馬 玉，馬雅靜，李旭哲，陳 江，陰慧慧，張文杰

健康體檢人群腫瘤標(biāo)志物的異常狀態(tài)：分子水平腫瘤早期篩查的臨床意義

馬 玉1，2，馬雅靜3，李旭哲1，2，陳 江3，陰慧慧1，2，張文杰1，2

目的探討健康體檢人群中腫瘤標(biāo)志物異常的分子水平亞健康狀態(tài)。方法對(duì)參加健康體檢的5 825例漢族患者進(jìn)行8項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。結(jié)果（1）腫瘤標(biāo)志物異常者在男女之間有性別差異；（2）CA72-4水平異常者最多，高達(dá)16.05%；（3）CEA和 CYFRA21-1的異常者多分布為41～50歲年齡組。結(jié)論新疆地區(qū)漢族人群大樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)8種腫瘤標(biāo)志物水平均異常升高，其中 CA72-4和 CEA尤為明顯。由于腫瘤標(biāo)志物異常者多集中在41～50歲青壯年且無(wú)臨床相關(guān)癥狀，因此提出分子水平亞健康概念以及分子水平腫瘤早期篩查策略。分子水平亞健康可能是腫瘤發(fā)病的早期預(yù)警信號(hào)，應(yīng)引起重視。

腫瘤標(biāo)志物；分子水平亞健康；分子水平腫瘤篩查；健康體檢；公共衛(wèi)生政策

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，人們的工作和生活方式發(fā)生巨大變化。很多不良生活方式也逐漸滲透到快節(jié)奏的現(xiàn)代生活中，包括吸煙、酗酒、暴飲暴食等，對(duì)人類的生命與健康均產(chǎn)生巨大威脅。研究發(fā)現(xiàn)，不良生活方式是導(dǎo)致腫瘤、高血壓、高血脂、冠心病等慢性疾病的危險(xiǎn)因素［1］。近年來(lái)，我國(guó)腫瘤人數(shù)明顯增加［2］。如何探索有效預(yù)防疾病、降低患病風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)人類健康是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的方向。目前，腫瘤一級(jí)預(yù)防（病因預(yù)防）尚在研究，因此二級(jí)預(yù)防（早診早治）是現(xiàn)階段切實(shí)可行的預(yù)防公共衛(wèi)生的措施。

由于我國(guó)各種慢性病、腫瘤相關(guān)疾病近年明顯增加，因此假設(shè)在參加健康體檢的人群中，可能有相當(dāng)部分的人有不同程度的無(wú)癥狀性腫瘤標(biāo)志物異常，表現(xiàn)在其血脂或腫瘤標(biāo)志物生化代謝指標(biāo)的異常變化，即在分子水平處于“亞健康”狀態(tài)或“腫瘤分子水平早期”階段。為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，本文著重調(diào)查 5 825例漢族體檢者，檢測(cè)常規(guī)腫瘤標(biāo)志物的8項(xiàng)指標(biāo)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析和討論，提出適合我國(guó)國(guó)情的預(yù)防策略以及國(guó)家公共衛(wèi)生建議。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年1月 ～2014年8月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的無(wú)癥狀主訴的15 548例漢族人，剔除體檢信息不全者 9 723例，最終有5 825例被納入實(shí)驗(yàn)。

1.2 方法所有體檢人群均隔夜禁食12 h，次日早晨空腹抽取外周靜脈血3 mL。8項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物（其中376例男性檢測(cè) TPSA）用羅氏全自動(dòng)生化儀在我院檢驗(yàn)科進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科根據(jù)《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（3版）制定正常參考范圍：CEA：0～3.4 ng／mL、AFP：0～5.6 IU／mL、CA12-5：0～35 U／mL、CA15-3：0～25 U／mL、CA19-9：0～27 U／mL、CA72-4：0～6.9 U／mL、CYFRA21-1：0～3.3 ng／mL、TPSA：≤4.0 ng／mL。超出上述正常水平范圍者均歸類為異常升高個(gè)體。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用Excel表錄入，應(yīng)用 SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率和構(gòu)成比表示；組間差異采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析應(yīng)用 Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本組健康人群概況及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)詳見(jiàn)表 1。在有完整信息的 5 825例無(wú)癥狀健康體檢者中，平均（44.59±11.14）歲，中位年齡44歲。其中，男性3 740例，占64.2%；女性2 085例，占36.8%。

