邵燦燦 綜述，張國豪 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,貴州遵義 563000)

·綜 述·

飲酒對胰島素抵抗的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展

邵燦燦 綜述，張國豪 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,貴州遵義 563000)

2型糖尿?。灰葝u素抵抗；飲酒

近年來，中國居民患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，2型糖尿病患病率從1995年的2%以逐年上升的趨勢發(fā)展到2013年的11.6%，目前我國有超過1億人罹患糖尿病[1]。2型糖尿病的病理基礎(chǔ)之一是胰島素抵抗，而飲酒與胰島素抵抗和2型糖尿病之間存在何種關(guān)系也越來越為學(xué)者們所關(guān)注。本文從兩個(gè)方面對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，首先介紹了研究飲酒與2型糖尿病存在何種關(guān)系的文獻(xiàn)，然后在此基礎(chǔ)上對研究其具體作用機(jī)制的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 飲酒與2型糖尿病的關(guān)系

目前飲酒與2型糖尿病之間關(guān)系的研究結(jié)果并不一致，多數(shù)學(xué)者的研究結(jié)果顯示，隨著飲酒量的增加，不飲酒、適量飲酒、大量飲酒人群所對應(yīng)的2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)變動，具體來說存在“U”型或“J”型相關(guān)關(guān)系[2]，Li等[3]通過對大量文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析指出，少量及適量飲酒可降低2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，大量飲酒與2型糖尿病的發(fā)生無相關(guān)關(guān)系[3]。有研究指出少量或中度飲酒可降低體質(zhì)量正?；虺厝巳旱?型糖尿病的發(fā)病率，但是不能降低肥胖人群的2型糖尿病發(fā)病率。也有研究表明飲酒與2型糖尿病的發(fā)生之間呈正相關(guān)[4]，同時(shí)也有研究表明飲酒與2型糖尿病之間無相關(guān)關(guān)系[5]。

針對飲酒習(xí)慣與2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系問題，Wei 等[6]隨訪了52 588名非糖尿病患者，按照飲酒量分為：不飲酒、Q1(飲酒1～61.8 g/周)、Q2(飲酒61.9～122.7 g/周)、Q3(飲酒122.8～276.6 g/周)、Q4(飲酒大于276.7 g/周)，6年后有149例發(fā)生了2型糖尿病，校正年齡、空腹血糖、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血清三酰甘油水平、心肺功能、高密度脂蛋白、腰圍、糖尿病家族史后，飲酒與2型糖尿病的發(fā)生呈U型相關(guān)，其中Q2組的發(fā)病率最低，相比Q3、Q4組，Q2組2型糖尿病的發(fā)生率可分別降低2.2倍和2.4倍，相比不飲酒組和Q1組、Q2組2型糖尿病的發(fā)生率分別降低1.8倍和1.4倍，Wei 等[6]由此得出結(jié)論：相比適量飲酒，不飲酒、小劑量飲酒、大劑量飲酒發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高。Marques等[7]研究指出只有適量飲用葡萄酒可以降低糖尿病的發(fā)生率，其他含有乙醇的飲料則不會降低糖尿病的發(fā)生率。Joosten 等[8]等采用前瞻性研究方法研究了35 625名不患有糖尿病、心血管疾病、腫瘤的人群，將女性每天飲酒量5～14.9 g，男性每天飲酒量5～29.9 g定義為適量飲酒，并定義健康的生活狀態(tài)為體質(zhì)量指數(shù)小于25，每天參加體育運(yùn)動大于30 min，當(dāng)前不吸煙，飲食健康，其中正常體質(zhì)量0.35(95%CI:0.17,0.72)，體力活動0.65(95%CI:0.46,0.91)，禁煙0.54(95%CI:0.41,0.71)，健康飲食0.57(95%CI:0.39,0.84)，把低風(fēng)險(xiǎn)生活方式進(jìn)行多因素變量調(diào)整后，適量飲酒的人2型糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為0.56(95%CI:0.32,1.00)，得出在2型糖尿病的較低風(fēng)險(xiǎn)的人群中，適量飲酒相對禁酒的人群患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可降低約40%。Joosten等[9]從1990年追蹤了38 031名未患有糖尿病及腫瘤的男性，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的增加低到中度飲酒可降低糖尿病的患病率。

