陳新平，曲興龍

(1.上海博愛醫(yī)院外科，上海 200031；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤外科，上海 200240)

氟尿嘧啶、表柔比星與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用對(duì)晚期乳腺癌患者抗氧化酶、氨基轉(zhuǎn)移酶和心肌酶水平的影響

陳新平1*，曲興龍2#

(1.上海博愛醫(yī)院外科，上海 200031；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤外科，上海 200240)

目的：探討氟尿嘧啶、表柔比星與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用(FAC方案)對(duì)晚期乳腺癌患者抗氧化酶、氨基轉(zhuǎn)移酶及心肌酶水平的影響。方法：選擇2013年1月—2015年1月上海博愛醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。觀察組患者采用FAC方案治療，對(duì)照組患者采用多西他賽、環(huán)磷酰胺治療，比較治療后2組患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平變化情況，最后統(tǒng)計(jì)臨床治療效果。結(jié)果：治療后，觀察組患者SOD、GSH-Px水平均明顯高于對(duì)照組，MDA、AST、ALT、LDH、CK及CK-MB水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者有效率為70.0%(28/40)，明顯高于對(duì)照組的42.5%(17/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：采用FAC方案治療晚期乳腺癌，可降低患者機(jī)體氧化應(yīng)激，減少對(duì)心肌及肝臟功能的損傷，提高臨床治療效果。

氟尿嘧啶；表柔比星；環(huán)磷酰胺；晚期乳腺癌；抗氧化能力；肝功能；心肌酶

乳腺癌是目前最常見的女性惡性腫瘤之一，且近年來有年輕化趨勢(shì)，同時(shí)其發(fā)病率逐年升高[1]。國內(nèi)外針對(duì)乳腺癌的臨床治療指南均將蒽環(huán)類抗腫瘤藥確定為乳腺癌的基本化療藥[2]，如目前常用的柔紅霉素(道諾霉素)、表阿霉素(表柔比星)、阿霉素等，其雖能有效地減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并延長患者的生存時(shí)間、提高患者的無瘤生存率[3]，但其導(dǎo)致的消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)以及機(jī)體氧化應(yīng)激水平降低，肝、腎功能損傷等不容忽視[4-5]。為更好地提高乳腺癌患者的化療效果，本研究主要探討了氟尿嘧啶、表柔比星與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用(FAC方案)對(duì)晚期乳腺癌患者的化療效果，以及其對(duì)機(jī)體抗氧化酶、氨基轉(zhuǎn)移酶及心肌酶水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2013年1月—2015年1月上海博愛醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者80例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理組織活檢確診；入組前均簽署知情同意書，并申報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；對(duì)使用藥物過敏及簽字拒絕入組者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。觀察組患者中，男性1例，女性39例；年齡40～70歲，平均(53.9±4.1)歲；病理類型，導(dǎo)管浸潤癌29例，小葉浸潤癌4例，髓樣癌5例，小管癌2例；國際抗癌聯(lián)盟乳腺癌臨床分期，Ⅱ期20例，Ⅲ期20例。對(duì)照組患者中，男性1例，女性39例；年齡40～70歲，平均(53.8±4.0)歲；病理類型，導(dǎo)管浸潤癌30例，小葉浸潤癌4例，髓樣癌5例，小管癌1例；國際抗癌聯(lián)盟乳腺癌臨床分期，Ⅱ期19例，Ⅲ期21例。2組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

