董 淵＊，李曉恒＊，侯 琳，程金波

（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266071；2.首都醫(yī)科大學(xué)腦重大疾病研究院，北京 100069；3.軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事認(rèn)知與腦科學(xué)研究所，北京 100850）

神經(jīng)炎癥是指發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥反應(yīng)。感染、外傷、有毒代謝物和自身免疫異常等多種因素均可引起神經(jīng)炎癥的發(fā)生［1］。大量的研究發(fā)現(xiàn)，多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)［2］，如阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）［3-4］和帕金森病（Parkinson disease，PD）［5］。在AD中，神經(jīng)炎癥不僅是由β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)引起的組織反應(yīng)，同時(shí)作為一種重要的致病因素，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用［3］。在腦損傷疾病，如腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷中，神經(jīng)炎癥參與損傷修復(fù)和免疫防御的同時(shí)，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞增生與腦損傷的不良預(yù)后顯著相關(guān)［6］。此外，神經(jīng)炎癥也參與抑郁癥等精神疾病的發(fā)生［7］。

神經(jīng)炎癥主要由神經(jīng)系統(tǒng)中促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)，包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-18、IL-6和Ⅰ型干擾素（interferon，IFN）等。細(xì)胞因子是一類調(diào)控細(xì)胞炎癥、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞生長的蛋白，其中趨化因子可調(diào)控細(xì)胞遷移，并在感染和損傷中起到招募免疫細(xì)胞的作用［8］。適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)炎癥水平是神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫防線中重要的一部分。然而，當(dāng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)過度且持續(xù)地發(fā)生時(shí)，大量釋放的促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致神經(jīng)元的變性和退化、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和血腦屏障的破壞，使得外周免疫細(xì)胞浸潤，造成神經(jīng)損傷［8］。因此，神經(jīng)炎癥猶如雙刃劍，在多種神經(jīng)退行性疾病、精神疾病和腦損傷中扮演重要角色。先天免疫受體在神經(jīng)炎癥的發(fā)生過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本綜述重點(diǎn)總結(jié)并討論參與CNS炎癥的主要免疫受體在神經(jīng)疾病中的作用，以及目前靶向神經(jīng)炎癥的藥物研發(fā)研究進(jìn)展。

1 Toll樣受體

Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）是先天免疫系統(tǒng)中重要的一類模式識別受體（圖1）。TLR的激活可經(jīng)由聯(lián)接蛋白髓樣分化初次應(yīng)答因子88（myeloid differentiation primary response 88，MYD88）激活下游NF-κB信號通路，調(diào)控促炎細(xì)胞因子，如TNF-α，IL-1β和IL-6的表達(dá)；或經(jīng)由β干擾素Toll/白細(xì)胞介素1受體同源結(jié)構(gòu)或銜接蛋白（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）通路激活干擾素調(diào)節(jié)因子3，引起Ⅰ型IFN如IFN-α和IFN-β的表達(dá)。目前共發(fā)現(xiàn)13種TLR，其中有10種（TLR1～TLR10）在人類細(xì)胞中有表達(dá)，它們主要以二聚體的形式發(fā)揮免疫識別受體的作用。TLR家族受體表達(dá)于細(xì)胞的細(xì)胞膜和胞內(nèi)體膜上，識別來自微生物序列保守的病原相關(guān)分子模式和來自細(xì)胞內(nèi)由炎癥和損傷引起的損傷相關(guān)分子模式。在CNS中，TLR主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，其中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TLR1～TLR9，在少突膠質(zhì)細(xì)胞中有TLR2和TLR3的表達(dá)［9］，TLR在神經(jīng)元中亦有表達(dá)，提示TLR在神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫應(yīng)答及膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的相互作用中起到重要作用［10］。大量的研究發(fā)現(xiàn)，多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病與TLR參與的神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。本文將從神經(jīng)退行性疾病、精神疾病及腦損傷等幾個(gè)方面，總結(jié)TLR參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展。

圖1 先天免疫識別受體調(diào)控細(xì)胞因子的釋放.TLR：Toll樣受體；MYD88：聯(lián)接蛋白髓樣分化初次應(yīng)答因子88；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-1β：白細(xì)胞介素1β；TRIF：β干擾素Toll/白細(xì)胞介素1受體同源結(jié)構(gòu)域銜接蛋白；IRF：干擾素調(diào)節(jié)因子；IFN：干擾素；NLRP3：NOD樣受體蛋白3；ASC：凋亡相關(guān)點(diǎn)樣蛋白；caspase：胱天蛋白酶；RIG-I：視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I；MDA5：黑素瘤分化相關(guān)蛋白5；MAVS：線粒體抗病毒蛋白.

