羅金鋒 綜述，馮 龍 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科 330006)

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的微波消融治療進(jìn)展

羅金鋒 綜述，馮 龍△審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科 330006)

結(jié)直腸腫瘤；肝轉(zhuǎn)移性癌；導(dǎo)管消融術(shù)

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率逐漸上升，目前它已成為世界第三大腫瘤死亡原因[1]，也是西方國家腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一。在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率均保持上升的趨勢，其致死的原因主要是發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報道，結(jié)直腸癌患者中大約有20%～25%的患者確診時合并有肝轉(zhuǎn)移，即為同時性肝轉(zhuǎn)移，另有20%～25%的患者在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，即為異時性肝轉(zhuǎn)移[2]。根治性手術(shù)切除是能夠治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal Cance-liver metastasis,CRLM)的惟一方式，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除者中位生存期可達(dá)35個月，5年生存率可達(dá)30%～40%[3]，肝轉(zhuǎn)移單病灶經(jīng)手術(shù)切除后，5年生存率更高，而未經(jīng)治療的CRLM患者,預(yù)后較差，中位生存期僅為6.9個月,5 年生存率為0[4]；然而，到目前為止，絕大部分CRLM患者在確診時已失去手術(shù)機會，僅有10%～25%的肝轉(zhuǎn)移瘤適合行手術(shù)切除[5]。近年來，影像引導(dǎo)下熱消融技術(shù)尤其是射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)和微波消融(microware ablation,MWA)的發(fā)展和運用，給不能手術(shù)切除的CRLM患者帶來了一種新的治療方式，熱消融治療不失為一種微創(chuàng)、安全、可多次重復(fù)的治療方式。目前，RFA在治療CRLM方面的療效及安全性已得到廣泛的肯定，對于MWA，其在治療原發(fā)性肝癌(HCC)方面的療效已得到國內(nèi)外學(xué)者的肯定，但在CRLM方面的治療仍缺乏足夠的多中心實驗數(shù)據(jù)，存在一定的爭議，本文就MWA在CRLM方面的治療進(jìn)展作一簡要綜述。

1 MWA的基本原理

微波是一種位于紅外線和無線電波之間的一種電磁波，它的頻率位于900～2 450 MHz。MWA是利用微波天線將高頻電磁場引入瘤體內(nèi)，瘤體內(nèi)的分子、離子在高頻電磁場的作用下做往返運動，產(chǎn)生熱能，進(jìn)而在極短的時間內(nèi)可產(chǎn)生高溫，利用腫瘤組織的不耐熱特性使細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死而產(chǎn)生治療作用[6,23]，同時破壞腫瘤血供，并且可以對病灶進(jìn)行反復(fù)多次干預(yù)，達(dá)到原位滅活或局部根治腫瘤的目的。研究表明，消融中心區(qū)域的溫度高達(dá)108 ℃，邊緣區(qū)域溫度達(dá)(50±5)℃，這樣就可以保證腫瘤組織的完全壞死及正常組織的不受影響，此治療具有創(chuàng)傷較小、升溫穩(wěn)定、療效可靠、熱效率高及熱場分布均勻等特點[7]。與RFA相比，MWA所用電磁波的頻率較高，局部升溫更快，單位時間內(nèi)可實現(xiàn)更大范圍的消融[8]，從而使病灶的消融更完全，在一定程度上能減少局部腫瘤復(fù)發(fā)；同時，如果腫瘤位于血管附近，血流也會帶走部分熱量，這種現(xiàn)象叫做“熱沉效應(yīng)”[8-9]，RFA受熱沉效應(yīng)影響較大，而MWA升溫快，受熱沉效應(yīng)影響較??；另外，MWA不需使用正負(fù)極產(chǎn)生電流，避免對電生理的影響，如對心臟起搏器的影響。除此之外，MWA還具有更好的熱傳導(dǎo)、更高的瘤內(nèi)溫度、更快的消融時間等優(yōu)點[10]。近年來，也有學(xué)者報道，微波治療還可增強局部和全身的免疫功能，其可能的機制包括：(1)微波治療直接殺死腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷，減輕了腫瘤引起的免疫抑制；(2)微波治療在腫瘤局部造成炎性環(huán)境，有利于抗原提呈細(xì)胞聚集，提取、加工腫瘤抗原，從而誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)[11]。