2.2 腫瘤標(biāo)志物血液水平男女間的差異男性CEA、CA15-3及 CYFRA21-1平均水平高于女性；而CA19-9和CA72-4的平均水平低于女性（表2）。

2.3 健康體檢人群中腫瘤標(biāo)志物水平異常者的檢出率根據(jù)臨床正常參考值范圍，8項(xiàng)常規(guī)腫瘤標(biāo)志物水平在健康體檢人群中均有不同程度的異常變化；其中CA72-4水平異常者人數(shù)最多（16.05%），CEA水平異常的檢出率為 13.49%，CA19-9高于正常范圍的異常檢出率為3.74%；CA12-5高于正常范圍的異常檢出率為3.09%；AFP高于正常范圍的異常檢出率為2.57%；CA15-3高于正常范圍的異常檢出率為2.52%；CYFRA21-1高于正常范圍的異常檢出率為2%（表3）。

2.4 腫瘤標(biāo)志物血液水平異常者在男女間的分布差異不同性別中，CEA、CYFRA21-1的異常檢出率男性明顯多于女性，而 CA12-5、CA19-9、CA72-4的異常檢出率女性高于男性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。值得注意的是，CEA水平異常者中男性多于女性，占17.33%。

表1 健康體檢人群概況及其腫瘤標(biāo)志物的血液水平

表2 健康體檢人群腫瘤標(biāo)志物水平男女間的差異

表3 腫瘤標(biāo)志物水平異常的檢出率［n（%）］

2.5 健康體檢人群中不同年齡組間腫瘤標(biāo)志物水平異常者的構(gòu)成比不同年齡組間CEA異常者構(gòu)成比在41～50歲年齡組最高，占39.31%；AFP異常者構(gòu)成比主要集中在 41～50歲，占 46.73%；CA12-5異常者構(gòu)成比主要集中在41～50歲，占55.13%；CA15-3異常者構(gòu)成比集中在41～50歲，占35.64%；CA19-9異常者構(gòu)成比集中在 41～50歲，占42.18%；CA72-4異常者構(gòu)成比集中在 41～50歲，占45.09%；CYFRA21-1異常者構(gòu)成比集中在41～50歲，占31.25%（表4）。

2.6 健康體檢人群中腫瘤標(biāo)志物之間的相關(guān)性CEA與CA12-5、CA15-3、CA19-9呈正相關(guān)；AFP與CYFRA21-1呈正相關(guān)；CA12-5與 CEA、CA15-3、CA19-9呈正相關(guān)；CA15-3與CEA、CA12-5、CA19-9、CYFRA21-1呈正相關(guān)；CA19-9與 CEA、CA12-5、CA15-3、CYFRA21-1呈正 相關(guān)；CA72-4與 CYFRA21-1呈正相關(guān)；CYFRA21-1與 AFP、CA12-5、CA15-3、CA19-9、CA72-4呈正相關(guān)；上述指標(biāo)之間的相關(guān)性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

2.7 健康體檢人群中性別、年齡組間腫瘤標(biāo)志物水平比較男性不同年齡組間 CEA、AFP、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1及 TPSA水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，女性不同年齡組間CEA、CA15-3及 CYFRA21-1水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。

