李志艷，孟彥娜，趙志軍

超聲技術(shù)無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化的臨床應(yīng)用進(jìn)展

李志艷，孟彥娜，趙志軍

肝纖維化可發(fā)展為肝硬化，其中部分可進(jìn)展為肝癌、肝衰竭。因此肝纖維化程度的評(píng)估對(duì)臨床治療、預(yù)后評(píng)價(jià)非常重要，而超聲彈性成像是一種新的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估肝纖維化程度的方法，為肝纖維化的早期診斷提供了新思路。本文就其在肝纖維化診斷中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

肝纖維化；彈性成像；超聲

肝纖維化若沒(méi)有經(jīng)過(guò)合適、及時(shí)的治療，可發(fā)展演變成肝硬化、肝癌，甚至肝衰竭等。慢性肝病患者肝纖維化程度的診斷與評(píng)估對(duì)預(yù)防、預(yù)后、監(jiān)測(cè)及最優(yōu)化治療策略的制定至關(guān)重要[1]。肝活體檢查（肝活檢）的診斷結(jié)果一直以來(lái)都作為鑒定肝纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是，肝活檢屬于有創(chuàng)性檢查，部分患者難以接受；其結(jié)果判斷在一定程度上也會(huì)受到主客觀因素的影響。因此人們迫切需要無(wú)創(chuàng)性、重復(fù)性好，患者易于接受的方法。早期評(píng)估肝纖維化的程度，有利于疾病的臨床治療。

1 肝纖維化的無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法

評(píng)估肝纖維化常用方法包括：CT、MRI、超聲及血清學(xué)指標(biāo)等。超聲以其簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)的檢查手段，在肝臟彌漫性病變的診斷及預(yù)后評(píng)估中的作用日益凸現(xiàn)，主要有二維灰階成像、多普勒檢查、超聲造影、三維成像以及一些超聲組織定征技術(shù)。從常規(guī)超聲通過(guò)肝臟形態(tài)、回聲、膽囊壁等的非量化改變對(duì)肝纖維化、肝硬化作出診斷，到應(yīng)用CDFI血流顯像和近些年發(fā)展的超聲造影技術(shù)，通過(guò)分析肝臟血流動(dòng)力學(xué)和超聲造影的微循環(huán)狀態(tài)判斷肝纖維化程度方面的研究都取得了相應(yīng)進(jìn)展[2-4]。尤其是Ophi等[5]在1991年提出的超聲彈性成像（ultrasound elastography, UE）概念，二十多年來(lái)歷經(jīng)多次發(fā)展，成像方式由一維發(fā)展到二維，對(duì)彈性特征由半定量發(fā)展到定量分析，已成為早期無(wú)創(chuàng)定量評(píng)估肝纖維化的診斷方法之一。

2 肝纖維化的UE研究進(jìn)展

目前UE可大致分為血管內(nèi)UE及組織UE兩大類，臨床上比較常用的有瞬時(shí)彈性成像（transient elastography, TE）、實(shí)時(shí)組織彈性成像（real-time tissue elastography, RTE）及聲輻射力脈沖彈性成像（acoustic radiation force impulse, ARFI）。

2.1 TE TE是診斷肝硬化或者肝纖維化程度的代表性無(wú)創(chuàng)診斷方法，是用一個(gè)低頻率脈沖（5 MHz）激勵(lì)產(chǎn)生的瞬間振動(dòng)，使組織內(nèi)產(chǎn)生瞬態(tài)剪切波，而剪切波的速度受肝臟質(zhì)地的影響，超聲剪切波在組織內(nèi)的運(yùn)行速度越快，肝臟硬度越大。研究表明，剪切波在組織內(nèi)的傳播情況與組織彈性模量的關(guān)系為千帕值越高，肝臟硬度越大，通過(guò)這種方法可得到感興趣區(qū)中不同彈性系數(shù)組織的相對(duì)硬度圖，以此判斷肝纖維化程度（正常參考值范圍為2.8～7.4 kPa）[6]。

TE是臨床上用于評(píng)估肝臟疾病的彈性成像技術(shù)，隨著TE的發(fā)展，已運(yùn)用于許多病因引起的慢性肝臟病變的評(píng)估。較為常用的是Fibroscan的TE系統(tǒng)，根據(jù)表皮下25～65 mm深度感興趣區(qū)低頻剪切波的傳播速度，以組織彈性模量的形式計(jì)算出局部的硬度值，而這一測(cè)量體積相當(dāng)于肝活檢所獲得組織標(biāo)本量的100倍，因此在診斷肝纖維化方面有較好的代表性[7]。國(guó)內(nèi)外大量的研究結(jié)果表明TE在慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）引起的肝纖維化、肝硬化的診斷上具有較高的準(zhǔn)確率，對(duì)肝移植術(shù)后患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其測(cè)定值與肝靜脈壓力梯度及肝纖維化病理分型具有良好的相關(guān)性[8-12]。而且TE在肝硬化門(mén)靜脈高壓癥的評(píng)估中也發(fā)揮著重要作用，Kim等[13]用TE測(cè)量的肝臟硬度值聯(lián)合脾臟長(zhǎng)徑與PLT的比值在診斷慢性乙型肝炎患者食管胃底靜脈曲張的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)中有較高的準(zhǔn)確性，且在預(yù)測(cè)破裂出血方面也是一種可靠的方法。Masuzaki等[14]認(rèn)為肝纖維化的分期越高，肝臟硬度值越大，而發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)也越高。因此，TE也有助于慢性肝病的預(yù)后、隨訪及疾病進(jìn)展的動(dòng)態(tài)觀察。

