南穎東

(隴東學(xué)院岐伯醫(yī)學(xué)院，甘肅慶陽(yáng)745000)

心肌缺血預(yù)適應(yīng)的研究綜述

南穎東

(隴東學(xué)院岐伯醫(yī)學(xué)院，甘肅慶陽(yáng)745000)

預(yù)先一次或反復(fù)多次短時(shí)間內(nèi)缺血可使心肌細(xì)胞在其后較長(zhǎng)時(shí)間的缺血中得以保護(hù)，從而延緩細(xì)胞凋亡，臨床中將這種現(xiàn)象稱為心肌缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)。目前，臨床中將IPC現(xiàn)象主要分為兩種，一種為“早期保護(hù)”，另一種為“延遲保護(hù)”。然而隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，化學(xué)損傷、藥物等也可引起患者機(jī)體普遍預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象，從而發(fā)揮與IPC現(xiàn)象類似的保護(hù)作用。對(duì)近幾年來(lái)IPC在心肌缺血再灌注損傷中的保護(hù)機(jī)制的研究及相關(guān)報(bào)道進(jìn)行了綜述，為尋找防治缺血性心臟病策略提供新的思路，并奠定理論基礎(chǔ)。

心肌缺血；心肌細(xì)胞；缺血預(yù)適應(yīng)；缺血再灌注；臨床進(jìn)展

目前，心肌缺血已成為百姓口中的流行語(yǔ)，其主要原因是由于近幾來(lái)心肌缺血的發(fā)生率不斷上升，死亡率也明顯上升。近年來(lái)，隨著臨床診治水平的提高，使得心肌缺血后得到血液再灌注治療的患者比例上升。但有時(shí)心肌缺血再灌注往往會(huì)導(dǎo)致一系列心臟不良事件發(fā)生，從而部分抵消對(duì)心臟的有益作用，稱為再灌注損傷。其表現(xiàn)為心肌細(xì)胞凋亡、氧自由基增多、去甲腎上腺素分泌增多，并導(dǎo)致惡性心臟不良事件的發(fā)生。Jennings等[1]在1960年，首次對(duì)心肌缺血再灌注損傷(MIRI)進(jìn)行了系統(tǒng)的分析和描述，而目前心肌缺血再灌注損傷現(xiàn)象己成為阻礙再灌注治療的一大難題，因而，減輕MIRI成為治療心肌缺血的行之有效途徑。近年來(lái)，IPC成為防治MIRI的有效措施之一，所以對(duì)IPC臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 IPC概述

心肌缺血預(yù)適應(yīng)(isehemie pereondiotinnig，IPC)是指反復(fù)短暫的心肌缺血對(duì)病人心肌細(xì)胞產(chǎn)生的保護(hù)作用，使心肌細(xì)胞對(duì)以后長(zhǎng)時(shí)間的缺血發(fā)揮更強(qiáng)的耐受性，是一種對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用的方法[2]。在臨床中IPC具有雙峰保護(hù)效應(yīng)，即早期階段保護(hù)效應(yīng)和晚期階段保護(hù)效應(yīng)。早期階段保護(hù)效應(yīng)通常發(fā)生在預(yù)適應(yīng)缺血期，時(shí)間可持續(xù)數(shù)秒至3h，主要通過(guò)修飾心肌蛋白而發(fā)揮心肌保護(hù)作用；而晚期階段則在缺血的第24～72h發(fā)揮作用[3]，主要通過(guò)促進(jìn)心肌保護(hù)蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用。據(jù)臨床報(bào)道顯示，早期階段和晚期階段因其發(fā)揮保護(hù)的機(jī)制不同，因而對(duì)心血管發(fā)揮的保護(hù)效果也不同，早期階段保護(hù)效應(yīng)主要預(yù)防心肌梗死，而晚期階段保護(hù)效應(yīng)能抑制心肌缺血再灌注損傷引起的心肌細(xì)胞死亡，同時(shí)可保護(hù)患者的左心室[4]。

