徐 陶 綜述,黃杜娟,曾俊偉 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室/貴州省麻醉與器官功能保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義 563000)

小膠質(zhì)細(xì)胞極化在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展*

徐 陶 綜述,黃杜娟,曾俊偉△審校

(遵義醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室/貴州省麻醉與器官功能保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義 563000)

小膠質(zhì)細(xì)胞；極化；神經(jīng)系統(tǒng)疾病

神經(jīng)炎性反應(yīng)是許多神經(jīng)系統(tǒng)病變的重要病理基礎(chǔ)。在病變進(jìn)程的不同階段，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的一些炎癥因子、趨化因子和蛋白激酶的表達(dá)呈動(dòng)態(tài)變化。病變部位的小膠質(zhì)細(xì)胞往往具有雙重作用，小膠質(zhì)細(xì)胞病態(tài)活化可釋放高水平的促炎因子及細(xì)胞毒性物質(zhì)，作用于神經(jīng)元，促進(jìn)其凋亡壞死；另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬清除細(xì)胞碎片，并釋放神經(jīng)生長因子及抗炎因子而減輕神經(jīng)損傷，促進(jìn)組織修復(fù)。近年的研究表明，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展的不同階段，可見小膠質(zhì)細(xì)胞多重活化表型轉(zhuǎn)換，這可能與局部微環(huán)境變化有關(guān)。本文對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展中的作用方面近年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為尋找更加有效的神經(jīng)疾病治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞表型分類

小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞外環(huán)境變化非常敏感，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷，例如感染、腦創(chuàng)傷、缺血性損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞從靜息態(tài)轉(zhuǎn)化為阿米巴狀的激活態(tài)?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞分為經(jīng)典活化狀態(tài)(M1型)和選擇活化狀態(tài)(M2型)[1]。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體活化，胞體變大，突起回縮變粗、變短，Toll樣受體4(TLR4) 和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶復(fù)合體表達(dá)上調(diào)，轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)活化，并產(chǎn)生促炎因子白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、趨化因子(CCL2、CXCL9和CXCL10等)及氧化代謝產(chǎn)物，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，促進(jìn)炎癥和組織損傷。該表型的常見標(biāo)記物有一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)及一些膜表面分子如CD16、CD32、CD86和MHCⅡ等。小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型標(biāo)記物往往在損傷減輕或病原體清除后下調(diào)，但失控或過度的M1活化可以釋放多種神經(jīng)活性物質(zhì)，造成神經(jīng)元損傷，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。

M2型小膠質(zhì)細(xì)胞分為M2a、M2b和M2c 3類表型。M2a表型由IL-4和IL-13誘導(dǎo)，形態(tài)較小，突起變少、變長，可分泌高水平的抗炎因子如IL-4、IL-13及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，并伴有IL-12低表達(dá)而IL-10高表達(dá)，通過清道夫受體和基質(zhì)降解酶作用吞噬損傷的神經(jīng)細(xì)胞碎片，抑制過度炎性反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)和神經(jīng)元的再生，避免繼發(fā)炎癥損傷。M2a表型常見標(biāo)記物包括精氨酸酶-1(agrinase-1)、甘露醇受體(Mrc1)、CD206、Ym1和Fizz1等。當(dāng)IL-1β與LPS同時(shí)作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，或暴露于IgA免疫復(fù)合體時(shí)可以形成具有免疫調(diào)節(jié)表型的M2b亞型，表型標(biāo)記物兼具M(jìn)1(iNOS、IL-1ra、TLR4、CD74、CD86、MHCⅡ、NADPH氧化酶復(fù)合體)和M2(Il-4rα、IL-10、Socs3)細(xì)胞的特點(diǎn)，同時(shí)STAT1、NF-κB1、NF-κB2等表達(dá)上調(diào)，具有促炎/抗炎的雙重作用。小膠質(zhì)在吞噬凋亡細(xì)胞后，在IL-10誘導(dǎo)下呈現(xiàn)“去活化”的M2c抗炎表型，富含肌動(dòng)蛋白的吞噬體SLP-76，M2c細(xì)胞在炎性反應(yīng)下調(diào)后可幫助組織重塑和基質(zhì)沉積，其表型標(biāo)志物包括CD163、CD206、Sphk-1及TGF-β等。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞表型變化與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH) ICH是指非創(chuàng)傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，病灶局部水腫和炎癥對(duì)周邊腦組織造成進(jìn)一步損傷。ICH早期血管破裂時(shí)，血液成分中的凝血酶、亞鐵血紅素、白細(xì)胞及血小板等可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α及趨化因子CXCL2，促進(jìn)神經(jīng)元炎癥損傷。ICH的嚴(yán)重程度及血腫的大小影響M1和M2極化程度，反復(fù)的腦創(chuàng)傷會(huì)造成嚴(yán)重的皮質(zhì)病變，M1表型持續(xù)可達(dá)數(shù)月至數(shù)年[2]。ICH大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞激活最早在出血1 h后即可觀察到。在ICH小鼠M1表型標(biāo)記物明顯上調(diào)，4 h后到達(dá)頂峰并維持3 d，7 d后逐漸減少；M2表型標(biāo)記物表達(dá)上升達(dá)峰值較M1晚，但也在7 d后表達(dá)下降[3]。在蛋白酶活化受體-1(PAR-1)基因敲除的ICH小鼠，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量及炎癥因子表達(dá)同步下降，提示PAR-1參與了ICH誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以通過IL-10/GSK3β/PTEN axis途徑,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)變。在腦出血損傷的最后階段，小膠質(zhì)細(xì)胞M2b表型多見，具有促炎和抗炎的雙重功能。