針對飲酒習(xí)慣與2型糖尿病患者血糖水平之間的關(guān)系問題，Shai等[10]將109(41～74歲)例已確認(rèn)患有2型糖尿病的既往戒酒的患者隨機(jī)分組，乙醇組每天飲用150 mL白酒(約13 g乙醇)，對照組每天晚餐時(shí)飲用不含乙醇的酒。在干預(yù)過程中，17%的參與者(12%的乙醇組)退出，剩下的參與者監(jiān)測3個(gè)月血糖水平，其中乙醇組空腹血糖從(139.6±41.0)mg/dL下降至(118.0±32.58)mg/dL，對照組空腹血糖從(136.7±15.4)mg/dL變?yōu)?138.6±27.8)mg/dL，乙醇組和對照組的餐后血糖無明顯變化。并觀察膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，并沒有顯著的不良反應(yīng)的報(bào)告，此外乙醇組的參與者報(bào)告了有睡眠的改善，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明以前不喝酒的2型糖尿病患者，適量飲酒后可降低空腹血糖及糖化血紅蛋白水平，但是不能降低餐后血糖水平。針對飲酒習(xí)慣與2型糖尿病患者病死率之間的關(guān)系問題，Vegt等[11]在1989年通過問卷調(diào)查的方式評估了2 393個(gè)對象(包括血糖正常者、空腹血糖調(diào)節(jié)受損者、糖耐量異常者)關(guān)于乙醇攝入的情況，根據(jù)調(diào)查對象乙醇攝入量的大小將其分為4組(禁酒者、小于10 g/d、10～30 g/d，大于30 g/d)，從1989年開始，隨訪6年后，觀察病死率、年齡及性別因素后，結(jié)果顯示：每天攝入小于10 g乙醇的受試者病死率最低；通過口服耐糖測試檢測耐糖量水平，按照1999年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，正常葡萄糖水平的禁酒者死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.55(95%CI:44,2.32)，而異常葡萄糖水平的禁酒者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.72(95%CI:1.05,2.32)，飲酒小于10 g/d的受試對象同樣有最低的患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，且與禁酒者的風(fēng)險(xiǎn)比為8%∶12.9%。

2 飲酒與胰島素抵抗的關(guān)系及其機(jī)制

胰島素抵抗是指各種原因引起的胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體對胰島素的敏感性下降，可代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。2型糖尿病發(fā)生的主要原因?yàn)橐葝u素抵抗及胰島C細(xì)胞功能受損，生活方式與胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病關(guān)系密切。飲酒是對人體健康有著顯著影響的生活方式之一，酒的主要成分為乙醇與水，因此學(xué)者們針對飲酒習(xí)慣與胰島素抵抗之間的關(guān)系展開了研究。Bonnet等[12]研究發(fā)現(xiàn)，少量或適量乙醇可降低基礎(chǔ)胰島素分泌率和空腹胰高血糖素水平，增強(qiáng)胰島素敏感性，進(jìn)而降低糖尿病的發(fā)生率。Knott等[13]指出適量飲酒可改善非糖尿病亞洲女性胰島素抵抗，但是飲酒對胰島素抵抗影響的機(jī)制研究并不明確，這兩位學(xué)者的研究指出了適量飲酒與胰島素抵抗有相關(guān)關(guān)系，其可能機(jī)制歸納如下。

2.1 改善胰島素信號傳導(dǎo) 胎球蛋白A是一種胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑，能誘導(dǎo)細(xì)胞對胰島素的抵抗，胎球蛋白A不能和胰島素競爭受體，但是能改變受體的功能，胎球蛋白A的磷酸化特異性抑制胰島素自體磷酸化，影響胰島素誘導(dǎo)和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，阻斷胰島素信號傳遞作用[14]。Ley等[15]利用了多元線性回歸分析來評估了2000-2006年參與“護(hù)理健康調(diào)查”的女性非糖尿病群體乙醇消耗和血漿胎球蛋白A的關(guān)系，計(jì)算每日不同乙醇消耗量人群的胎球蛋白A的最小平方差，隨訪觀察中證明了胎球蛋白A的基線與乙醇消耗和糖尿病之間的關(guān)系，提出胎球蛋白A可成為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的生物學(xué)指標(biāo)，得出適量飲酒可以降低胎球蛋白A的水平。Joosten等[16]通過交叉試驗(yàn)指出適量飲酒可降低男性的胎球蛋白A但是對女性沒有影響，胎球蛋白的濃度改變可以在一定程度上解釋了飲酒與胰島素抵抗發(fā)生的關(guān)。

Elmadhun等[17]研究指出適量飲酒可以上調(diào)胰島素信號的傳導(dǎo)，他以長期心肌缺血的豬為實(shí)驗(yàn)樣本，飲食上分別予以乙醇及蔗糖干預(yù)7周后，分析蛋白表達(dá)得出：適量飲酒通過增加磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶B、蛋白激酶B等信號分子選擇性上調(diào)胰島素信號的傳導(dǎo)，并下調(diào)了抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的絲氨酸磷酸化胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)1和IRS-2水平，改善胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性。

2.2 抑制肝糖異生 乙醇可通過抑制三羧酸循環(huán)，從而抑制肝糖異生，具體機(jī)制是乙醇通過門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟以后，在乳酸脫氫酶的作用下會代謝為乙醛，然后通過乙醛代謝為乙酸，氧化的乙酸從肝臟血流出來后，氧化為乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)。在這個(gè)過程中可能增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、乳酸/丙酮酸的值[18]。