1.1 神經(jīng)退行性疾病

研究表明，TLR家族受體蛋白在Aβ斑塊周圍表達(dá)顯著升高，包括 TLR2，TLR4，TLR5，TLR7 和TLR9等多種類型，提示其在AD發(fā)病過程中起到重要作用［11-14］。Aβ注射至小鼠海馬體中可引起小膠質(zhì)細(xì)胞中TLR2的表達(dá)增加，TLR2的缺失可抑制Aβ引起的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和由此引發(fā)的神經(jīng)炎癥［15］。然而，在另一項(xiàng)研究中，TLR2的缺失卻增加了β淀粉樣前體蛋白/早老素1（amyloid-β precursor protein/presenilin-1，APP/PS1）轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ的含量，并加劇了小鼠認(rèn)知能力的損傷［16］。TLR4功能缺失性突變卻可抑制Aβ引起小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎細(xì)胞因子的釋放，從而抑制了神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷的發(fā)生，因此在AD的發(fā)病中起到保護(hù)作用［17］。TLR4可介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ的結(jié)合，并引起細(xì)胞吞噬［18］，同時(shí)Aβ寡聚體和纖維又可通過CD36引起TLR4和TLR6的聚合，激活下游神經(jīng)炎癥［19］。此外，神經(jīng)元中TLR2和TLR4參與了Aβ和脂質(zhì)過氧化物引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡［20］。以上這些研究揭示，TLR在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中起到重要作用。一方面，TLR介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ，加快蛋白沉積的清除，保護(hù)神經(jīng)元；另一方面，TLR引起的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥促進(jìn)了神經(jīng)損傷的發(fā)生，反而促進(jìn)AD病情的發(fā)展。

在體過表達(dá)或體外使用α突觸核蛋白刺激可以導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化，同時(shí)伴隨TLR2表達(dá)升高和神經(jīng)炎癥的增加［21］，表明TLR2在PD發(fā)病過程中具有重要作用。同樣，TLR4的表達(dá)在PD患者腦中顯著增加［22］，機(jī)制上TLR4可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對α突觸核蛋白的吞噬，因此保護(hù)黑質(zhì)區(qū)多巴胺神經(jīng)元，但同時(shí)TLR4又可通過介導(dǎo)神經(jīng)炎癥加劇1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的PD模型小鼠的神經(jīng)損傷［23-24］。

上述研究提示，TLR從不同方面影響了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展：一方面，Aβ和α突觸核蛋白等蛋白的沉積，通過TLR激活小膠質(zhì)細(xì)胞并引起神經(jīng)炎癥進(jìn)而造成神經(jīng)損傷；另一方面，TLR也在調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞清除蛋白沉積中起到重要作用，因此具有神經(jīng)保護(hù)的功能。

1.2 精神疾病

在抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性溫和應(yīng)激后，TLR4激活導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥在抑郁癥的發(fā)病中起到重要作用［25］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TLR4的激活還與抑郁癥和焦慮癥引起的腸易激綜合征相關(guān)［26］。在躁郁癥（bipolar disorder，BD）的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，TLR1，TLR2，TLR4和TLR6以及這些受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)與BD的發(fā)生密切相關(guān)［27-28］，其中，TLR2作用機(jī)制可能與調(diào)控糖原合成酶激酶3β有關(guān)［29］。