目前，各種治療方法再灌注治療心肌缺血時(shí)均有可能對(duì)心臟造成心肌缺血再灌注損傷，影響到患者的預(yù)后。當(dāng)下在心肌病發(fā)病率不斷上升的情況下，心肌缺血再灌注損傷的防治已成為臨床學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)課題之一。缺血再灌注發(fā)生時(shí)會(huì)導(dǎo)致線粒體呼吸鏈呼吸爆發(fā)，大量的氧自由基釋放，致使病人的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，最終造成心肌細(xì)胞損傷和死亡，進(jìn)而引發(fā)一系列心臟不良事件。然而IPC可以觸發(fā)機(jī)體的保護(hù)機(jī)制，如刺激機(jī)體內(nèi)腺苷、緩激肽、內(nèi)皮素、乙酰膽堿等分泌，通過(guò)相應(yīng)受體激活G蛋白和“再灌注損傷補(bǔ)救激酶途徑”(RISK)通路，使轉(zhuǎn)錄核因子NF-κB表達(dá)上升，刺激效應(yīng)器的基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)增加，從而達(dá)到抗MIRI的臨床效果[5]。

2 IPC的產(chǎn)生機(jī)制

目前，心肌IPC現(xiàn)象能夠發(fā)揮的保護(hù)心肌作用已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可，但其作用機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法，近幾年，無(wú)論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究均證實(shí)，心肌IPC是心臟自發(fā)的一種自我保護(hù)機(jī)制，是指在心臟發(fā)生缺血的早期，IPC會(huì)刺激腺苷、緩激肽、內(nèi)皮素等內(nèi)源性活性物質(zhì)的釋放，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，延長(zhǎng)和提升心肌對(duì)缺血的耐受性而達(dá)到心臟保護(hù)作用，故IPC對(duì)于心肌細(xì)胞的保護(hù)作用分為早期保護(hù)和延遲保護(hù)兩種。研究顯示，IPC發(fā)揮心臟保護(hù)作用主要受3個(gè)環(huán)節(jié)影響：(1)觸發(fā)因子：是指心肌在短暫缺血的初期階段，會(huì)致使大量的內(nèi)源性活性物質(zhì)釋放，從而延長(zhǎng)和提升心肌對(duì)缺血的耐受性而達(dá)到心臟保護(hù)作用；(2)中介物質(zhì)：是指活性物質(zhì)與受體結(jié)合后活化的蛋白激酶，如蛋白激酶C、抑制性G蛋白、一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶-2等；(3)效應(yīng)物質(zhì)，主要包括產(chǎn)生終末效應(yīng)的離子通道和細(xì)胞保護(hù)蛋白，ATP敏感型鉀通道、熱休克蛋白等。

2.1 觸發(fā)因子

2.1.1 腺苷和腺苷受體

在人巨噬細(xì)胞炎性蛋白中的內(nèi)源性觸發(fā)物質(zhì)中腺苷為其中最重要的一種。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是內(nèi)源性還是外源性，腺苷具有降低缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌的作用。腺苷受體主要有三種類型，分別為A1、A2和A3型，其中A1、A3與IPC的關(guān)系密切。A1受體主要通過(guò)激活磷酸肌醇3激酶A Kt-Bcl-2通路來(lái)介導(dǎo)人巨噬細(xì)胞炎性蛋白而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，而A3則是通過(guò)刺激cAMP反應(yīng)蛋白的(CREB)-Bcl-2和A Kt-Bcl-2兩個(gè)通路來(lái)介導(dǎo)人巨噬細(xì)胞炎性蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮心肌細(xì)胞的保護(hù)效果。

2.1.2 緩激肽

緩激肽在IPC發(fā)揮心肌保護(hù)作用中也發(fā)揮重要的作用，它主要是通過(guò)激活激肽受體發(fā)揮心肌保護(hù)效果的。緩激肽受體有β1、β2兩種，主要β2受體與IPC心肌保護(hù)作用相關(guān)。國(guó)外研究顯示：將事先經(jīng)過(guò)緩激肽預(yù)處理的實(shí)驗(yàn)大白兔與未經(jīng)處理的兔相比較，其冠狀動(dòng)脈血流量以及左室舒張末壓均得到顯著的改善，而對(duì)試驗(yàn)組大白兔經(jīng)選擇性β2受體阻滯劑處理后，這一心肌保護(hù)效果消失。同時(shí)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)報(bào)道顯示，將緩激肽輸入狗的冠脈后，狗缺血后心律失常的嚴(yán)重程度明顯較未輸入緩激肽的減輕，然而在給予一氧化氮合酶抑制劑后，狗的心律失常加重，表明其心肌保護(hù)作用被抑制。從以上分析結(jié)果得出，緩激肽具有保護(hù)心肌作用，這一作用的發(fā)揮可能是通過(guò)NO釋放而導(dǎo)致的。