觀察組患者采用FAC方案進(jìn)行化療：環(huán)磷酰胺600 mg/m2，于第1、8日給予，間隔4周再開始下1個(gè)療程；氟尿嘧啶500 mg/m2，于第1、8日給予，間隔4周再開始下1個(gè)療程；表柔比星75 mg/m2，單次給予，間隔4周再開始下1個(gè)療程。對(duì)照組患者化療方案：多西他賽75 mg/m2，于第1、8日給予，間隔4周再開始下1個(gè)療程；環(huán)磷酰胺600 mg/m2，于第1、8日給予，間隔4周再開始下1個(gè)療程。治療期間針對(duì)不良反應(yīng)均實(shí)施對(duì)癥支持處理。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)所有入組者均進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，比較治療后2組患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，以及心肌酶譜乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平變化情況。所有患者均使用美國BioRad 450型全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(美國BioRad公司)，并通過分光光度法對(duì)體內(nèi)MDA、酶速率法對(duì)SOD、比色法對(duì)GSH-Px水平進(jìn)行測(cè)定；使用ROCHE E601型電化學(xué)分析儀(瑞士ROCHE公司)對(duì)心肌酶譜、肝功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。其中MDA成人正常值為3.52～4.78 nmol/ml，SOD成人正常值為242～620 U/L，GSH-Px成人正常值為26～34 U/L；ALT成人正常值為0～40 IU/L，AST成人正常值為0～40 IU/L；LDH成人正常值為100～240 IU/L，CK成人正常值為24～194 IU/L，CK-MB成人正常值為0～25 IU/L。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效：(1)完全緩解(complete response，CR)，治療后腫瘤病灶完全消失且隨訪1個(gè)月無新發(fā)病灶出現(xiàn)，血清腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，持續(xù)時(shí)間至少1個(gè)月；(2)部分緩解(partial response，PR)，治療后腫瘤病灶體積較治療前縮小>30%，且至少控制1個(gè)月以上；(3)疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，治療后腫瘤病灶體積較治療前縮小≤30%；(4)疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，治療后腫瘤病灶體積較治療前增大>20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？傆行?(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平比較

治療前，2組患者M(jìn)DA、SOD、GSH-Px水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者SOD、GSH-Px水平均明顯高于對(duì)照組，MDA水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

組別MDA/(nmol/ml)SOD/(U/ml)GSH-Px/(U/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組(n=40)9.1±0.83.5±0.2135.6±15.8358.0±26.514.6±1.938.3±4.7對(duì)照組(n=40)9.2±0.77.6±1.0135.8±15.9185.1±11.114.7±1.621.0±3.0t0.55925.4270.05638.0610.23519.623P0.5780.0000.9550.0000.8150.000

2.2 治療前后2組患者氨基轉(zhuǎn)氨酶水平比較

治療前，2組患者ALT、AST水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者AST、ALT水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 治療前后2組患者心肌酶水平比較

治療前，2組患者LDH、CK及CK-MB水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者LDH、CK及CK-MB水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

組別ALTAST治療前治療后治療前治療后觀察組(n=40)89.6±5.631.2±3.7100.8±6.938.9±2.6對(duì)照組(n=40)90.1±5.766.5±4.9100.9±7.068.3±3.9t0.39636.3610.06439.670P0.6930.0000.9490.000

組別LDHCKCK-MB治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組(n=40)468.3±15.9232.1±15.1338.9±10.2205.5±6.445.6±2.923.5±1.7對(duì)照組(n=40)469.6±16.0336.8±21.3339.6±10.3269.8±10.145.8±3.035.6±2.9t0.36425.3620.30534.0110.30322.765P0.7160.0000.7610.0000.7630.000

2.4 2組患者臨床療效比較

觀察組40例患者中，CR 10例，PR 18例，PD 10例，SD 2例，總有效率為70.0%；對(duì)照組40例患者中，CR 5例，PR 12例，PD 18例，SD 5例，總有效率為42.5%。觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.146，P=0.013)。

3 討論

隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)行為變化的深入研究，已有針對(duì)乳腺癌的早期診斷技術(shù)應(yīng)用于臨床[6-7]。目前，乳腺癌的診斷率不斷提高，同時(shí)，各種化療藥的臨床應(yīng)用及結(jié)合生物免疫治療等，有效提高了乳腺癌的治療效果[8]。這使得保乳治療成為可能并得到臨床推廣，針對(duì)早期乳腺癌保乳意愿強(qiáng)烈者或失去手術(shù)機(jī)會(huì)者，全身化療是目前主要的治療方法[9]。以往，阿奇霉素被認(rèn)為是進(jìn)展期乳腺癌新輔助化療方案中治療晚期乳腺癌最有效的化學(xué)藥[10]，但其導(dǎo)致的心肌損傷以及肝損害，限制了其在臨床上的應(yīng)用[11]。本研究則以表柔比星(表阿霉素)代替阿霉素，同樣行FAC方案化療，取得了更佳的臨床效果。