目前研究表明，藥物治療誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞表型從M1向M2型轉(zhuǎn)變對(duì)于緩解后續(xù)腦實(shí)質(zhì)損傷具有重要意義。去鐵胺抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，抑制TNF-α表達(dá)，明顯改善ICH大鼠神經(jīng)元損傷。miR-124和青藤堿可以促進(jìn)ICH小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)變，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞增多有助于抑制MMP3/9和 C/EBP-α表達(dá)，從而保護(hù)損傷神經(jīng)元功能[4-5]。但5，7-二羥基雙氫黃酮雖然可以降低ICH小鼠病灶周圍M1細(xì)胞數(shù)量，抑制TLR4激活，炎癥因子表達(dá)下降，但并不影響M2型細(xì)胞數(shù)量及功能。在ICH大鼠腦缺血早期，局部給予IL-4或自由基清除藥依達(dá)拉奉明顯促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M1型向M2型轉(zhuǎn)換[6]，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.2帕金森病(Parkinson′s disease，PD) PD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退行性疾病，其特征是由遺傳和環(huán)境因素引起的多巴胺能神經(jīng)元的丟失。在PD患者尸檢標(biāo)本觀察到，α-突觸核蛋白在腦內(nèi)聚集程度與M1型標(biāo)記物MHCⅡ表達(dá)增加程度密切相關(guān)。在PD動(dòng)物模型，MHCⅡ敲除可以明顯減輕α-突觸核蛋白高表達(dá)后的小膠質(zhì)細(xì)胞M1型極化，并減輕多巴胺能神經(jīng)元壞死。Pisanu等[7]進(jìn)一步觀察到，在慢性PD小鼠，多巴胺能變性的過程與小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化數(shù)量逐漸超過M2極化數(shù)量相關(guān)聯(lián)。在正常及PD 小鼠，M1與M2極化表型均存在，但PD小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞 M1表型較多而 M2 表型較少。JAK/STAT途徑激活可能是造成M1小膠質(zhì)細(xì)胞活化的機(jī)制之一。Chen等[8]研究證明MPP可通過抑制Arg-1、 Fizz1和Ym1的表達(dá)從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化，多奈哌齊預(yù)處理后可通過抑制IL-6、IL-1β和TNF-α表達(dá)，進(jìn)而抑制MPP誘導(dǎo)M1極化。Tang等[9]研究發(fā)現(xiàn)組蛋白H3K27me3去甲基化酶Jumonji域包含3(JMJD3)能通過修飾組蛋白H3K27me3增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化，對(duì)炎癥后期組織損傷進(jìn)行修復(fù)和重塑。由此可見，小膠質(zhì)細(xì)胞激活及M1/M2表型轉(zhuǎn)換可能參與了PD的病變過程，干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞M1 型極化有望阻斷或延緩帕金森病的進(jìn)展。