2.1.3 阿片肽和阿片受體

在IPC發(fā)揮作用的過(guò)程中阿片肽和阿片受體是這一作用能夠發(fā)揮的重要物質(zhì)，在心肌細(xì)胞膜及血管壁等存在大量的δ型、κ型和μ型阿片肽受體。多數(shù)基礎(chǔ)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞和血管壁的κ型和δ型受體參與了IPC的心肌保護(hù)作用，且研究顯示，κ受體激動(dòng)劑能明顯減少缺血再灌注損傷后的心肌梗死面積。

2.1.4 一氧化氮(NO)

NO由一氧化氮合酶(NOS)催化而成，是IPC心肌保護(hù)作用過(guò)程中巨噬細(xì)胞炎性蛋白信號(hào)傳遞中的有效信使因子，可以對(duì)心臟的ATP敏感性鉀通道發(fā)揮直接的激活作用，使用NOS抑制劑后能夠阻斷或延遲NO的心肌保護(hù)作用。而報(bào)道顯示，給予試驗(yàn)大鼠NO促成劑或NO后，也可以誘導(dǎo)心肌保護(hù)作用。

2.1.5 降鈣素基因相關(guān)肽

IPC過(guò)程中發(fā)揮早期和延遲心肌保護(hù)作用的物質(zhì)中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)也是其又一重要物質(zhì)。報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用辣椒素對(duì)大鼠體內(nèi)CGRP釋放后，結(jié)果顯示，根據(jù)CGRP劑量的不同可對(duì)大鼠發(fā)揮延遲24h及48h后的心肌保護(hù)效果；而通過(guò)高溫去消耗大鼠體內(nèi)內(nèi)源性的CGRP后，在CGRP消耗掉后，全部的心肌細(xì)胞保護(hù)作用均消失。Zhang等急性心肌梗死(AMI)兔作為研究對(duì)象，將其分為兩組，第一組采用嗎啡預(yù)處理(預(yù)處理組)，第二者采用嗎啡聯(lián)合納洛酮處理(聯(lián)合處理組)，通過(guò)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理組的AMI兔血漿CGRP水平明顯上升，ET-1水平明顯下降，心肌梗死的面積明顯縮小。YH等用雄性紫藤鼠為試驗(yàn)對(duì)象，采用CGRP介導(dǎo)的硝酸甘油刺激大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠的心肌保護(hù)作用被激活，同時(shí)結(jié)果顯示CGRP的這一保護(hù)作用是經(jīng)由NO/iNOS所激活的。

2.1.6 一氧化碳與血紅素氧合酶

一氧化碳(CO)在IPC過(guò)程中所發(fā)揮的作用與NO相似，也是IPC心肌保護(hù)作用的重要分子。其作用機(jī)制是通過(guò)激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，誘導(dǎo)cGMP的生成，從而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)效果。人類內(nèi)源性CO主要來(lái)源有機(jī)分子氧化和NADPH的血紅素氧合酶催化血紅素氧化分解產(chǎn)生。國(guó)外研究顯示，離體大鼠再灌注損傷后，一氧化氮-1水平高，心肌收縮功能恢復(fù)得好。

2.2 中介物質(zhì)

2.2.1 蛋白激酶C

在IPC生成的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中蛋白激酶C(PKC)發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。PKC能夠激活mito KATP通道，減輕鈣的超載，促進(jìn)線粒體的呼吸，加快ATP的合成。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，MIP通過(guò)ATP依賴的26S蛋白酶體的功能，來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

2.2.2 抑制性G蛋白

抑制性G蛋白(Gi蛋白)是銜接細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)信息傳遞的關(guān)鍵，是重要的第二信使因子。基礎(chǔ)試驗(yàn)研究表明，以離體大鼠為研究對(duì)象，應(yīng)用百日咳毒素的心臟灌流，促使Gi蛋白功能喪失，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，離體大鼠心肌保護(hù)作用消失；但通過(guò)其他措施將Gi蛋白激活后，心肌細(xì)胞的功能開始逐漸恢復(fù)。