表4 腫瘤標(biāo)志物水平異常的年齡構(gòu)成比［n（%）］

表5 健康體檢人群腫瘤標(biāo)志物之間的相關(guān)性

3 討論

常規(guī)健康體檢是篩查慢性疾病的重要措施，能夠早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)指標(biāo)的異常變化，提醒醫(yī)師和患者開展進(jìn)一步檢查，實(shí)現(xiàn)疾病的早診、早治（疾病的二級(jí)預(yù)防）。本組首次在新疆漢族人群進(jìn)行大樣本分析，探討腫瘤標(biāo)志物及血脂相關(guān)指標(biāo)的異常狀態(tài)，對(duì)新疆當(dāng)?shù)毓残l(wèi)生服務(wù)和臨床服務(wù)具有重要提示和指導(dǎo)意義。

結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)位居第 3位，每年約100萬(wàn)新發(fā)病例，死亡約50萬(wàn)例。CEA是結(jié)直腸癌最重要、最常用的腫瘤標(biāo)志物，其水平的高低與腫瘤體積、浸潤(rùn)情況、有無(wú)轉(zhuǎn)移等相關(guān)。美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)將術(shù)前血清 CEA水平、TNM分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管或淋巴管受侵及根治術(shù)后殘留病灶聯(lián)合列為結(jié)直腸癌Ⅰ類預(yù)后因子，常用于需要再次手術(shù)切除或全身化療的患者術(shù)后病情監(jiān)測(cè)。我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率以0～39歲為低水平，40歲以后開始快速增高，80歲以上達(dá)高峰。惡性腫瘤病死率在45歲之后開始快速升高［2］，本實(shí)驗(yàn)中異常檢出最多的年齡段為41～50歲。因此作者假設(shè)，在無(wú)癥狀體檢人群中，存在結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的早期微小病變，該病變不引起明顯癥狀，但導(dǎo)致血液學(xué)輕微病變，可通過(guò)檢測(cè)血液指標(biāo)對(duì)此類“分子水平亞健康”人群進(jìn)行篩檢及干預(yù)。

CEA是一種廣譜性腫瘤標(biāo)志物，在許多腫瘤組織中均可表達(dá)，且其臟器特異性也低。在早期胎兒的胃腸道組織及其他某些組織均有合成 CEA的能力，但是在妊娠6個(gè)月以后，其含量會(huì)逐漸降低，到胎兒出生以后，其含量極低。臨床上通常將CEA應(yīng)用于評(píng)價(jià)惡性腫瘤是否存在的輔助診斷，判斷患者的預(yù)后，評(píng)價(jià)患者的治療效果，還可以用于檢測(cè)惡性腫瘤的復(fù)發(fā)及其轉(zhuǎn)移等［3］。CEA升高常見(jiàn)于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。此外，在帕金森綜合征的患者中CEA亦有可能出現(xiàn)升高［4］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CEA與 CA12-5、CA15-3、CA19-9呈正相關(guān)。有報(bào)道顯示：CA12-5在卵巢腫瘤及胃腸道腫瘤患者體內(nèi)明顯升高［5－6］，CA153升高多見(jiàn)于乳腺癌、肺腺癌等［7－8］，CEA與CA12-5、CA199等指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)胃癌的診斷具有重要價(jià)值。因此年齡41歲以上出現(xiàn) CEA升高的無(wú)癥狀人群，可能處于腫瘤早期階段，僅表現(xiàn)為分子水平上的腫瘤標(biāo)志物升高，即處于“分子水平亞健康”，建議進(jìn)一步篩查及?？企w檢。

