李慧 黃明莉 孫欣 楊舒奇 黃凌佳 郎福地 郭麗群

蛻膜是妊娠期間的子宮內(nèi)膜，當(dāng)胚胎植入和侵入時，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)化即蛻膜化。蛻膜化是人類妊娠期一個重要過程，功能是提供母體免疫耐受，對胎兒進(jìn)行保護(hù)，對胎盤床進(jìn)行調(diào)節(jié)[1]。一旦這個過程失去控制，將可能發(fā)生血管缺失或改變，導(dǎo)致子癇、胎兒生長受限、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等嚴(yán)重后果[2]。因此，子宮蛻膜螺旋動脈的重鑄成為國內(nèi)外基礎(chǔ)與臨床工作者研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。

一、子宮內(nèi)膜的蛻膜化

妊娠期子宮內(nèi)膜的蛻膜形成過程即蛻膜化的過程，為排卵后子宮內(nèi)膜重塑的過程，包括子宮腺體分泌期的轉(zhuǎn)化、蛻膜自然免疫殺傷細(xì)胞(decidua natural killercells,dNKCs)的涌入、子宮蛻膜螺旋動脈重鑄、子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為具有獨(dú)特功能的高度分化特殊類型的蛻膜細(xì)胞[1]。人類孕早期子宮蛻膜分三個不同的解剖區(qū)域即真蛻膜、包蛻膜和底蛻膜[3]。真蛻膜包含子宮螺旋動脈，遠(yuǎn)離胚胎植入部位，不被滋養(yǎng)細(xì)胞侵入。包蛻膜覆蓋胚胎表面，最后與真蛻膜融合。底蛻膜位于胚胎植入部位，被EVCTs侵入并形成胎盤的母體部分。蛻膜由許多類型細(xì)胞組成，大多數(shù)為蛻膜基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞，少許為上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和具有侵蝕性的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞(extravillous trophoblast,EVCT)[4]。蛻膜基質(zhì)細(xì)胞約占全部蛻膜組織細(xì)胞數(shù)的75%，其功能最為復(fù)雜和重要，能參與蛻膜的營養(yǎng)供應(yīng)；分泌細(xì)胞因子和激素，調(diào)節(jié)蛻膜局部的微環(huán)境，同時發(fā)揮免疫抑制和免疫營養(yǎng)的雙重功能；能夠合成各種細(xì)胞外基質(zhì)，種植過程中起重要作用。內(nèi)膜上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分別占蛻膜細(xì)胞總數(shù)的2%和0.5%，它們合成的細(xì)胞因子是蛻膜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的主要來源，是調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境的主要因素[2]。

二、蛻膜血管生成和子宮螺旋動脈的血管重鑄機(jī)制

滋養(yǎng)細(xì)胞侵入位于底蛻膜的子宮螺旋動脈，支持在絨毛間隙的母血供應(yīng)。母胎血液交換系統(tǒng)通過一個結(jié)構(gòu)界面實(shí)現(xiàn)，即母胎界面，它是母胎連接并直接接觸的部位，由胎盤絨毛樹的終端分支(即終端絨毛)、被胎盤侵襲的子宮肌層和胎盤依托的底蛻膜組成,終端絨毛包裹著胎盤毛細(xì)血管，沐浴在絨毛間隙的母親血液中[3]。胎盤胎兒一側(cè)的血流情況受絨毛血管的生成狀況影響，進(jìn)而影響胎兒從母血里攝取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)以及排出代謝產(chǎn)物。在整個妊娠期，胎兒新陳代謝的需要增加，胎盤絨毛血管不斷發(fā)展、適應(yīng)、調(diào)整這些需要，從而保證胎兒的持續(xù)生長。

人類孕早期，即在胎盤形成的很早階段，母體子宮螺旋動脈入侵絨毛血管形成并建立了母體血液的供應(yīng)，以連續(xù)的血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管生成(angiogenesis)兩個方式形成胎盤部位血管[3]。隨著妊娠的進(jìn)展，胎盤霍夫包爾氏(Hofbauer)細(xì)胞和蛻膜基質(zhì)細(xì)胞承擔(dān)了啟動新血管形成的任務(wù)。Vasculogenesis即血管的第一次出現(xiàn)，是通過多能間充質(zhì)干細(xì)胞完成向血紅素血管生成干細(xì)胞的分化實(shí)現(xiàn)的。Angiogenesis特點(diǎn)在于在已存在血管的基礎(chǔ)上形成新血管。Vasculogenesis和Angiogenesi主要局限于胎盤絨毛的樹狀結(jié)構(gòu)形成階段。胎盤絨毛樹的出現(xiàn)開始于受精后的大約13天，這時殘存的滋養(yǎng)細(xì)胞柱在絨毛間隙中增殖。一周后(即受精后第21天或停經(jīng)35天)絨毛血管開始生成且一直可持續(xù)到妊娠12 周左右[5]。