2.2.3 一氧化氮合酶

NOS在NO的心肌保護(hù)中發(fā)揮重要作用，其主要分為三種類型：神經(jīng)型(nNOS)、內(nèi)皮型(eNOS)、誘生型(iNOS)。其中在IPC過(guò)程中，內(nèi)皮型和誘生型發(fā)揮更加重要的作用。IPC分早期相和晚期相，分別是鈣依賴型的內(nèi)皮型NOS活性增強(qiáng)和非依賴型誘生型NOS活性增強(qiáng)；合成的NO可驅(qū)動(dòng)IPC的早期相；生成的一氧化氮驅(qū)動(dòng)IPC的晚期相。

2.2.4 環(huán)氧化酶-2

環(huán)氧化酶(COX)在IPC過(guò)程中發(fā)揮不可替代的作用，COX主要分為COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體。其中COX-2是IPC發(fā)揮作用的主要誘導(dǎo)因素。國(guó)外的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)清醒兔心臟IPC后24h內(nèi)，COX-2蛋白的表達(dá)水平顯著上調(diào)，心肌組織中的PGE2、6-keto-PGF1α和6-keto-PGF2α含量也顯著上升，而應(yīng)用NS-398和celecoxib(二者為COX-2選擇性抑制劑)后IPC延遲相的心肌保護(hù)作用被阻斷，說(shuō)明COX-2活性的增強(qiáng)是IPC延遲相保護(hù)作用的又一重要的因子。

2.3 效應(yīng)物質(zhì)

2.3.1 ATP敏感型鉀通道

ATP敏感型鉀通道(KATP)在臨床中又被稱為IPC反應(yīng)過(guò)程中的末端效應(yīng)器。KATP通道的開放與IPC心肌保護(hù)效果具有相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，利用KATP阻滯劑將KATP通道阻塞后，IPC的心肌保護(hù)作用消失。而采用A1受體激動(dòng)劑、腺苷及PKC激動(dòng)劑將KATP激活后，IPC所發(fā)揮的心肌保護(hù)作用產(chǎn)生，表明KATP在IPC反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著不可替代的作用。同時(shí)有報(bào)道指出，NO、單磷脂A誘導(dǎo)的IPC心肌保護(hù)效果也可被KATP通道阻滯劑取消。

2.3.2 熱休克蛋白

熱休克蛋白(HSP)是機(jī)體內(nèi)的應(yīng)激蛋白，通常在應(yīng)激狀態(tài)下生成，對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用，其HSP-70是熱休克蛋白家庭中的主要因子，在心肌缺血預(yù)適應(yīng)過(guò)程中，HSP-70大量生成，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。其主要機(jī)制是通過(guò)HSP-70抑制缺血再灌注損傷期間的活性氧的活力，確保線粒體正常運(yùn)行，防止缺血心肌細(xì)胞的凋亡。

3 IPC的臨床研究進(jìn)展

3.1 遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理

雖然國(guó)內(nèi)外大量基礎(chǔ)研究及臨床研究均已證實(shí)IPC對(duì)于心臟有著無(wú)法代替的保護(hù)效果，但目前臨床應(yīng)用卻很少，這主要是由于在目前的醫(yī)療技術(shù)水平條件下，臨床尚無(wú)能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病人何時(shí)心臟會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間缺血的手段，所以，也就無(wú)法在缺血前準(zhǔn)確地通過(guò)IPC進(jìn)行心肌保護(hù)，只有在較少的情況下，如：心臟手術(shù)時(shí)可以通過(guò)夾住冠狀動(dòng)脈后再松開創(chuàng)造IPC環(huán)境，從而對(duì)心臟發(fā)揮保護(hù)，但上述情況下均要開胸，對(duì)患者創(chuàng)傷大。然而隨著臨床技術(shù)的進(jìn)步，遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理以其在無(wú)創(chuàng)條件下可產(chǎn)生IPC現(xiàn)象而在臨床應(yīng)用中得到關(guān)注。報(bào)道證實(shí)，許多遠(yuǎn)隔心臟器官(如：腎臟、腸系膜)的缺血，能發(fā)揮和IPC相似的作用。2009年，Hoole等[6]研究顯示，在對(duì)病人進(jìn)行心臟介入手術(shù)前，先對(duì)人體四肢進(jìn)行短暫缺血處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者胸痛和心電圖異常的發(fā)生率明顯下降，表明心肌缺血預(yù)適應(yīng)還可以降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[6]。

