劉博，張攀，李達(dá)，楊予濤，鄭云峰，徐志卿

深部腦磁刺激術(shù)對(duì)慢性束縛應(yīng)激大鼠習(xí)得性無(wú)助樣絕望行為的療效

劉博1,2，張攀1,2，李達(dá)1,2，楊予濤1,2，鄭云峰3，徐志卿1,2

目的探討深部腦磁刺激術(shù)(DMS)對(duì)慢性束縛應(yīng)激(CRS)大鼠模型習(xí)得性無(wú)助樣絕望行為的治療作用。方法29只Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(n=8)和CRS組(n=21)。CRS組予以束縛應(yīng)激，對(duì)照組不做任何應(yīng)激處理。3周后，通過(guò)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST)觀察大鼠習(xí)得性無(wú)助樣絕望行為，將具有絕望行為的CRS組大鼠隨機(jī)分為假治療組(n=6)、DMS組(n=8)和西酞普蘭組(n=7)，并接受相應(yīng)治療。1周后，觀察各組在FST中的不動(dòng)時(shí)間。結(jié)果CRS組在FST中不動(dòng)時(shí)間明顯高于對(duì)照組(F=11.260,P= 0.002)。治療1周后，西酞普蘭組FST中的不動(dòng)時(shí)間無(wú)顯著性差異(F=1.565,P=0.235)；DMS組不動(dòng)時(shí)間短于假治療組(F=5.560,P= 0.036)，也短于治療前(F=6.277,P=0.025)。結(jié)論CRS可導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生習(xí)得性無(wú)助樣絕望行為，為期1周DMS治療可改善該行為。

慢性束縛應(yīng)激；習(xí)得性無(wú)助樣絕望行為；深部腦磁刺激；絕望；自殺；抑郁；大鼠

[本文著錄格式]劉博，張攀，李達(dá)，等.深部腦磁刺激術(shù)對(duì)慢性束縛應(yīng)激大鼠習(xí)得性無(wú)助樣絕望行為的療效[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(2):162-165.

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自殺是有意識(shí)地以自我意愿或手段結(jié)束自己生命的自我毀滅行為。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球平均每年約80萬(wàn)人死于自殺，在中國(guó)每年約有20余萬(wàn)人死于自殺，200萬(wàn)人自殺未遂。自殺已成為15～34歲人群的首位死亡原因，是重要的醫(yī)學(xué)及社會(huì)問(wèn)題之一[1-2]。

自殺發(fā)生的原因較為復(fù)雜，抑郁癥是其主要的危險(xiǎn)因素之一[3-5]。其中絕望情緒作為抑郁與自殺行為之間的橋梁起著非常關(guān)鍵的作用，與此同時(shí)絕望情緒還可作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致自殺行為的發(fā)生[5-7]。因此降低自殺意念及絕望情緒是干預(yù)自殺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[3,8]。

目前對(duì)于自殺的預(yù)防與治療主要以心理、藥物及無(wú)抽搐電休克為主[9-13]。其中心理和藥物治療周期長(zhǎng)、起效慢[14-16]。電休克療法相對(duì)起效快，且可顯著改善抑郁癥患者的絕望情緒及自殺意念，但卻存在損傷認(rèn)知記憶等副作用[17]。尋找新型、安全、高效的自殺干預(yù)手段具有重要的臨床意義。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是目前應(yīng)用廣泛且安全的非侵入性腦刺激術(shù)，諸多研究表明rTMS對(duì)抑郁癥患者無(wú)助絕望等核心癥狀具有改善作用，可一定程度降低患者自殺風(fēng)險(xiǎn)[16,18-19]。但rTMS療效仍具一定局限性，Meta分析指出rTMS對(duì)絕望等抑郁樣行為僅有中低強(qiáng)度的改善作用[19]。另外，近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)侵入性深部腦電刺激對(duì)重癥及難治性抑郁有較佳療效[20-21]，但rTMS使用小型“8”字線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)具有空間局限性，無(wú)法對(duì)深部腦組織產(chǎn)生刺激作用，這可能是造成其療效局限的原因之一。同時(shí)有部分學(xué)者指出抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常涉及多個(gè)腦區(qū)，單一靶點(diǎn)刺激可能使療效局限，而全腦范圍內(nèi)的磁刺激可能更為有效[22]，同樣rTMS由于線圈等原因也無(wú)法同時(shí)對(duì)全腦進(jìn)行刺激。