子宮內(nèi)膜的血液由子宮動脈的分支供應(yīng)，子宮動脈通過子宮肌層和內(nèi)膜時發(fā)生改變成為螺旋動脈。子宮非胎盤部位的血管變化即蛻膜螺旋動脈(decidua spiralartery,DSA)重塑，妊娠時期，子宮胎盤血流量大幅度增加，DSA重塑以滿足正常胎兒生長發(fā)育的需求[3]。子宮內(nèi)膜螺旋動脈被改建成薄壁、低阻力的血管，以提供妊娠期間更高的血液流速。研究顯示[3]，在妊娠期間，大部分完全重塑的蛻膜血管供給絨毛間隙的血流上升，可達(dá)非妊娠期的10倍，在一些血管周圍可以發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞，也有一些淋巴細(xì)胞環(huán)繞在血管周圍，絨毛間隙中的氣體和營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行交換，跨過合體滋養(yǎng)細(xì)胞層供給胎兒面的絨毛膜血管。DSA重塑時，血管平滑肌層分離，血管平滑肌逐漸缺失直到血管完全去肌化，血管壁被纖維組織和血管內(nèi)絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞取代[3]。

三、妊娠期子宮蛻膜螺旋動脈重鑄的影響因素

1.dNKCs與DSA重塑：胚胎植入過程中，蛻膜間質(zhì)組織中的dNKCs迅速增多達(dá)到高峰,且密集排列在胚胎種植部位的基質(zhì)、子宮腺體和螺旋動脈附近,參與調(diào)節(jié)母胎界面免疫應(yīng)答、促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞生長和絨毛侵入、促進(jìn)血管生成和重塑等[6]。在早孕末期，dNKCs大約占子宮環(huán)境中白細(xì)胞總數(shù)的70%,鼠類和人類胎盤的研究都已證明dNKCs作用的重要性[7]。先前已有報(bào)道，在正常條件下，dNKCs對于血管的轉(zhuǎn)化起重要作用，并提出是通過啟動血管平滑肌的分離和細(xì)胞外肌肉的退化發(fā)揮作用的，同時對于滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[2]。有研究認(rèn)為，dNKCs可能參與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的DSA重塑受損，可能是由于dNKCs數(shù)量增加和蛻膜細(xì)胞間相互作用受損導(dǎo)致了dNKCs超微結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變[6]。在妊娠失敗的案例中，蛻膜細(xì)胞受損與dNKCs數(shù)量的增加相關(guān)。dNKCs對于DSA的轉(zhuǎn)化過程是重要的，dNKCs位于蛻膜血管附近，DCs和滋養(yǎng)細(xì)胞周圍的dNKCs能夠改變蛻膜細(xì)胞間的相互作用[6]。dNKCs與DSA重塑對血管細(xì)胞作用的建立是相互的，且參與母胎界面發(fā)育的調(diào)節(jié)[8]。

2.滋養(yǎng)細(xì)胞與DSA重塑：目前，有研究認(rèn)為EVCT在螺旋動脈重塑中起重要作用。滋養(yǎng)細(xì)胞主要通過兩個途徑分化，即(1)絨毛途徑。絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞合成多核合體滋養(yǎng)細(xì)胞。(2)絨毛外途徑。絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞獲得一個侵入表型，且分化成間質(zhì)性絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞或血管外絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞，間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入蛻膜，而EVCT參與母體血管的重塑[4]。滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和侵入活動受到時間和空間上的嚴(yán)格控制以使胎盤能夠正常運(yùn)行。滋養(yǎng)細(xì)胞侵入的缺乏與母親和胎兒的妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，在子癇和胎兒生長受限的蛻膜中發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入減少同時母體子宮動脈重塑失敗。因此,滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋動脈的機(jī)制研究對于血管性疾病的治療具有重要的價值意義。

3.dNKCs與滋養(yǎng)細(xì)胞的互動：胎盤的成功建立取決于滋養(yǎng)細(xì)胞和母體子宮蛻膜內(nèi)免疫細(xì)胞產(chǎn)生分泌分子的功能[9]，滋養(yǎng)細(xì)胞與dNKCs的相互作用影響妊娠結(jié)局。關(guān)于蛻膜細(xì)胞間相互作用的研究已有報(bào)道，認(rèn)為蛻膜免疫細(xì)胞間相互溝通和相互作用，蛻膜免疫細(xì)胞也與絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞相互作用，這可導(dǎo)致蛻膜發(fā)生重要改變[10]。dNKCs調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入DSA，而絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞募集dNKCs[11]，dNKCs較滋養(yǎng)細(xì)胞在侵入蛻膜螺旋動脈的作用上關(guān)系更加密切。