2 MWA的適應(yīng)證

對于MWA治療CRLM，目前還沒有一套指南明確地列出其適應(yīng)證，文獻(xiàn)推薦不適用于或不愿接受手術(shù)切除的CRLM是MWA治療的適應(yīng)證，包括：(1)對于單發(fā)直徑小于或等于5 cm，或轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量小于或等于3個，最大直徑小于或等于3 cm的病灶，MWA可以達(dá)到根治的效果；(2)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶多發(fā),MWA可以作為姑息性綜合治療的一部分；(3)腫瘤位置特殊，如臨近大血管或膽囊、胃腸道，手術(shù)風(fēng)險較大或不能獲得足夠的陰性切緣；(4)肝臟儲備功能差，不能耐受較大范圍的肝切除；(5)合并有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾??；(6)患者不愿接受手術(shù)切除。

3 MWA的療效

MWA在臨床上最初的運用是作為“微波刀”在術(shù)中對組織進(jìn)行凝固、切割及止血[12]，隨著消融技術(shù)的發(fā)展成熟，后來才慢慢運用于肝、肺等許多臟器腫瘤的治療。目前MWA在治療原發(fā)性肝癌(HCC)方面其療效已較為肯定，并且已列入相關(guān)治療指南，但在CRLM的治療方面仍缺乏足夠的多中心實驗數(shù)據(jù)，因此，美國臨床腫瘤協(xié)會、英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所一致認(rèn)為，手術(shù)切除才是CRLM的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但他們也支持在手術(shù)無法切除的情況下行MWA。隨著消融腫瘤治療理念的轉(zhuǎn)變、臨床治療模式的發(fā)展，越來越多的學(xué)者致力于MWA治療CRLM的研究，MWA治療CRLM有望成為有效的治療手段之一。

Seki等[13]于1999年報道了一篇行經(jīng)皮肝穿刺MWA治療CRLM的臨床研究，在這個研究中，樣本數(shù)量為15例，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶為單發(fā)且直徑小于等于3 cm,結(jié)果顯示，有13例實現(xiàn)了完全消融，術(shù)中、術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥(只有1例出現(xiàn)胸腔積液)，雖然后續(xù)的隨訪時間只有9～37個月，但仍有10例患者存活，5例因出現(xiàn)骨、腦、肺及其他臟器轉(zhuǎn)移而死亡，除2例因病灶靠近膽囊及大血管而未能實現(xiàn)完全消融之外，其余消融區(qū)域未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，因此，研究認(rèn)為MWA是CRLM安全、有效的一種治療方式。雖然這項研究病例數(shù)量較少，缺乏對照組，存在一定的局限性，但它是關(guān)于MWA治療CRLM安全性及有效性的最早的一篇報道，對以后開展MWA治療CRLM的多中心隨機對照試驗有一定的參考價值。Bhardwaj等[14]報道了31例不可切除的肝臟腫瘤患者行MWA治療的臨床研究，其中絕大多數(shù)(24例)為不可切除的CRLM的患者，結(jié)果顯示31例共89個病灶中，總的中位生存時間為29個月，3年存活率為40%，局部復(fù)發(fā)率只有2%，沒有出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。在后續(xù)的連續(xù)4年的隨訪中，有15個患者存活。隨訪期間，14例死于疾病進(jìn)展，其中只有1例伴有局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究認(rèn)為MWA治療不可切除的肝臟腫瘤局部復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率均較低，同時，也可提高其總生存期。雖然這個研究有一定的異質(zhì)性，但這同時也說明了微波消融治療CRLM的潛在療效。