深部腦磁刺激(deep-brain magnetic stimulation, DMS)是一種改進(jìn)后的rTMS，使用較大的雙同軸線圈，可同時(shí)在全腦范圍進(jìn)行節(jié)律性的深淺部磁刺激，是一種潛在的可能具有較優(yōu)抗絕望效果的治療手段。然而目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)DMS的研究相對(duì)較少，主要集中于探究DMS對(duì)健康動(dòng)物生理及行為的影響。研究發(fā)現(xiàn)高頻低強(qiáng)度DMS可改善健康大鼠海馬這一與抑郁、絕望密切相關(guān)腦區(qū)的功能。但是DMS是否可改善絕望樣行為尚不可知。本次研究擬通過(guò)可較好模擬臨床絕望無(wú)助樣行為的慢性束縛應(yīng)激(chronic restrained stress,CRS)大鼠模型來(lái)探究DMS的相關(guān)療效[23]。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和分組

29只成年雄性Sprague-Dawley大鼠，7～8周齡，體質(zhì)量200～220 g，由維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。動(dòng)物飼養(yǎng)房室溫保持在(23±1)℃，濕度維持在(50± 5)%，4～5只/籠，12 h晝夜循環(huán)，自由進(jìn)食飲水。所有大鼠予以1周環(huán)境預(yù)適應(yīng)后根據(jù)隨機(jī)抽樣原理將其隨機(jī)分為對(duì)照組(n=8)和CRS組(n=21)。

1.2 模型制備

CRS組大鼠的制備參考Chiba等[24-25]的方法，予以每天2 h束縛應(yīng)激，持續(xù)3周。對(duì)照組不進(jìn)行任何應(yīng)激。應(yīng)激第3周后通過(guò)強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(Forced Swimming Test,FST)觀察大鼠習(xí)得性無(wú)助樣絕望行為，將具有絕望行為的CRS組大鼠隨機(jī)分為假治療組(n= 6)、DMS組(n=8)和西酞普蘭組(n=7)。

1.3 方法

1.3.1 抗絕望治療

DMS組采用ANTIS 180型DMS刺激儀(北京澳丹斯生物科技有限公司)進(jìn)行治療。治療參數(shù)：刺激頻率40 Hz，磁場(chǎng)強(qiáng)度20 Oe(1 Oe=79.58 A/m)[23]，每天20 min，持續(xù)1周。假治療組將大鼠放入DMS治療儀中但并不予以磁刺激，只給予DMS刺激時(shí)產(chǎn)生的噪聲錄音。西酞普蘭(SIGMA，美國(guó))治療劑量參考Burghart等[27-28]方法(10 mg/kg)，每天1次，持續(xù)1周。

1.3.2 行為學(xué)實(shí)驗(yàn)

本次研究在實(shí)驗(yàn)的第3周(即3周束縛應(yīng)激后)和第4周(即1周的抗絕望治療后)分別予以1次FST，用于評(píng)價(jià)大鼠絕望行為和抗絕望治療的療效。FST實(shí)驗(yàn)流程參考Porsolt等[26]的方法。大鼠放置于高55 cm、直徑35 cm的有機(jī)玻璃缸中，水深(35±1)cm，水溫(25± 3)℃。利用錄像機(jī)采集實(shí)驗(yàn)錄像，利用Ethovision行為分析軟件統(tǒng)計(jì)5 min內(nèi)大鼠在水中的不動(dòng)時(shí)間。行為判斷標(biāo)準(zhǔn)：①不動(dòng)，除了維持大鼠頭部露于水面以上等基本動(dòng)作外，無(wú)攀爬、游水等動(dòng)作；②游泳，有積極的游泳動(dòng)作，不單純?yōu)榱司S持大鼠頭部露于水面以上，如圍桶游動(dòng)移動(dòng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用單因素方差分析(One-way ANOVA)對(duì)組間數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)，顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)第3周，CRS組在FST中的不動(dòng)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)第3周各組在FST中的不動(dòng)時(shí)間情況(s)