4.蛻膜細(xì)胞對滋養(yǎng)細(xì)胞侵入的影響：蛻膜碎片與滋養(yǎng)細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)已經(jīng)表明，EVCT積極侵襲和嵌入到DSA和腺上皮細(xì)胞[12]。已經(jīng)有報(bào)道觀察到，與正常早期妊娠組相比，來自妊娠早期流產(chǎn)被分離的蛻膜細(xì)胞對EVCT侵入螺旋動脈有抑制作用[13]。在蛻膜組織總的蛻膜細(xì)胞分離培養(yǎng)條件下，從妊娠囊胎盤開始植入時，即孕8～10周，滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量開始增加[14]。另有研究表明，混合培養(yǎng)蛻膜細(xì)胞與雜交的滋養(yǎng)細(xì)胞，觀察到蛻膜細(xì)胞不影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入[15]?；谶@些研究，雖然孕早期蛻膜細(xì)胞分離是理想的實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)，還有很多需要注意的地方，很難斷定蛻膜細(xì)胞是否參與EVCT對螺旋動脈的侵入活動。

5.其他因素：血管內(nèi)皮生長因子在子宮內(nèi)膜發(fā)育、胚胎著床、胎盤的形成過程中起重要作用,并在絨毛和蛻膜組織的血管發(fā)生和血管生成中起主導(dǎo)作用[2]。鼠胚血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)異常,將導(dǎo)致血管生成不足,胚胎停止發(fā)育；基因敲除實(shí)驗(yàn)也證實(shí)血管內(nèi)皮生長因子是正常胚胎發(fā)育必需的[16]。雌孕激素的刺激作用伴隨著較高的基礎(chǔ)代謝率，提高了血管總血流量的20%，最大變化是那些發(fā)生在子宮胎盤循環(huán)的血管，到這一時期，血管阻力有一個更大的下跌，血管流通總量達(dá)血管總輸出量的20%，總計(jì)超過非妊娠狀態(tài)下的10倍或更高水平，胎盤血流可接近1 L/min[17]。

四、蛻膜血管重塑與臨床相關(guān)性

有臨床研究，從子癇和胎兒生長受限孕婦擇期剖宮產(chǎn)所獲得的胎盤床，觀察到螺旋動脈重塑嚴(yán)重缺陷[18]。先前發(fā)生過子癇和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent abortion，RA)的女性一般均出現(xiàn)相似的血管內(nèi)皮功能異常，認(rèn)為血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血管重塑失敗和胎盤發(fā)育異常[4]。有研究觀察，RA患者dNKCs出現(xiàn)在蛻膜血管附近，細(xì)胞膜上有許多突起，細(xì)胞變得更加不規(guī)則，與正常妊娠組比較，細(xì)胞質(zhì)中有各種致密顆粒[19]。免疫組化發(fā)現(xiàn)正常妊娠組與RA組的蛻膜細(xì)胞與蛻膜螺旋動脈重塑評分具有明顯相關(guān)性，并且根據(jù)非重塑評分，RA組dNKCs明顯比正常人妊娠組多[6]。RA患者蛻膜血管過于快速成熟，以及滋養(yǎng)細(xì)胞的早期松動，結(jié)果隨之而來混入母體的血液進(jìn)入絨毛間隙，并且蛻膜螺旋動脈重塑不完全或完全缺陷，同時發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞群主要浸潤蛻膜血管和腺體周圍。研究證實(shí),RA組的蛻膜組織MVD明顯降低,微血管出現(xiàn)狹窄、閉鎖,甚至斷裂,內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,排列紊亂等病理性血管改變[20]。當(dāng)絨毛血管生成不足時，絨毛會發(fā)育不好。在懷孕早期引起胚胎著床不成功、胚胎發(fā)育停止。然而對于胚胎停育的相關(guān)報(bào)道比較少見。孕早期蛻膜血管生成障礙,這可能是早期自然流產(chǎn)的原因之一，在妊娠中晚期導(dǎo)致胎盤灌注不良，進(jìn)而產(chǎn)生胎兒生長受限、子癇等妊娠期不良結(jié)局[21]。許多有關(guān)早期妊娠蛻膜螺旋動脈的研究必須進(jìn)行在動物實(shí)驗(yàn)上，重要的是要認(rèn)識到人類循環(huán)變化的差異性。事實(shí)上，人類是唯一頻繁發(fā)生子癇這種主要的妊娠期母體血管并發(fā)癥的物種。

五、展望

像子癇、胎兒生長受限、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等非正常血管改變相關(guān)的妊娠疾病雖診斷簡單，但仍然很難預(yù)測和不可能治愈。目前，仍需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來探索重塑為什么可能會受損，同時滋養(yǎng)細(xì)胞、dNKCs和另一些蛻膜細(xì)胞類型在定位中的微妙差異可能和蛻膜功能相關(guān)，也需要繼續(xù)探究。分子、基因和遺傳技術(shù)的生理整合有助于提高理解蛻膜血管重塑的過程，以此來探究這些常見的妊娠疾病新的治療方法，提高輔助生殖技術(shù)的成功率。

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