表6 不同性別及年齡組腫瘤標(biāo)志物水平比較

在胚胎發(fā)育過(guò)程中，血清AFP由卵黃囊和肝細(xì)胞大量的合成，胎兒出生后血清濃度逐漸下降，在1歲時(shí) ＜10 ng／mL。如果血清中出現(xiàn)高濃度的 AFP，強(qiáng)烈提示肝細(xì)胞癌或生殖腺胚胎癌，在兒童中則提示肝母細(xì)胞瘤或卵黃囊腫瘤。也有研究表明，急性病毒性肝炎恢復(fù)期可有AFP的升高［9］。在胃癌患者中，血清 AFP高水平是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子，可用于判斷是否存在肝轉(zhuǎn)移。本組中AFP與 CYFRA21-1呈正相關(guān)。研究顯示，CYFRA21-1在肺癌［10］、結(jié)直腸癌［11］及 腎臟慢性 疾?。?2］的診 斷 和預(yù)后中具有重要意義，結(jié)合 AFP在胃癌、肝癌、肝炎等疾病中的作用，考慮 AFP與 CYFRA21-1之間的正相關(guān)關(guān)系可能是由于部分常規(guī)體檢人群機(jī)體長(zhǎng)期處于亞健康狀態(tài)，主要組織或器官處于無(wú)癥狀的炎性疾病狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體微環(huán)境的改變，而肝臟與腎臟作為機(jī)體重要的代謝與排泄器官亦發(fā)生微環(huán)境的改變，表現(xiàn)為血清腫瘤標(biāo)志物的輕度升高。

腫瘤標(biāo)志物之間存在復(fù)雜的相關(guān)性，由于腫瘤標(biāo)志物升高原因的廣泛性，在利用腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行疾病的篩查時(shí)，應(yīng)注意腫瘤標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)性，而不應(yīng)以單一指標(biāo)作為診斷依據(jù)。

本實(shí)驗(yàn)中男性 CEA、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1及TPSA等指標(biāo)水平隨年齡增加而升高，各年齡組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但仍可看出正相關(guān)趨勢(shì)。女性CEA、CA15-3、CYFRA21-1等指標(biāo)水平隨年齡增加而升高，各年齡組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但仍可看出正相關(guān)趨勢(shì)。本組顯示41～50歲組腫標(biāo)水平明顯升高且異常檢出率明顯高于其他年齡組；對(duì)于該年齡段男性，生活壓力明顯重于其他年齡組，是家庭生產(chǎn)、生活主要?jiǎng)趧?dòng)力，而41～50歲年齡段的女性 HPV感染率、子宮頸癌患病率明顯高于其他年齡組［13］。因此應(yīng)警惕該年齡組腫瘤標(biāo)志物的異常升高，以及異常升高背后所隱藏的患病風(fēng)險(xiǎn)，體檢醫(yī)師應(yīng)對(duì)該人群進(jìn)行相關(guān)疾病的科普，從而達(dá)到“早診早治”的二級(jí)預(yù)防目的。

綜上所述，以上腫瘤標(biāo)志物異常的體檢者均無(wú)相關(guān)癥狀主訴，而這些生化代謝物是反映機(jī)體相關(guān)組織活躍度的重要臨床指標(biāo)。因此，這些具有異常改變的健康者處于一種“亞健康”狀態(tài)?！皝喗】怠备拍钭钤缬汕疤K聯(lián)學(xué)者布赫曼教授于20世紀(jì)80年代中期提出，其定義是指處于健康和疾病之間的臨界狀態(tài)或過(guò)渡狀態(tài)，又稱為“第三狀態(tài)”、次健康、中間狀態(tài)、灰色狀態(tài)、潛病狀態(tài)、病前狀態(tài)、亞臨床狀態(tài)等，現(xiàn)在一般稱為亞健康。2002年在中國(guó)進(jìn)行的一次抽樣調(diào)查顯示，我國(guó)亞健康人口達(dá) 70%以上，北京居榜首高達(dá) 75.30%、上海占 73.48%、廣州占73.41%。因此中國(guó)處于亞健康狀態(tài)的人口可能高達(dá) 7億之眾，并仍呈上升趨勢(shì)［14］。