3.2 與IPC預(yù)適應(yīng)相關(guān)藥物的臨床應(yīng)用

3.2.1 對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用的藥物

(1)異丙酚和異氟烷類麻醉劑的影響

劉學(xué)勝等[7]研究了異氟烷預(yù)適應(yīng)在心內(nèi)直視手術(shù)缺血再灌注損傷中的應(yīng)用，結(jié)果顯示，異氟烷預(yù)適應(yīng)可以對(duì)缺血再灌注損傷的心肌細(xì)胞產(chǎn)生和缺血預(yù)適應(yīng)相似的保護(hù)作用。Dai等[8]對(duì)小鼠進(jìn)行缺血再灌注損傷后，給予七氟烷可以提高小鼠左心室的收縮功能，使心肌頓抑得到明顯的緩解。但楊躍武等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠采用地氟醚預(yù)處理后，其體內(nèi)受損的心肌轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)β1濃度進(jìn)一步下降，提示對(duì)再灌注后損傷心肌細(xì)胞無(wú)保護(hù)效果。

(2)腺苷受體激動(dòng)劑

程光存等[10]將增加腺苷的心肌保護(hù)液用于心臟瓣膜病置換術(shù)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腺苷可降低病人的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)各組織器官功能的恢復(fù)，對(duì)心肌細(xì)胞具有絕對(duì)的保護(hù)效果。2009年，BitaSadigh等[11]的研究證實(shí)，內(nèi)源性腺苷可能通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)受體相互作用，活化心肌細(xì)胞和冠狀血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子與氧化產(chǎn)物的大劑量的釋放，從而保護(hù)心肌。

(3)阿魏酸鈉

阿魏酸鈉是當(dāng)歸的有效成分阿魏酸的鈉鹽，隨著研究的不斷深入，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其可發(fā)揮多種藥理作用。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，阿魏酸鈉具有抗炎、抑制血小板聚積、抑制自由基等，并有報(bào)道其對(duì)犬的心肌缺血再灌注損傷的心肌細(xì)胞有保護(hù)效果。曾梁等[12]研究顯示，經(jīng)過(guò)阿魏酸鈉預(yù)處理對(duì)成年大鼠，其心肌細(xì)胞具有明顯的藥理性心肌缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)效果，且保護(hù)效果極其明顯。

(4)硝酸甘油

硝酸甘油是一種黃色的油狀透明液體，是可用做心絞痛的緩解藥物。在活體兔心臟實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油經(jīng)靜脈可發(fā)揮急性和延遲性的心肌缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用，而且其延遲性預(yù)適應(yīng)可連續(xù)3d以上，并且其保護(hù)作用獨(dú)立于硝酸鹽類之外，不會(huì)受其它硝酸鹽類耐受的影響。臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油在冠狀動(dòng)脈成形術(shù)中可顯著降低急性心肌梗死的范圍，從而為急性心肌梗死病人的心肌保護(hù)開拓了一條新的思路——預(yù)見性地應(yīng)用硝酸鹽類藥物。

(5)中成藥

近年來(lái)，隨著我國(guó)中醫(yī)藥的快速發(fā)展，許多研究證實(shí)，中成藥也可以發(fā)揮心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，其保護(hù)作用與心肌缺血預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用有關(guān)。王成夭等[3]研究顯示，當(dāng)歸注射液可通過(guò)清除氧自由基、增加熱休克蛋白70的表達(dá)和調(diào)節(jié)下丘腦蛋白激酶C的表達(dá)而發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷，對(duì)心肌有顯著的保護(hù)作用。顧國(guó)嶸等[14]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)三七總皂甙預(yù)處理的大鼠，其心肌細(xì)胞缺血/再灌注損傷的程度減輕，心肌凋亡細(xì)胞明顯減少，表明其可對(duì)缺血/再灌注損傷大鼠發(fā)揮心肌延遲保護(hù)效果。

(6)其他藥物

除此之外，尚有血管緊張素受體拮抗劑、胰島素、嗎啡、粒細(xì)胞集落刺激因子等都可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生如同IPC一樣的保護(hù)作用。近年來(lái)，動(dòng)物試驗(yàn)顯示，丹參、淫羊藿、黃芪、人參皂苷等中藥及有效成分也可以產(chǎn)生與IPC類似的作用，這一發(fā)現(xiàn)為心肌缺血性疾病的治療在中醫(yī)理論指導(dǎo)下又開拓了一條新的途徑。