在PD患者血清中維生素D水平往往較低，補(bǔ)充維生素D可以緩解患者癥狀。在PD小鼠，補(bǔ)充維生素D可以減輕腦小膠質(zhì)細(xì)胞激活，M1 型標(biāo)記物如iNOS和TLR-4表達(dá)下調(diào)，而M2型標(biāo)記物如IL-4、IL-10和TGF-β、CD163、CD206、CD204等上調(diào)，同時(shí)減輕多巴胺能神經(jīng)元壞死凋亡[10]。補(bǔ)充硫辛酸也可以減輕多巴胺能神經(jīng)元損傷，其機(jī)制是抑制了M1小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB活化和炎性分子表達(dá)。另外，擴(kuò)血管藥法舒地爾可以通過ROCK/NF-κB/Nrf2信號(hào)途徑促進(jìn)PD小鼠腦小膠質(zhì)細(xì)胞由M1表型向M2型轉(zhuǎn)換，炎癥因子及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的表達(dá)下降同時(shí)提高抗氧化因子Nrf2 和Hmox表達(dá)[11]。

2.3阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD) AD是老年人群中最常見的神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)炎癥引起的β淀粉樣蛋白聚集是AD病變的關(guān)鍵因素，β-淀粉樣蛋白(Aβ) 通過PI3K-Akt與NF-κB途徑參與了Aβ刺激小膠質(zhì)細(xì)胞 M1極化的過程。患者腦脊液中miR-9、miR-125b、miR-146a 和 miR-155表達(dá)上調(diào)，這些miRNA可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化，并抑制M2極化，這提示M1/M2表型極化參與了AD病變進(jìn)展。在散發(fā)病例AD病變早期，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞以M1/M2a為主，在AD后期M1,M2a 和M2c數(shù)量均有增加；先天愚型患者40歲后往往出現(xiàn)老年性癡呆癥狀，尸檢發(fā)現(xiàn)早期(40歲前)大腦M1和M2b細(xì)胞數(shù)量較多而M2a和M2c細(xì)胞數(shù)量較少；后期(40歲后)M2b細(xì)胞占多數(shù)。在APPswe/PS1dE9小鼠，小膠質(zhì)細(xì)胞M1標(biāo)記物表達(dá)增多與TNF-α表達(dá)上調(diào)同時(shí)出現(xiàn)；在離體小膠質(zhì)細(xì)胞也同樣發(fā)現(xiàn)Aβ刺激小膠質(zhì)細(xì)胞SOCS3和TNF-α表達(dá)上調(diào)，而降低SOCS3表達(dá)可以抑制IL-6表達(dá)，減輕M1極化[12]。

Latta等[13]證實(shí)IL-4作用于在體和離體AD模型，造成小膠質(zhì)細(xì)胞M2a表型增多， Aβ沉積物減少，提示調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，有可能是未來AD治療的一個(gè)研究方向。絞股藍(lán)皂甙和尼古丁可以減輕Aβ誘發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型iNOS、IL-1β、TNF-α表達(dá)和IL-6的釋放，同時(shí)促進(jìn)M2表型Arg-1、IL-10、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)釋放，細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子1(SOCS1)是絞股藍(lán)皂甙作用于小膠質(zhì)細(xì)胞的下游靶點(diǎn)；尼古丁的效應(yīng)則通過激活大麻素CB2受體產(chǎn)生[14]。M2巨噬細(xì)胞移植后可以顯著逆轉(zhuǎn)Aβ1-42誘導(dǎo)的AD大鼠腦IRF5/IRF4比例上調(diào)，促進(jìn)M1向M2表型轉(zhuǎn)化，改善認(rèn)知功能障礙[15]。TLR2基因沉默也可以通過促進(jìn)M1向M2表型轉(zhuǎn)化，進(jìn)而緩解Aβ造成的神經(jīng)炎癥。