2.3 上調(diào)脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的膠原樣血漿蛋白，屬于膠原蛋白超家族，與受體結(jié)合后通過激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來增強(qiáng)脂肪及肌肉游離脂肪酸氧化、抑制肝臟葡萄糖的輸出，從而預(yù)防和改善胰島素抵抗[19]，Aleidi等[20]通過研究61例糖尿病患者及19例健康人脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，Crandall等[21-22]研究指出適量飲酒可上調(diào)脂聯(lián)素是改善胰島素抵抗的機(jī)制之一。

2.4 改變胰島素mRNA的表達(dá) 郝麗萍等[23]通過觀察不同劑量乙醇，分別作用不同時(shí)間對原代培養(yǎng)的大鼠胰島細(xì)胞及小鼠胰島瘤細(xì)胞胰島分泌功能的影響，發(fā)理：低劑量乙醇短時(shí)間作用可增加胰島素mRNA表達(dá)，促進(jìn)胰島素的分泌，大劑量乙醇長時(shí)間作用可減少胰島素mRNA表達(dá)，降低胰島素的分泌，適量乙醇可改善胰島細(xì)胞的功能，從而對胰島素敏感性產(chǎn)生影響。

2.5 改變炎癥介質(zhì)C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平 CRP是機(jī)體重要的防御因子，它是由肝細(xì)胞在炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、γ-干擾素(INF-γ)受體拮抗物侵襲因子作用下合成的，其中炎性反應(yīng)是肥胖患者容易產(chǎn)生胰島素抵抗的主要原因之一，在炎性反應(yīng)中，CRP是參與其中的重要的炎癥因子。CRP通過影響胰島素信號的傳導(dǎo)誘發(fā)胰島素抵抗，其中Festa等[24]發(fā)現(xiàn)CRP是胰島素敏感性降低的獨(dú)立相關(guān)因素，胰島素可阻斷肝臟合成CRP，當(dāng)胰島素抵抗時(shí)，則造成胰島素的生理作用下降，導(dǎo)致CRP合成增高，CRP增高可使胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)增加，胰島素抵抗改善可使CRP明顯下降[25]，Albert等[26]發(fā)現(xiàn)適量飲酒可以降低血中CRP的水平，從而發(fā)揮抗炎作用，Albert指出，在排除服用激素、吸煙及心血管病疾患者后，適量飲酒的人群中CRP水平最低，變化與血脂水平呈正相關(guān)，從而降低胰島素抵抗。

2.6 下調(diào)同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是一種甲硫氨酸的代謝中間產(chǎn)物，有兩種代謝途徑，一是在酶的催化下形成半胱氨酸，二是甲基化形成甲硫氨酸。胰島素可以影響甲硫氨酸及半胱氨酸的合成，從而影響同型半胱氨酸水平[27]，同型半胱氨酸與肥胖風(fēng)險(xiǎn)及胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，胰島素抵抗與同型半胱氨酸呈負(fù)相關(guān)，臨床上也有研究2型糖尿病患者服用葉酸可通過降低同型半胱氨酸水平，改善胰島素敏感性[28]，適量飲用啤酒可以降低同型半胱氨酸[29-30]，進(jìn)而改善胰島素抵抗。

3 小 結(jié)

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，胰島素抵抗是2型糖尿病重要的病理基礎(chǔ)之一，2型糖尿病的病因包括遺傳因素、營養(yǎng)因素、肥胖、運(yùn)動減少、生活方式等，其中生活方式是很重要的一種因素，飲酒對糖尿病的發(fā)生及糖尿病患者血糖、胰島素水平及胰島素敏感性有重要的影響。目前研究表示飲酒的劑量與糖尿病的發(fā)生及胰島素抵抗呈“U”或“J”相關(guān)，即適量飲酒可增加胰島素敏感性，降低2型糖尿病的發(fā)生率，大劑量飲酒可增加胰島素抵抗，增加2型糖尿病的發(fā)生率。目前研究發(fā)現(xiàn)，改善胰島素抵抗的機(jī)制可能與下調(diào)胎球蛋白A水平、抑制肝糖異生、上調(diào)脂聯(lián)素、增加胰島素mRNA表達(dá)，改變炎癥介質(zhì)及炎癥通路、下調(diào)同型半胱氨酸等有關(guān)。隨著科學(xué)的發(fā)展，不同劑量的飲酒對糖尿病的影響及其機(jī)制會更加明確，這些研究對進(jìn)一步指導(dǎo)人們更合理、更健康的飲酒有著重要的意義。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.044

邵燦燦(1987-)，碩士，住院醫(yī)師，主要從事糖尿病與脂肪因子研究。

R587.1

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1671-8348(2017)13-1855-03

2016-11-13

2017-01-14)