3.2.2 對(duì)IPC發(fā)揮保護(hù)作用有不利影響的藥物

有研究發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖對(duì)于缺血/再灌注損傷的心肌細(xì)胞不但不具有保護(hù)效果，反而能取消IPC的保護(hù)作用。還有研究發(fā)現(xiàn)低劑量的N乙酰半胱氨酸對(duì)心肌缺血預(yù)適應(yīng)有抑制效果，而研究發(fā)現(xiàn)高劑量的N乙酰半胱氨酸對(duì)其心肌缺血預(yù)適應(yīng)的效果基本無(wú)影響，這可能是由于高劑量的N乙酰半胱氨酸抵消了心肌缺血預(yù)適應(yīng)的抗氧化作用，從而取消了其抑制效果。然而對(duì)于這方面的藥物機(jī)制和臨床研究相對(duì)較少，不足以說(shuō)明問(wèn)題，因而，臨床工作者還需進(jìn)行更加深入的探討和研究。

3.3 無(wú)創(chuàng)性肢體IPC

無(wú)創(chuàng)性肢體缺血預(yù)適應(yīng)(NDLPC)是指一器官進(jìn)行IPC后對(duì)遠(yuǎn)隔器官發(fā)生的缺血/再灌注損傷可發(fā)揮保護(hù)效果。王蕾等[15]研究顯示，無(wú)創(chuàng)性肢體短暫缺血預(yù)適應(yīng)能夠明顯縮小糖尿病大鼠心肌梗死的面積，且無(wú)創(chuàng)性肢體短暫缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)1周和4周病程糖尿病大鼠均具有延遲相心肌保護(hù)效果。心電圖顯示，與缺血再灌注組(I/R)組比較，NDLPC組及心臟缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)組ST-段抬高幅度下降，室性早搏和室性過(guò)速出現(xiàn)時(shí)間延遲，持續(xù)時(shí)間明顯縮短，不良心臟事件的發(fā)生率明顯降低，心肌梗死范圍縮小，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性升高，黃嘌呤氧化酶活性降低，丙二醛含量下降。表明NDLPC對(duì)糖尿病大鼠具有與心肌缺血預(yù)適應(yīng)程度相當(dāng)?shù)男募”Ｗo(hù)效果，其機(jī)制可能與增強(qiáng)心肌抗氧化能力密切相關(guān)[16]。與缺血再灌注(I/R)組相比，NDLIP組糖尿病大鼠心肌細(xì)胞的凋亡率顯著下降，差異明顯(P<0.05)；然而NDLIP組和經(jīng)典缺血預(yù)適應(yīng)組(IP)組間比較，糖尿病大鼠心肌細(xì)胞的凋亡率差異確無(wú)顯著性(P>0.05)；NDLIP組糖尿病大鼠p53基因突變率明顯高于I/R組(P<0.05)，但NDLIP組和IP組間糖尿病大鼠p53基因突變率差異無(wú)顯著性(P>0.05)。這表明無(wú)創(chuàng)性肢體短暫缺血預(yù)適應(yīng)可發(fā)揮與IPC同樣的心肌保護(hù)效果，其機(jī)制可能是通過(guò)增加突變型p53基因抑制細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)[17]。

3.4 電針預(yù)適應(yīng)

周潔等[18]研究顯示，電針刺內(nèi)關(guān)穴預(yù)處理對(duì)缺血/再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞具有良好的保護(hù)效果，其主要作用機(jī)制是通過(guò)刺激迷走神經(jīng)，使其調(diào)節(jié)心臟肥大細(xì)胞脫顆粒，從而發(fā)揮保護(hù)效果。張佳麗[19]研究顯示，電針刺內(nèi)關(guān)穴預(yù)處理可減輕MIRI模型兔心肌組織形態(tài)學(xué)的病變，促進(jìn)MIRI兔血清中內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)腺苷的釋放，誘導(dǎo)腺苷A1受體表達(dá)。同時(shí)，電針刺內(nèi)關(guān)預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用可能與其促進(jìn)PKC的活化有關(guān)，PKC的活化可能是腺苷A1受體起到心臟保護(hù)作用的中介通路之一。宋春華等[20]采用電針刺心肌缺血大鼠的心俞穴進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果顯示，經(jīng)電針刺后，心肌缺血大鼠血清中一氧化氮、CAT含量明顯提高，表明中醫(yī)電針刺心俞穴預(yù)處理對(duì)心肌缺血能夠起到一定的保護(hù)效果。