2.4多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化(multiple sclerosis,MS) MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘疾病。在大鼠變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎模型，M1 極化小膠質(zhì)細(xì)胞比例在疾病發(fā)病期和高峰期明顯上調(diào)，至恢復(fù)期，M1 細(xì)胞比例下調(diào)，而 M2 細(xì)胞比例上調(diào)。在趨化因子受體2(CCRL2)基因缺陷小鼠，也可以觀察到神經(jīng)纖維脫髓鞘病變伴隨有小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2表型平衡被打破[16]。T淋巴細(xì)胞和M1/M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞彼此接近并相互作用，可能參與了MS病變發(fā)展。IL-13可誘導(dǎo)腦小膠質(zhì)細(xì)胞由M1型向M2型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)MS疾病轉(zhuǎn)歸[17]。同源異型盒基因Msx3及Neuropilin-1(Nrp1)可能是調(diào)節(jié)M2極化的重要原因。Msx3過表達(dá)可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化并抑制M1極化，降低Msx3表達(dá)則加重炎癥誘發(fā)的神經(jīng)元脫髓鞘病變；而降低Nrp1也會(huì)導(dǎo)致類似的變化[18]。新近一項(xiàng)研究表明，提取自植物中的黃酮類復(fù)合物flavocoxid用于變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎小鼠的治療，下調(diào)環(huán)氧合酶COX和5-脂氧合酶(5-LO)活性，明顯降低脊髓MHC Ⅱ及炎癥因子表達(dá)，促進(jìn)M2型極化并合成釋放IL-10，促進(jìn)MS疾病轉(zhuǎn)歸，有可能用于MS的治療[19]。

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一種成人發(fā)病的破壞性神經(jīng)退行性疾病，因運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡導(dǎo)致漸進(jìn)性肌肉萎縮和癱瘓。在ALS患者的運(yùn)動(dòng)皮層、皮層脊髓束及脊髓前角均可見到小膠質(zhì)細(xì)胞長期激活。與普通ALS小鼠相比，過表達(dá)超氧化物歧化酶1的ALS小鼠發(fā)病早期M2極化標(biāo)記物Ym1、CD163和BDNF表達(dá)較高；在發(fā)病后期M1激化標(biāo)記物Nox2表達(dá)較低。鞘內(nèi)注射AAV9病毒發(fā)現(xiàn)scAAV9-VEGF-165可激活PI3K/Akt通路，增加Bcl-2蛋白表達(dá)，促進(jìn)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)換，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能恢復(fù)[20]。如選擇性抑制脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB不足以減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，但選擇性抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB可減少M(fèi)1型小膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，由此可見，小膠質(zhì)細(xì)胞病態(tài)激活與M1極化促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡可能是ALS病變機(jī)制之一。

2.5疼痛 疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實(shí)質(zhì)上的或潛在的組織損傷。在諸多疼痛動(dòng)物模型均觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞激活，表型向M1方向發(fā)展。在大鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎1 d后，脊髓背角M1/M2小膠質(zhì)細(xì)胞均被激活，但小膠質(zhì)細(xì)胞更傾向于向M1表型轉(zhuǎn)化。銀膠菊內(nèi)酯可減輕坐骨神經(jīng)結(jié)扎造成的痛覺過敏，抑制M1極化標(biāo)記物IL-1β,IL-18和iNOS的表達(dá)，促進(jìn)M2標(biāo)記物IL-10和TIMP1表達(dá)。Piotrowska等[21]觀察到，CCR5拮抗劑MVC(maraviroc)可有效下調(diào)CCI大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞p38 MAPK磷酸化水平，ERK1/2和NF-κB蛋白的表達(dá)，同時(shí)M1活化標(biāo)記物表達(dá)均下降。鞘內(nèi)注射miR-124或小膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制劑米諾環(huán)素可以抑制注射角叉菜膠或脊神經(jīng)結(jié)扎的疼痛小鼠脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化。在脊髓損傷大鼠的皮層及海馬等部位，小膠質(zhì)細(xì)胞極化均以M1型為主，系統(tǒng)給予細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑CR8可以下調(diào)這些部位的cyclins A1,A2,D1,E2F1及CDK4、PCNA表達(dá)，說明小膠質(zhì)細(xì)胞極化往往伴隨有細(xì)胞周期蛋白的激活。Ketz等[22]通過對(duì)脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠的后爪、背根神經(jīng)節(jié)和脊髓區(qū)域，分別使用低功率光療，發(fā)現(xiàn)光療有可能通過調(diào)制小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化，從而有效地減少機(jī)械性痛覺過敏。