實(shí)驗(yàn)第3周，DMS組、西酞普蘭組與假治療組比較，不動(dòng)時(shí)間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。實(shí)驗(yàn)第4周，西酞普蘭組FST中的不動(dòng)時(shí)間有一定的下降趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，對(duì)照組及假治療組其不動(dòng)時(shí)間未見(jiàn)明顯改變趨勢(shì)(P＞0.05)；與假治療組比較，DMS組在FST中不動(dòng)時(shí)間減少(P＜0.05)，同時(shí)短于實(shí)驗(yàn)第3周(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組實(shí)驗(yàn)第3周和第4周FST中不動(dòng)時(shí)間比較(s)

3 討論

絕望無(wú)助情緒指對(duì)未來(lái)悲觀失望，認(rèn)為自己處于無(wú)援境地，任何人都無(wú)法幫助自己，遇到不利事物消極被動(dòng)，認(rèn)為無(wú)可挽回，沒(méi)有獲救希望并放棄主動(dòng)逃離[29]。該情緒是導(dǎo)致自殺行為發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一[5-7]。將大鼠放入裝有水的深桶中對(duì)于其而言是強(qiáng)烈的應(yīng)激事件，其會(huì)產(chǎn)生劇烈攀爬桶壁的逃離行為而較少出現(xiàn)在水中靜止漂浮的不動(dòng)行為。1978年P(guān)orsolt等發(fā)現(xiàn)，將予以應(yīng)激過(guò)的大鼠放入裝有水的深桶后，其在水中漂浮不動(dòng)的行為明顯增加，放棄主動(dòng)性逃跑，產(chǎn)生和人類十分相似的絕望無(wú)助行為，并且該行為可被5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)等抗抑郁藥特異性改善，該行為也被認(rèn)為是大鼠的絕望無(wú)助樣行為。Porsolt[26,30]的FST實(shí)驗(yàn)被稱之為“絕望實(shí)驗(yàn)”，目前已被廣泛應(yīng)用于抗抑郁、絕望等藥物的篩選工作中。

成功制備具有絕望行為的動(dòng)物模型是本次實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵。本次研究主要通過(guò)施加慢性應(yīng)激的方式構(gòu)建大鼠的絕望無(wú)助行為模型。既往研究表明，慢性應(yīng)激作為自殺、抑郁等情緒問(wèn)題的重要危險(xiǎn)因素之一，已被廣泛應(yīng)用于絕望、抑郁等動(dòng)物模型的建立[31-33]。且有研究指出慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的絕望、抑郁大鼠模型有較優(yōu)信效度，適用于各類治療研究[33]。與既往國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致，本次研究顯示予以健康大鼠為期3周的CRS可導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生絕望樣行為[24-25]。該結(jié)果進(jìn)一步證明慢性應(yīng)激誘導(dǎo)絕望行為動(dòng)物模型的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，并適用于評(píng)價(jià)DMS的抗絕望作用；同時(shí)也再次證明慢性應(yīng)激在絕望情緒的產(chǎn)生過(guò)程中起到較為重要的作用。