3.5 應(yīng)激

在患者受創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下，會(huì)刺激體內(nèi)皮質(zhì)醇釋放，刺激多種內(nèi)源性保護(hù)介質(zhì)的表達(dá)。依托咪醋可以通過(guò)抑制腎上腺皮質(zhì)，減少皮質(zhì)激素的合成，從而使動(dòng)物體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生鈍化，達(dá)到保護(hù)作用[21]。許華山等[22]應(yīng)用依托咪醋建立應(yīng)激動(dòng)物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與PIC組及甲基強(qiáng)的松龍(MP)組比較，鈍化了應(yīng)激反應(yīng)后行PIC處理組(Etom組)心肌梗死面積、血清CK活性、cTnl濃度均較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)；同時(shí)，IPC組及MP組上述指標(biāo)明顯下降(P<0.05)。

4 結(jié)論

心肌缺血性疾病是臨床上常見的和多發(fā)的疾病，也是目前臨床上流行于老年患者群體中的主要疾病之一。研究顯示，心肌缺血尤其好發(fā)于中老年群體中，心肌缺血性疾病發(fā)生后易引起諸多心血管不良事件的發(fā)生，對(duì)于人們的健康及生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅；雖然臨床對(duì)于心肌缺血后血液再灌注治療效果較好，但因心肌缺血再灌注導(dǎo)致心臟不良事件也時(shí)有發(fā)生。因而，研究能夠減輕心肌缺血再灌注損傷成為治療心肌缺血性的有效途徑。研究表明[23]，心肌缺血可損傷內(nèi)皮，導(dǎo)致機(jī)體微血管血流障礙。而通過(guò)多種刺激作用可以誘導(dǎo)IPC的發(fā)生，從而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用，改善心臟功能。近年來(lái)，臨床對(duì)于缺血預(yù)適應(yīng)的研究不斷深入，且中藥在這方面有突出表現(xiàn)。而關(guān)于遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用，則需要進(jìn)行更深入的研究。通過(guò)研究可以看出，缺血預(yù)適應(yīng)一定可以為今后心肌缺血性疾病的治療提供幫助。

[1]JenningsRB,SommersHM,SmythGA,etal.Myocardialnecrosisinducedbytemporaryocclusionofacoronaryarteryinthedog[J].ArchPathol,1960,70:68-78.

[2]MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Preconditioningwithischemia:adelayoflethalcellinjuryinischemicmyocardium[J].Circulation,1986,74:1124-1136.

[3]ZhangT.Theproteinkinaseofmyocaridialischemiapreconditioning[J].JChinIntegrMed,2011,9:471-474

[4]BolliR,LiQH,TangXL,etal.Thelatephaseofpreconditioninganditsnaturalclinicalapplication-genetherapy[J].HeartFailRev,2007,12:189-199.

[5]KitakazeM.Howtomediatecardioprotectioninischemichearts-accumulatedevidenceofbasicresearchshouldtranslatetoclinicalmedicine[J].CardiovascDrugsTher,2010,24:217-223.

[6]HooleSP,HeckPM,SharplesLetal.CardiacRemoteIschemicPreconditioninginCoronaryStenting(CRISPStent)Study:aprospective,randomizedcontroltrial[J].Circulation,2009,119:820-827.

[7]劉學(xué)勝,張健,張野,等.異氟烷預(yù)適應(yīng)對(duì)心臟直視手術(shù)圍術(shù)期心肌肌鈣蛋白I的影響[J].安徽醫(yī)藥,2004,8(6):411-412.

[8]DaiAL,FanLH,ZhangFJ,etal.Effectsofsevofluranepreconditioningandpostconditioningonratmyocardialstunninginischemicreperfusioninjury[J].JZhejiandUnivSciB,2010,11(4):267-274.

[9]躍武,杭燕南,孫大金.地氟醚預(yù)處理對(duì)心肌損傷與修復(fù)的影響[J].上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2003,23(4):337-339.