表柔比星(表阿霉素)為蒽環(huán)類抗菌藥物，屬于道諾霉素的同分異構(gòu)體，可嵌入細(xì)胞的DNA，用于治療多種惡性腫瘤。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者SOD及GSH-Px水平均明顯高于對(duì)照組，MDA、ALT、AST、LDH、CK及CK-MB水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。證實(shí)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶及表柔比星的聯(lián)合治療方案，能有效的降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕對(duì)心肌酶及肝功能的影響。同時(shí)統(tǒng)計(jì)2組臨床效果分析，觀察組有效率為70.0%，對(duì)照組為42.5%，觀察組治療后有效率顯著高于對(duì)照組。證實(shí)氟尿嘧啶、表柔比星與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療方案對(duì)Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者的效果顯著。究其原因，可能為表柔比星能有效增加體內(nèi)氧或羥自由基的形成[12]，且能減少機(jī)體對(duì)自由基的解毒能力[13]，從而可減少組織氧化應(yīng)激損傷以及硫代巴比妥酸物沉積[14]；能順利通過線粒體外膜[15]，提高細(xì)胞中輔酶Q10水平，進(jìn)而更好地抑制氧離子合成氧分子[16]，以減少氧自由基的形成；還能嵌入腫瘤細(xì)胞的DNA環(huán)，并減輕細(xì)胞膜中磷脂化不飽和脂肪酸氧化反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞正常代謝的影響[17]。觀察組患者ALT、AST、LDH、CK及CK-MB水平均明顯低于對(duì)照組，考慮與FAC方案可選擇性地下調(diào)體內(nèi)SOD及GSH-Px水平、升高M(jìn)DA水平，使體內(nèi)過氧化氫水平降低，提高心肌及肝臟的抗氧化能力有關(guān)[18]。整體療效方面，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步提示，針對(duì)晚期乳腺癌患者行FAC方案化療，能有效提高臨床療效。

綜上所述，采用FAC方案治療晚期乳腺癌，可降低機(jī)體氧化應(yīng)激，減少對(duì)心肌及肝臟功能的損傷，提高臨床治療效果。

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Effects of Fluorouracil, Epirubicin Combined with Cyclophosphamide on Level of Antioxidant Enzyme, Aminotransferase and Myocardial Enzyme of Patients with Advanced Breast Cancer

CHEN Xinping1, QU Xinglong2

(1.Dept.of Surgery, Shanghai Bo’ai Hospital, Shanghai 200031, China; 2.Dept.of Oncological Surgery, Tumour Hospital Affiliated to Fudan University Minhang Branch, Shanghai 200240, China)

OBJECTIVE：To investigate the effects of fluorouracil, epirubicin combined with cyclophosphamide(FAC regimen) on level of antioxidant enzyme, aminotransferase and myocardial enzyme of patients with advanced breast cancer. METHODS: 80 patients with advanced breast cancer admitted into Shanghai Bo’ai Hospital from Jan. 2013 to Jan. 2015 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 40 cases in each. The observation group were given FAC regimen, while the control group were treated with docetaxel and cyclophosphamide. Changes of level of malondialdehyde(MDA), superoxide dismutase(SOD), glutathione peroxidase enzyme(GSH-px), alanine aminotransferase(ALT), aspartate aminotransferase(AST), lactic dehydrogenase(LDH), creatine kinase(CK) and creatine kinase-MB(CK-MB) of two groups were compared, and statistical analysis was conducted on the clinical effects. RESULTS: After treatment, the level of SOD and GSH-px of observation group were significantly higher than those of control group, and the level of MDA, AST, ALT, LDH, CK and CK-MB of observation group were significantly lower than those of control group, with statistically significant difference(P<0.05). The total effective rate of observation group was 70.0%(28/40), significantly higher than that of control group [42.5%(17/40)], with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: FAC regimen in treatment of advanced breast cancer can reduce patients’ oxidative stress, myocardial and liver function damages, and improve the clinical treatment effects.

Fluorouracil; Epirubicin; Cyclophosphamide; Advanced breast cancer; Antioxidant capacity; Liver function; Myocardial enzyme

R979.1

A

1672-2124(2017)02-0189-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.02.015

2016-10-24)

*主治醫(yī)師。研究方向：外科臨床。E-mail：chen510253@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：胃腸腫瘤外科臨床及科研。E-mail：hong33120@sohu.com