1.3 腦損傷

在缺血性腦卒中，TLR也發(fā)揮重要作用。腦卒中患者中TLR2和TLR4的表達(dá)量、細(xì)胞因子IL-1β，IL-6和TNF-α的水平與預(yù)后不良程度顯著相關(guān)［30］。腦缺血再灌注（cerebral ischemia/reperfusion，I/R）模型小鼠皮質(zhì)和海馬區(qū)的TLR2和TLR4的含量顯著上升，TLR2或TLR4的缺失或抑制可顯著降低I/R模型中腦損傷程度［31-33］，這部分功能可能來自于神經(jīng)元表達(dá)的TLR2［31，34］。研究發(fā)現(xiàn)，TLR4的激活不會(huì)增加神經(jīng)細(xì)胞的死亡，低水平的激活反而能促進(jìn)神經(jīng)元的生存［35］，然而當(dāng)其過度激活，由此介導(dǎo)的大量神經(jīng)炎癥可能是腦卒中神經(jīng)損傷的重要來源［36］。TLR8在腦卒中患者的血液中表達(dá)量的上升與患者預(yù)后的不良程度顯著相關(guān)，伴隨更大的腦梗死面積和嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥反應(yīng)［37］。同樣在模型小鼠中，TLR8表達(dá)發(fā)生顯著上調(diào)，并加重腦卒中引起的神經(jīng)損傷［38］。

總之，TLR作為重要的先天免疫受體，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄉ窠?jīng)退行性疾病、精神疾病和腦卒中引起的腦損傷）的發(fā)生。TLR的激活，一方面能調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清除蛋白沉積和損傷的神經(jīng)元，并因此具有神經(jīng)保護(hù)作用；另一方面，其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程中起到了放大作用，并加重神經(jīng)損傷。

2 Nod樣受體

Nod樣受體（Nod-like receptors，NLR）是一類胞漿內(nèi)的免疫識別受體，在先天免疫系統(tǒng)中起到重要作用（圖1），NLR激活介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與多種神經(jīng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本部分將主要總結(jié)并探討NLR參與神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的研究進(jìn)展。

2.1 神經(jīng)退行性疾病

AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元NLRP1（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 1）的表達(dá)發(fā)生顯著上調(diào)，同時(shí)伴有胱天蛋白酶6表達(dá)升高［39］。NLRP1炎癥小體可激活胱天蛋白酶1和6，并引起神經(jīng)軸突的變性［40］。AD患者中，NLRP1和NLRP3炎癥小體激活，其下游調(diào)控的細(xì)胞因子IL-1β和IL-18水平顯著增加［41］。在巨噬細(xì)胞中，Aβ可導(dǎo)致溶酶體損傷，誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的激活和釋放。在CNS中，NLRP3由小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，Aβ可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)IL-1β的釋放［42］，說明NLRP3炎癥小體作為Aβ感受器，在Aβ吞噬及溶酶體損傷中起到重要作用。在轉(zhuǎn)基因（APP/PS1）AD模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，NLRP3的缺失可顯著改善小鼠的空間記憶能力，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎M1型向抑炎M2型轉(zhuǎn)變［43］。同時(shí)，NLRP3選擇性抑制劑MCC950可以顯著改善APP/PS1模型小鼠的認(rèn)知能力，降低小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，促進(jìn)Aβ吞噬［44］。因此，NLRP3炎癥小體的激活在AD中起到了病情加重的作用，通過促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，降低了小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞對蛋白沉積的清除能力，從而加劇對神經(jīng)細(xì)胞的損傷［45］。

α突觸核蛋白可在成體神經(jīng)干細(xì)胞（adult neural stem cells，ANSC）中激活TLR/NF-кB和NLRP3/胱天蛋白酶1信號通路，NLRP3的缺失可減弱α突觸核蛋白對ANSC增生的抑制作用［46］。盡管有研究報(bào)道，NLRP3在CNS中僅表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞中而非星形膠質(zhì)細(xì)胞［47］，但仍有研究發(fā)現(xiàn)，CNS中PD的發(fā)生與NLRP3在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的激活相關(guān)，如在MPTP誘發(fā)的PD模型中發(fā)現(xiàn)，解偶聯(lián)蛋白2的缺失，通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體，加劇了多巴胺神經(jīng)元的丟失［48］。以上研究揭示，NLRP3在PD的發(fā)病中可能承擔(dān)了放大炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)損傷的作用。上述研究發(fā)現(xiàn)，NLR的激活能在減少蛋白沉積清除的同時(shí)，通過神經(jīng)炎癥加劇神經(jīng)損傷。