Shibata等[15]于2000年報道了一個關(guān)于MWA與手術(shù)切除治療多發(fā)CRLM的前瞻性研究，在此項研究中，30例患者被隨機分成MWA治療組(14例)和手術(shù)切除組(16例)，結(jié)果顯示MWA組的1、2、3年生存率分別為71%、57%、14%，手術(shù)切除組的1、2、3年生存率分別為69%、56%、23%，兩組的中位生存時間分別為27個月(MWA組)、25個月(手術(shù)切除組)；MWA組有2例出現(xiàn)并發(fā)癥，手術(shù)組有3例出現(xiàn)并發(fā)癥。兩組生存率的差異及并發(fā)癥的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，MWA組較手術(shù)切除組創(chuàng)傷小，術(shù)中出血量也少于手術(shù)切除組，因此，研究認(rèn)為MWA治療多發(fā)CRLM可以取得與手術(shù)切除相同的效果。

近期，Eng等[16]發(fā)表一篇關(guān)于33例CRLM行術(shù)中MWA治療的報道，結(jié)果顯示4年生存率(OS)為35.2%，3.5年內(nèi)無病生存率(DFS)為19.3%，平均隨訪531 d，13例(39.4%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，在復(fù)發(fā)的病例中，只有1例(7.8%)出現(xiàn)肝內(nèi)單病灶局部復(fù)發(fā)；在直徑大于3 cm的7個病灶中，只有1個(14.3%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，研究認(rèn)為，MWA及MWA聯(lián)合手術(shù)均為CRLM安全、有效的治療方式。

雖然不少研究都證實了MWA治療CRLM的療效及安全性，但這些研究大多入組的病例數(shù)較少，多為單中心而不是多中心的臨床研究，缺乏足夠的說服力，因此，需進(jìn)行更多的多中心臨床研究來證實MWA治療CRLM的療效及安全性。

Correa-Gallego等[9]于2014年報道了一篇關(guān)于CRLM行MWA與RFA療效對比研究，在這項研究中，共有134例患者、254個病灶列入研究，MWA組和RFA組均有67例患者，127個病灶，結(jié)果顯示MWA組、RFA組的復(fù)發(fā)率分別為6%、20%，提示CRLM患者行MWA治療比行RFA治療的復(fù)發(fā)率顯著降低，因此MWA比RFA治療CRLM對于病灶局部復(fù)發(fā)率的控制較好。這項研究雖然樣本例數(shù)較前有所增加，更具有一定的代表性，但畢竟為單中心的臨床研究，說服力也有一定的限度。

4 MWA的并發(fā)癥

Bhardwaj等[14]報道了31例不可切除的肝臟腫瘤患者行MWA治療的臨床研究，結(jié)果顯示未出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。日本學(xué)者Shibata等[15]報道一個關(guān)于MWA與手術(shù)切除治療多發(fā)CRLM的前瞻性隨機對照試驗，結(jié)果顯示MWA組有2例出現(xiàn)并發(fā)癥，分別為肝膿腫及膽瘺。許世磊等[17]用MWA治療42例CRLM的患者，結(jié)果顯示2例出現(xiàn)胸腔積液。Shimada等[18]用MWA治療29例CRLM的患者，其中6例出現(xiàn)并發(fā)癥，主要包括膿腫、膽汁瘤、膽瘺及出血等?，F(xiàn)有資料研究表明，MWA治療CRLM是安全、可行的[14-18]，其主要并發(fā)癥發(fā)生率較低，包括出血、膽道損傷、肝膿腫、肝衰竭、胃腸穿孔及胸腔積液等。另外，腫瘤沿針道種植轉(zhuǎn)移也是較為關(guān)注的并發(fā)癥，一般認(rèn)為，穿刺時盡量保持在原針道進(jìn)出消融針，同時在退針時暫停冷水循環(huán)并加熱針道有助于減少此種并發(fā)癥[19]。有學(xué)者認(rèn)為[20]，MWA治療CRLM出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的原因是多方面的，主要包括：(1)消融針對肝內(nèi)血管的直接機械損傷可引起出血，同時，如果患者存在凝血功能障礙、退針時出針?biāo)俣冗^快或燒灼針道溫度不足及肝轉(zhuǎn)移瘤血供異常豐富的情況下也容易出血；(2)機械性損傷或熱損傷容易形成膽漏；(3)肝功能較差、多次行消融治療及消融范圍較大時容易出現(xiàn)肝功能衰竭；(4)有腹部手術(shù)史、腹腔廣泛粘連者容易出現(xiàn)胃腸穿孔。目前，雖然不少研究都認(rèn)為MWA治療CRLM是安全、可行的，但畢竟大多為單中心臨床試驗，涉及樣本數(shù)較少，還需更多多中心臨床試驗數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實其安全性。