2.6抑郁 抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。有研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，M1極化釋放出的炎性因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與抑郁的持續(xù)發(fā)展密切相關(guān)。抑郁患者的心境低落的復(fù)發(fā)與緩解往往與M1/M2極化的失衡處于動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。在臨床接受促干擾素α(IFN-α)長期治療的患者可出現(xiàn)抑郁樣行為；在BALB/c小鼠給予IFN-α之后部分小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，其小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)大量MHC Ⅱ和CD86，這提示M1極化[23]。氟西汀和氫溴酸西酞普蘭片均是臨床常用的5-羥色胺再攝取抑制劑，二者抗抑郁的機(jī)制之一就是抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化，促進(jìn)M2極化[24]。Zhao等[25]研究顯示PPARγ(氧化物酶體增殖物激活受體γ)激動(dòng)劑吡格列酮可改善慢性輕度應(yīng)激造成的C57BL/6小鼠的抑郁樣行為，減少小膠質(zhì)細(xì)胞M1標(biāo)志物表達(dá)，增加小膠質(zhì)細(xì)胞M2標(biāo)志物的表達(dá)；體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)吡格列酮通過抑制NF-κB活化逆轉(zhuǎn)M1/M2極化及炎性細(xì)胞因子表達(dá)失衡。體育鍛煉可以改善抑郁，其機(jī)制可能也與糾正M1/M2極化失衡有關(guān)，經(jīng)體育鍛煉后，IL-6、IL-10及巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子表達(dá)增加，C-反應(yīng)蛋白減少，M2極化細(xì)胞數(shù)目增加而M1極化細(xì)胞數(shù)目減少。

3 展 望

小膠質(zhì)細(xì)胞極化在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞表型的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)于神經(jīng)炎癥的炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)具有重要作用。目前，關(guān)于M1/M2極化失衡的研究日漸增多。但仍有很多需要進(jìn)一步研究的問題。如大量不同類型的受體是如何有效干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，其活化機(jī)制是怎樣的，M1/M2的最佳平衡狀態(tài)如何，最佳平衡狀態(tài)的潛在調(diào)節(jié)機(jī)制如何？相信隨著神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生與發(fā)展過程中小膠質(zhì)細(xì)胞極化調(diào)節(jié)機(jī)制的不斷闡明，基于調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化的策略，設(shè)計(jì)相關(guān)治療靶點(diǎn)，將成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新的研究方向。

[1]Henkel JS,Beers DR,Zhao WH,et al.Microglia in ALS:the good,the bad,and the resting[J].J Neuroimmune Pharmacol,2009,4(4):389-398.

[2]Zhao H,Garton T,Keep RF,et al.Microglia/macrophage polarization after experimental intracerebral hemorrhage[J].Transl Stroke Res,2015,6(6):407-409.

[3]Wan S,Cheng Y,Jin H,et al.Microglia activation and polarization after intracerebral hemorrhage in mice:the role of protease-activated receptor-1[J].Transl Stroke Res,2016,7(6):478-487.

[4]Yu A,Zhang T,Duan H,et al.MiR-124 contributes to M2 polarization of microglia and confers brain inflammatory protection via the C/EBP-αpathway in intracerebral hemorrhage[J].Immunol Lett,2017(182):1-11.

[5]Shi H,Zheng K,Su ZL,et al.Sinomenine enhances microglia M2 polarization and attenuates inflammatory injury in intracerebral hemorrhage[J].J Neuroimmunol,2016(299):28-34.

[6]Zhang Y,Yang Y,Zhang GZ,et al.Stereotactic administration of edaravone ameliorates collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rat[J].CNS Neurosci Ther,2016,22(10):824-835.

[7]Pisanu A,Lecca D,Mulas G,et al.Dynamic changes in pro- and anti-inflammatory cytokines in microglia after PPAR-gamma agonist neuroprotective treatment in the MPTPp mouse model of progressive Parkinson′s disease[J].Neurobiol Dis,2014,71(1):280-291.

[8]Chen T,Hou RH,Xu SJ,et al.Donepezil regulates 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced microglial polarization in parkinson′s disease[J].ACS Chem Neurosci,2015,6(10):1708-1714.

[9]Tang Y,Li T,Li J,et al.Jmjd3 is essential for the epigenetic modulation of microglia phenotypes in the immune pathogenesis of Parkinson′s disease[J].Cell Death Differ,2014,21(3):369-380.