2.2 精神疾病

大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和精神分裂癥等精神疾病的發(fā)生與促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18有顯著的相關(guān)性［49］。NLRP3和IL-1β的水平在抑郁癥模型小鼠的大腦中顯著上調(diào)［50］，說明NLRP3炎癥小體在抑郁癥發(fā)病過程中發(fā)揮作用。同時(shí)，抗抑郁藥物的使用能顯著降低患者血清中NLRP3炎癥小體組分和促炎細(xì)胞因子（IL-1β和IL-18）的含量。NLRP3的缺失或抑制可顯著緩解模型小鼠的抑郁樣行為［49］。這些結(jié)果說明NLR與神經(jīng)退行性疾病和抑郁癥發(fā)病的緊密關(guān)系，同時(shí)意味著對NLR的特異性抑制有可能成為治療此類疾病的新的治療方案。

3 視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白Ⅰ（retinoic acidinducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）樣受體

RIG-I樣受體（RIG-I-like receptors，RLR）是細(xì)胞內(nèi)一類可識別病毒RNA的免疫識別受體，RLR的激活可引起Ⅰ型IFN的釋放［51］（圖1）。在脊髓損傷發(fā)生后6 h內(nèi)，RIG-I和黑色素瘤分化相關(guān)蛋白5（melanoma differentiation-associated protein 5，MDA5）的水平即發(fā)生了顯著上調(diào)，同時(shí)伴隨IFN-α和IFN-β表達(dá)升高［52］。RIG-I和MDA5通過調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白和波形蛋白（vimentin）參與CNS外傷后激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的過程［52］。線粒體抗病毒信號蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）作為RIG-I的聯(lián)接蛋白，它的激活可促進(jìn)自噬作用，在小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、神經(jīng)炎癥和相關(guān)的神經(jīng)疾病中發(fā)揮重要作用。MAVS可通過激活NF-кB和干擾素調(diào)節(jié)因子3信號通路引起神經(jīng)炎癥［53］。MAVS的缺失可保護(hù)MPTP導(dǎo)致的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和多巴胺神經(jīng)元丟失［54］。同時(shí)，線粒體鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可通過與MAVS直接相互作用，介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)［55］。另外，MAVS可介導(dǎo)NLRP3炎癥小體的線粒體移位，從而調(diào)控其激活過程［56］，提示MAVS在NLRP3炎癥小體激活以及免疫穩(wěn)態(tài)的維持方面起到重要作用。

4 cGAS-STING信號通路

環(huán)二核苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）是細(xì)胞漿中重要的DNA受體。胞漿中游離的DNA片段被視為DNA病毒入侵或細(xì)胞損傷的標(biāo)志，它們可被cGAS識別，從而催化環(huán)二核苷酸（cyclic guanosin monophosphate-adenosin monophosphate，cGAMP）的合成。cGAMP作為第二信使，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白干擾素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）結(jié)合并激活下游信號通路［57-59］。近期研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體的激活可引起胱天蛋白酶1與cGAS的相互作用，被剪切激活的胱天蛋白酶1能切割cGAS，從而抑制cGAS-STING介導(dǎo)的IFN產(chǎn)生［60］。這一發(fā)現(xiàn)揭示了cGASSTING信號通路與炎癥小體的交叉調(diào)節(jié)，也暗示了cGAS-STING在神經(jīng)疾病中發(fā)揮重要作用，但目前尚無相關(guān)報(bào)道。

