòng)脈瘤，該病變是CMBs形成的基礎(chǔ)，腦內(nèi)小動(dòng)脈玻璃樣變導(dǎo)致血管壁薄弱，平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，易發(fā)生血管破裂。組織病理學(xué)研究[24]發(fā)現(xiàn)，微動(dòng)脈瘤周圍的腦組織中也能發(fā)現(xiàn)小量出血，其中有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。CMBs可視為慢性高血壓患者腦內(nèi)靶器官損傷的一種類型，有人提出左心室質(zhì)量指數(shù)是大腦中央灰質(zhì)、幕下非皮質(zhì)下白質(zhì)CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。Gilligan等[25]的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用鏈激酶溶栓的基線收縮壓>165 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者繼發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)>25%。Levy等[26]提出，舒張壓>100 mmHg是發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素。與血壓正常者相比，高血壓伴CMBs更易發(fā)生sICH。國內(nèi)已達(dá)成共識，準(zhǔn)備溶栓者，血壓應(yīng)控制在收縮壓<180 mmHg、舒張壓<100 mmHg。對于高血壓伴CMBs建議將收縮壓控制在該目標(biāo)值以下，是否165mmHg以下更為合適有待進(jìn)一步研究。

總之，鑒于CMBs對HT的預(yù)警作用，對于伴CMBs的急性腦梗死患者，進(jìn)行溶栓、抗凝、抗血小板以及調(diào)整血脂、血壓等治療時(shí)，建議同時(shí)結(jié)合各方面實(shí)際情況多加考慮，包括高齡(>75歲)、腦白質(zhì)疏松、淀粉樣血管病、高同型半胱氨酸、高尿酸血癥、糖尿病、心房纖顫、體質(zhì)量指數(shù)、性別等危險(xiǎn)因素，關(guān)系到急性腦梗死患者的治療方法的選擇和預(yù)后的判斷。

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132011吉林市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

尤鳳華

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2016-03-22

2016-08-29)