[10]Calvello R,Cianciulli A,Nicolardi G,et al.Vitamin D treatment attenuates neuro- inflammation and dopaminergic neurodegeneration in an animal model of Parkinson′s disease,shifting M1 to M2 microglia responses[J].J Neuroimmune Pharmacol,2017,12(2):327-339.

[11]Zhao YF,Zhang Q,Xi JY,et al.Multitarget intervention of fasudil in the neuroprotection of dopaminergic neurons in MPTP-mouse model of Parkinson′s disease[J].J Neurol Sci,2015,353(1/2):28-37.

[12]Iwahara N,Hisahara S,Kawamata J,et al.Role of suppressor of cytokine signaling 3(SOCS3)in altering activated microglia phenotype in APPswe/PS1dE9 mice[J].J Alzheimers Dis,2017,55(3):1235-1247.

[13]Latta CH,Sudduth TL,Weekman EM,et al.Determining the role of IL-4 induced neuroinflammation in microglial activity and amyloid-beta using BV2 microglial cells and APP/PS1 transgenic mice[J].J Neuroinflammation,2015,12(1):1-13.

[14]Jia J,Peng J,Li Z,et al.Cannabinoid CB2 receptor mediates Nicotine-Induced Anti-Inflammation in N9 microglial cells exposed to β amyloid via protein kinase C[J].Mediators Inflamm,2016(8):1-10.

[15]Zhu D,Yang N,Liu YY,et al.M2 macrophage transplantation ameliorates cognitive dysfunction in amyloid-beta-treated rats through regulation of microglial polarization[J].J Alzheimers Dis,2016,52(2):483-495.

[16]Mazzon C,Zanotti L,Wang L,et al.CCRL2 regulates M1/M2 polarization during EAE recovery phase[J].J Leukoc Biol,2016,99(6):1027-1033.

[17]Guglielmetti C,Le Blon D,Santermans EA,et al.Interleukin-13 immune gene therapy prevents CNS inflammation and demyelination via alternative activation of microglia and macrophages[J].Glia,2016,64(12):2181-2200.

[18]Nissen JC,Tsirka SE.Tuftsin-Driven experimental autoimmune encephalomyelitis recovery requires neuropilin-1[J].Glia,2016,64(6):923-936.

[19]Kong WM,Hooper KM,Ganea D.The natural dual cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibitor flavocoxid is protective in EAE through effects on Th1/Th17 differentiation and macrophage/microglia activation[J].Brain Behav Immun,2016(53):59-71.

[20]Wang Y,Duan WS,Wang W,et al.scAAV9-VEGF prolongs the survival of transgenic ALS mice by promoting activation of M2 microglia and the PI3K/Akt pathway[J].Brain Res,2016(1648):1-10.

[21]Piotrowska A,Kwiatkowski K,Rojewska EA,et al.Maraviroc reduces neuropathic pain through polarization of microglia and astroglia-Evidence from in vivo and in vitro studies[J].Neuropharmacology,2016(108):207-219.

[22]Ketz AK,Byrnes KR,Grunberg NE,et al.Characterization of macrophage/microglial activation and effect of photobiomodulation in the spared nerve injury model of neuropathic pain[J].Pain Med,2017,18(5):932-946.

[23]Wachholz S,Esslinger M,Pluemper JA,et al.Microglia activation is associated with IFN-alpha induced depressive-like behavior[J].Brain Behav Immun,2016,55(1):105-113.

[24]Su F,Yi H,Xu L,et al.Fluoxetine and S-citalopram inhibit M1 activation and promote M2 activation of microglia in vitro[J].Neuroscience,2015(294):60-68.

[25]Zhao QY,Wu XH,Yan S,et al.The antidepressant-like effects of pioglitazone in a chronic mild stress mouse model are associated with PPAR gamma-mediated alteration of microglial activation phenotypes[J].J Neuroinflammation,2016,13(1):259.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.27.040

R741

A

1671-8348(2017)27-3866-04

2016-12-08

2017-04-11)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81460266)；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃(NCET-13-1070)；貴州省遵義市科學(xué)技術(shù)聯(lián)合基金(遵市科合社字2016-26號(hào))。

徐陶(1992-)，在讀碩士，助理實(shí)驗(yàn)師，主要從事疼痛的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制方面的研究?！?/p>

，E-mail:junweizeng@sohu.com。