5 靶向神經(jīng)炎癥藥物的研究

神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究一直以來都是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)，然而目前的臨床治療手段，無論是藥物治療還是手術(shù)治療，都只能達(dá)到改善癥狀的目的，不能有效阻止病情的發(fā)展，更無法徹底治愈。以AD為例，目前由美國國家食品與藥品監(jiān)督局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)能用于AD臨床治療的藥物僅有5種，其中4種為乙酰膽堿酯酶抑制劑，另外一種是天門冬氨酸受體拮抗劑。它們均能在一定程度上改善AD癥狀，但通常伴隨嚴(yán)重的副作用。其中，他克林（tacrine）是第一種被FDA批準(zhǔn)用于AD治療的藥物，在2013年因其肝毒性的報(bào)道而被停用［61-65］。在AD中，Aβ為核心的老年斑塊和tau蛋白過磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)被認(rèn)為是是導(dǎo)致神經(jīng)損傷和病情惡化的主要因素。因此，靶向Aβ和tau蛋白的藥物研究一直是AD治療研究的熱點(diǎn)，然而大量的研究止步于臨床試驗(yàn)階段，目前仍沒有一種藥物能在AD臨床治療中發(fā)揮顯著療效。在PD中，臨床治療目前主要集中于提高腦內(nèi)多巴胺含量和改善多巴胺受體功能，其中主要包括多巴類制劑、抑制多巴胺降解的藥物和多巴胺受體興奮劑。2017年3月，F(xiàn)DA新批準(zhǔn)了沙芬酰胺（safinamide）用于PD的臨床治療［66］。此藥是一種單胺氧化酶B抑制，可以抑制劑多巴胺的降解，增加多巴胺在腦內(nèi)含量，達(dá)到保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的作用。在靶向神經(jīng)炎癥藥物的研究中，非甾體抗炎藥物（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）用于神經(jīng)退行性疾病的治療的研究一直以來是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬（ibuprofen）可有效緩解AD模型小鼠的癥狀，改善小鼠的認(rèn)知功能［67］。近期研究發(fā)現(xiàn)，一種名為AL7的新型NSAID可有效抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生且有可能應(yīng)用于AD的治療［68］，然而隨后的多個(gè)研究未發(fā)現(xiàn)NSAID使用能顯著改善人類或模型動(dòng)物的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的認(rèn)知障礙［69-72］。2015年，Coll等［73］發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體特異性抑制劑MCC950可在體有效減少促炎細(xì)胞因子IL-1β的分泌，減輕實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎模型小鼠的癥狀，增加冷吡啉相關(guān)自發(fā)炎癥綜合癥（cryopyrin-associated autoinflammatory syndrom，CAPS）模型小鼠的生存率。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，MCC950能通過促進(jìn)Aβ的清除，改善AD模型小鼠（APP/PS1轉(zhuǎn)基因）的認(rèn)知功能［44］。2017年Jiang等［74］通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)CY-09能直接與NLRP3的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，特異性抑制NLRP3炎癥小體的活性，同時(shí)能緩解CAPS和2型糖尿病模型小鼠的癥狀。此外，TLR4抑制劑瑞沙托維（resatorvid）在創(chuàng)傷性腦損傷中具有神經(jīng)保護(hù)作用［75-76］。盡管目前仍沒有靶向神經(jīng)炎癥的藥物被美國FDA批準(zhǔn)用于此類神經(jīng)疾病的臨床治療，但這些研究為能有效緩解，甚至治愈此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究提供新的方向。

6 結(jié)語

越來越多的證據(jù)顯示，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)免疫炎癥密切相關(guān)，其中先天免疫受體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥發(fā)揮重要作用。盡管目前已對先天免疫受體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的作用以及調(diào)控機(jī)制有了一定認(rèn)識，但相較于外周免疫系統(tǒng)活化，腦內(nèi)神經(jīng)炎癥的活化機(jī)制還需要進(jìn)一步闡明，同時(shí)外周免疫系統(tǒng)如何影響神經(jīng)炎癥，它們兩者的互作如何影響神經(jīng)疾病的進(jìn)程都需要進(jìn)一步研究。針對目前臨床缺乏行之有效的治療藥物，免疫炎癥激活機(jī)制的闡明，以及靶向神經(jīng)炎癥藥物的開發(fā)以及應(yīng)用，為我們提供了一種新的治療策略和手段。

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