本研究結(jié)果顯示，為期1周西酞普蘭治療可對(duì)CRS大鼠絕望樣行為具有一定緩解的趨勢(shì)，但差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示短期使用西酞普蘭治療尚不具備明顯的抗絕望作用。既往諸多動(dòng)物及臨床研究也表明西酞普蘭等SSRI類藥物皆不具備快速抗抑郁、抗絕望作用，其發(fā)揮療效至少需持續(xù)用藥2～3周以上[9,14]，本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果與上述既往研究結(jié)論基本一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，為期1周的DMS治療可顯著改善CRS大鼠絕望樣行為。自殺作為一種嚴(yán)重危及生命的行為問(wèn)題，對(duì)于絕望和自殺意念者盡快予以干預(yù)及治療十分必要。目前常用于自殺干預(yù)的SSRI類藥物起效時(shí)間相對(duì)較慢。如西酞普蘭治療1周尚未對(duì)CRS大鼠的絕望樣行為起到有效的干預(yù)作用，而DMS治療則效果明顯，在起效時(shí)間上更為迅速。既往研究發(fā)現(xiàn)為期5 d的DMS刺激即可促進(jìn)正常大鼠海馬腦區(qū)的神經(jīng)再生，這可能是DMS在短期內(nèi)即可產(chǎn)生較好抗絕望作用的重要原因之一[23]。

綜上所述，本次研究發(fā)現(xiàn)DMS具有較好的快速抗絕望作用，這提示DMS在自殺的干預(yù)方面可能具有較好的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步探究其作用機(jī)制并開展相關(guān)臨床前期實(shí)驗(yàn)。

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Effect of Deep-brain Magnetic Stimulation on Learned Helplessness Behavior in Rats with Chronic Restrained Stress

LIU Bo1,2,ZHANG Pan1,2,LI Da1,2,YANG Yu-tao1,2,ZHENG Yun-feng3,XU Zhi-qing1,2
1.Department of Neurobiology,Capital Medical University,Beijing 100069,China；2.Beijing Institute for Brain Disorders,Capital Medical University,Beijing 100069,China；3.Beijing Aldans Bio-tech Co.,Ltd.,Beijing 100044, China

XU Zhi-qing.E-mail:zhiqingxu@ccmu.edu.cn

ObjectiveTo explore the curative effect of deep-brain magnetic stimulation(DMS)on learned helplessness behavior in the chronic restrained stress(CRS)rat model.MethodsTwenty-nine Sprague-Dawley rats were randomly divided into control group(n=8)and CRS group(n=21).CRS group was exerted chronic restrained stress,while the control group did not receive any stress,for three weeks. Then learned helplessness behavior was tested using Forced Swimming Test(FST)and the hopeless rats of the CRS group were divided randomly into sham group(n=6),DMS group(n=8)and citalopram group(n=7),that received corresponding treatment respectively.They were evaluated with FST again after one-week treatment.ResultsThe immobile time in FST was longer in CRS group than in the control group after three-week stress(F=11.260,P=0.002).After one-week treatment,no significant improvement was found in the citalopram group(F= 1.565,P=0.235),however,the immobile time in DMS group decreased(F=6.277,P=0.025),and was shorter than that in the sham group(F= 5.560,P=0.036).ConclusionCRS could result in learned helplessness behavior,which could be alleviated with one-week DMS.

chronic restrained stress；learned helplessness behavior；deep-brain magnetic stimulation；hopelessness；suicide；depression；rats

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.02.009

R749.4

A

1006-9771(2017)02-0162-04

2016-09-23

2016-12-05)

1.國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81671345；No.31171032；No.31271154)；2.北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(No.7091002)；3.北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)B類項(xiàng)目(No.KZ201610025026)。

1.首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系，北京市100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)北京腦重大疾病研究院，北京市100069；3.北京澳丹斯生物科技有限公司，北京市100044。作者簡(jiǎn)介：劉博(1990-)，男，漢族，遼寧彰武縣人，碩士研究生，主要研究方向：在慢性應(yīng)激動(dòng)物模型上探究深部腦磁刺激的抗抑郁抗絕望作用。通訊作者：徐志卿(1963-)，男，浙江臺(tái)州市人，博士，教授，主要研究方向：腦重大疾病中神經(jīng)肽及受體的作用及其分子機(jī)制研究。E-mail:zhiqingxu@ccmu.edu.cn。