5 MWA的局限性及改進(jìn)的方法

MWA是目前最常用的消融手段之一，對于直徑小于或等于5 cm的病灶可以達(dá)到根治效果，由于受到消融技術(shù)方面的限制，對于大于5 cm的病灶很難保證消融效果，因此，對于大于5 cm的病灶，可以考慮選擇肝動脈栓塞化療(TACE)聯(lián)合MWA，也可以選擇多針聯(lián)合消融，擴大消融范圍[21]。另外，MWA對于鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤安全范圍不足，易損傷周圍的臟器，為了保護(hù)周圍臟器，常常會減少單次消融持續(xù)時間，從而造成腫瘤消融不完全，這時可以考慮在人造腹水輔助下行MWA，通過人造腹水可把腫瘤與周圍臟器隔離開來，從而提高病灶的完全消融率，減少并發(fā)癥[22]。

6 MWA的前景展望

目前，熱消融技術(shù)在HCC的局部治療方面運用較多，也相對較成熟，有研究顯示，RFA和MWA這兩種消融技術(shù)對于直徑在3～5 cm的大病灶及直徑小于或等于3 cm的小病灶有相似的消融率，因此認(rèn)為，MWA治療HCC與RFA的療效并無明顯差別，兩者治療HCC在臨床應(yīng)用中均有良好的安全性和有效性。雖然熱消融特別是MWA在CRLM的局部治療方面還缺乏大型的研究數(shù)據(jù)，但近年來，MWA在CRLM局部治療上的運用也有越來越多的報道，而且都具有一定的療效。2011年P(guān)athak等[23]的研究顯示，CRLM患者行MWA治療的主要并發(fā)癥發(fā)生率、局部復(fù)發(fā)率均比RFA低；最近，Correa-Gallego等[9]的研究也顯示CRLM患者行MWA治療比行RFA治療的復(fù)發(fā)率顯著降低，因此認(rèn)為MWA比RFA治療CRLM對于病灶局部復(fù)發(fā)率的控制較好。

RFA和MWA均為中晚期CRLM的一種局部治療手段，對于直徑較小的單個CRLM的治療療效確切，可以達(dá)到與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)男Ч?，對于各種原因無法行手術(shù)切除的患者，RFA和MWA可作為一種替代治療手段。與RFA相比，MWA具有更好的熱傳導(dǎo)、更高的瘤內(nèi)溫度、更快的消融時間及受熱沉效應(yīng)影響較小等優(yōu)點。另外，也有學(xué)者報道，微波治療還可增強局部和全身的免疫功能，因此，MWA具有一定的優(yōu)勢，具有一定的發(fā)展前景。目前對于MWA治療CRLM最大的缺陷是對于大的病灶很難保證消融效果及對于鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤安全范圍不足，易損傷周圍的臟器，這時，可以采用TACE聯(lián)合MWA以保證大病灶的消融效果，另外，通過人造腹水輔助行MWA可以保護(hù)周圍臟器，提高病灶的完全消融率。雖然目前關(guān)于RFA與MWA治療CRLM的對照研究較少，但隨著熱消融技術(shù)的不斷發(fā)展、隨著微波消融儀的不斷改進(jìn)，一定會有越來越多的多中心試驗數(shù)據(jù)證實MWA治療CRLM的安全性及有效性。

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羅金鋒(1990- )，住院醫(yī)師，碩士，主要從事消化系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究。

△通信作者，E-mail:fenglong@csco.org.cn。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.044

R735.3

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1671-8348(2017)23-3299-04

2017-03-16

2017-04-16)

·綜 述·