由于本實(shí)驗(yàn)在對(duì)無(wú)癥狀主訴的健康體檢人群檢查中發(fā)現(xiàn)，部分人群腫瘤標(biāo)志物分子出現(xiàn)異常，而這種分子水平的異常反映組織細(xì)胞代謝活動(dòng)中出現(xiàn)一定程度的異常，本實(shí)驗(yàn)因此首次提出“分子水平亞健康”概念。這個(gè)概念的基本定義：組織細(xì)胞的某種功能分子（腫瘤標(biāo)志物）的異常改變往往先于相關(guān)的臨床癥狀的出現(xiàn)和體征（如臨床影像檢查）的顯現(xiàn)，提示該個(gè)體具有患有某種疾病的潛在可能。分子水平亞健康狀態(tài)的重要特征是，它可以在一定時(shí)期內(nèi)發(fā)生雙向變化：或者向健康轉(zhuǎn)歸，或者發(fā)展成疾病。分子水平亞健康概念為臨床實(shí)踐提供了一種可以操作的分子學(xué)檢測(cè)手段，比如生化檢測(cè)、免疫檢測(cè)、遺傳檢測(cè)等，因而具有現(xiàn)實(shí)的臨床指導(dǎo)意義。如經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)的分子水平亞健康人群，醫(yī)院應(yīng)該指導(dǎo)他們進(jìn)行健康咨詢，包括流行病學(xué)咨詢（飲食和生活習(xí)慣等）、遺傳學(xué)咨詢（家族患病史）、臨床咨詢（相關(guān)臨床檢查和診斷等）。早診早治是疾病二級(jí)預(yù)防的基本措施，在多種慢性疾病，特別是各種癌癥的預(yù)防中發(fā)揮重要作用。因此，我們提出分子水平腫瘤早期篩查策略，該策略是對(duì)腫瘤標(biāo)志物水平異常的個(gè)體進(jìn)行有針對(duì)性的咨詢和其它相關(guān)檢測(cè)，對(duì)高危個(gè)體進(jìn)行早期診斷，從而達(dá)到早期治療的目的。

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Abnormal status of tumor markers detected among healthy physical exam inees：clinical significance of early tumor screening atmolecular level

MA Yu1，2，MA Ya-jing3，LIXu-zhe1，2，CHEN Jiang3，YIN Hui-hui1，2，ZHANGWen-jie1，2
（1Department of Pathology，the First Affiliated University Hospital，Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832002，China；2Key Laboratories for Xinjiang Endemic and Ethnic Diseases，Shihezi 832002，China；3Clinical Laboratory，
t
he First Affiliated University Hospital，Shihezi University School of Medicine，Shihezi 832002，China）

PurposeThe aim of this study is to define “molecular sub-healthy”status among individuals attending routine physical examination.M ethodsThis study examined 8 blood tumormarkers among 5 825 healthy individuals.Results（1）Differences in levels of tumor markers were observed between males and females.（2）Elevated CA72-4 levelswere seen in 16.05%of individuals in both sexes.（3）Moremales had elevated levels of CEA and CYFRA21-1.Among the individuals with elevated levels of tumormarkers，mostwere clustered in the prime age group of41 to 50 years.ConclusionThis is the first large-sample survey in healthy Han population in Xinjiang，which found elevated levels of all 8 markers tested with varying rates.Accordingly，this study proposes for the first time a concept of“molecular sub-healthy”status and a strategy of“early tumor screening atmolecular level”.The“molecular sub-healthy”status may be an early warning sign for potential cancers，which should draw attention by preventive public health policies.

tumormarkers；molecular sub-healthy status；early tumor screening atmolecular level；physical examination；preventive public health policy

R 446.1

A

1001－7399（2017）01－0012－06

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.004

接受日期：2016－11－18

國(guó)家科技部科技支撐計(jì)劃（2009BAI82B02）

1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系／第一附屬醫(yī)院病理科，石河子 8320022新疆地方與民族高發(fā)病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石河子8320023石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，石河子 832002

馬 玉，女，碩士研究生。E-mail：815109016＠qq.com張文杰，男，教授，博士生導(dǎo)師，通訊作者。E-mail：zhangwj82＠yahoo.com