[10]程光存,程明光,湯丹丹,等.改良心肌保護(hù)液在瓣膜病患者置換手術(shù)中心肌保護(hù)作用的臨床觀察[J].心肺血管病雜志,2014,33(1):42-43.

[11]BitaSadigh,MiguelQuintana.Theischemicpreconditioningeffectofadenosineinpatientswithischemicheartdisease[J].CardiovascUltrasound,2009,7:52.

[12]曾梁,劉季春.阿魏酸鈉預(yù)處理保護(hù)成年大鼠心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧的損傷[J].中國(guó)組織工程研究,2012,16(11):1948-1953.

[13]王成夭,陳鋒,王焱林,等.當(dāng)歸注射液、三七總皂甙和外源性環(huán)磷酸腺苷對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)臨床康復(fù),2004,22(15):77-79.

[14]顧國(guó)嶸,黃培志,葛均波,等.缺血及三七總皂甙預(yù)處理對(duì)心肌缺血—再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2005,14(4):307-309.

[15]王蕾,張曦,朱學(xué)慧,等.無(wú)創(chuàng)性肢體缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)不同病程糖尿病大鼠缺血/再灌注心肌的保護(hù)作用[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2013,29(4):495-500.

[16]朱學(xué)慧,李玉梅,袁恒杰,等.無(wú)創(chuàng)性肢體缺血預(yù)適應(yīng)增強(qiáng)糖尿病大鼠缺血/再灌注損傷后心肌抗氧化能力[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2009,25(2):239-243.

[17]寇俊杰,賈魁,趙繼義,等.在無(wú)創(chuàng)性肢體缺血預(yù)適應(yīng)中P53基因?qū)π募」Ｋ篮笮募〖?xì)胞凋亡[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013,l3(1):82-84.

[18]周潔,鄭蓓潔,張江玲,等.電針刺內(nèi)關(guān)穴通過(guò)迷走神經(jīng)-肥大細(xì)胞通路對(duì)缺血/缺血再灌注損傷大鼠心肌的保護(hù)作用[J].上海醫(yī)學(xué),2011,34(10):768-772.

[19]張佳麗.電針預(yù)處理對(duì)兔心肌缺血再灌注損傷腺苷A1受體、PKC的影響[D].湖南中醫(yī)藥大學(xué),2014：1-40.

[20]宋春華,王爽,楊龍.電針心俞穴預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注實(shí)驗(yàn)大鼠血清NO、CAT的影響[J].上海針灸雜志,2012,31(4):277-279.

[21]vargasVE,KaushalKM,MonauTR,etal,Extracellularsignalregulatedkinases(ERKI/2)signalingpathwayplaysaroleincortisolsecretioninthelong-termhypoxicovinefetaladrenalnearterm[J].AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol,2013,304(8):636-643.

[22]許華山,陳勝喜,羅萬(wàn)俊，等.應(yīng)激對(duì)心肌缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,38(8):804-808.

[23]丁蘭婷.中藥對(duì)心肌缺血一再灌注損傷的防治研究進(jìn)展[J].淮北職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012,l1(2):113-115.

【責(zé)任編輯 趙建萍】

Advances in the Study of Myocardial Ischemic Preconditioning

NAN Ying-dong

(QiBoMedicalCollege,LongdongUniversity,Qingyang745000,Gansu)

One-time short-term ischemia in advance or repeated short-term ischemia can protect myocardial cells in later long-term ischemia,and thereby delay apoptosis,which is called myocardial ischemic preconditioning (IPC) in clinic. At present,IPC is mainly classified into “early protection” and “delayed protection” clinically. However,with the deepening of research,scholars have found that chemical damage and medicines can also cause general pre-adaptation in the body of patients,and thus play a protective role similar to IPC. This paper summarized the studies on the protection mechanism of IPC in myocardial ischemia-reperfusion injury and related reported in recent years,providing new ideas and theoretical basis for seeking strategies for the prevention and treatment of ischemic heart disease.

myocardial ischemia;cardiac muscle cells;ischemic preconditioning;ischemia reperfusion;clinical progress

1674-1730(2017)03-0060-05

2016-08-29

南穎東(1988—)，女，甘肅慶陽(yáng)人，助教，主要從事內(nèi)科護(hù)理學(xué)研究。

R541

A