此外，它可提示CHC的顯著肝纖維化及肝硬化，TE除了在病毒感染性肝病中有重要的應(yīng)用價(jià)值，在評(píng)估其他病因引起的肝病（如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等）中也有較高的準(zhǔn)確率。但TE沒(méi)有二維切面圖像對(duì)照顯示，可能出現(xiàn)較多抽樣誤差，穩(wěn)定性、重復(fù)性不佳。多種因素可以影響TE的檢測(cè)值：如患者體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）≥30 kg/m2，肋間隙狹窄，腹水可能致操作失敗率為2.4%～9.4%；肝臟炎癥活動(dòng)度（轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素水平升高）、肝外膽汁淤積或者肝靜脈淤血以及進(jìn)食等均可影響肝臟硬度，進(jìn)而影響對(duì)肝纖維化程度判斷的準(zhǔn)確性。

2.2 RTE RTE技術(shù)是一種全新的成像模式，因其能夠獲得直接反應(yīng)組織內(nèi)部的彈性分布定量信息，所以在臨床上得到廣泛應(yīng)用。其原理是在組織外部施加一個(gè)輕微的外力，組織內(nèi)部即會(huì)產(chǎn)生響應(yīng)，如位移、應(yīng)變的分布發(fā)生變化。組織硬度也會(huì)相應(yīng)改變[15]。組織的彈性系數(shù)大，引起的應(yīng)變相對(duì)較小，組織硬度相對(duì)較大。

在肝纖維化的評(píng)價(jià)中，RTE通過(guò)心臟搏動(dòng)使肝組織產(chǎn)生位移與應(yīng)變進(jìn)行成像，以減少探頭外部加壓所帶來(lái)的人為因素的影響，從而減少不必要的誤差。大量研究表明，肝纖維化時(shí)肝組織的彈性已經(jīng)發(fā)生變化。臨床研究表明剪切波速度（Vs）測(cè)值的F0～F4級(jí)結(jié)果與肝纖維化程度成正相關(guān)[16-18]，并具有較高的敏感度、準(zhǔn)確度和良好的特異度。RTE分級(jí)為F0～F2級(jí)的患者，病理分期對(duì)應(yīng)纖維化的S0～S3期；RTE分級(jí)為F4級(jí)的患者病理分期多對(duì)應(yīng)肝硬化；F3級(jí)可認(rèn)為是肝纖維化與肝硬化的分界點(diǎn)。說(shuō)明RTE可作為客觀評(píng)價(jià)肝纖維化分期的輔助檢查方法。

此外，葉新平等[19]對(duì)34例肝切除患者行術(shù)前RTE，術(shù)中測(cè)量門(mén)靜脈壓力，結(jié)果提示彈性系數(shù)隨肝纖維化分級(jí)的升高而顯著增加，而彈性系數(shù)與門(mén)靜脈壓力有著顯著的相關(guān)性，因此RTE可作為術(shù)前方便、無(wú)創(chuàng)的新方法來(lái)評(píng)估患者肝纖維化的程度及門(mén)靜脈壓力梯度。但是RTE對(duì)高度肥胖、嚴(yán)重肝萎縮和肋間隙狹窄的患者，診斷準(zhǔn)確率會(huì)受到一定的影響。

2.3 ARFI ARFI屬于振動(dòng)性彈性成像的一種，它將傳統(tǒng)的超聲影像學(xué)技術(shù)與特定區(qū)域肝組織硬度評(píng)價(jià)結(jié)合起來(lái)，探頭產(chǎn)生低頻推力脈沖，組織受力后產(chǎn)生縱向壓縮及橫向振動(dòng)，通過(guò)收集這些細(xì)微變化并計(jì)算出橫向剪切波的波速（m/s），可間接反映該區(qū)域肝組織的硬度。ARFI可以通過(guò)超聲檢測(cè)選擇待評(píng)價(jià)區(qū)域，從而避免解剖學(xué)障礙，如血管等，是一種簡(jiǎn)便、快速且具有可重復(fù)性的無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)肝纖維化的方法。

肝纖維化過(guò)程中，由于肝內(nèi)膠原纖維逐漸增多而導(dǎo)致肝組織硬度增加，因此ARFI可從橫向參數(shù)上間接反映肝組織的彈性硬度，從而推測(cè)肝纖維化的程度[20-21]。ARFI首先用于CHC或者其他病因引起的慢性肝病的診斷，國(guó)外研究顯示，ARFI對(duì)CHC肝纖維化的診斷結(jié)果與肝活檢明顯相關(guān)，在評(píng)價(jià)CHC患者肝纖維化程度上有很高的準(zhǔn)確性，并且優(yōu)于其他非介入性評(píng)價(jià)方法[22]。Kuroda 等[23-24]認(rèn)為在急性肝衰竭患者中肝硬度隨肝損害程度增加，應(yīng)用ARFI可以為其評(píng)估肝硬度來(lái)反映肝損害的嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)急性肝衰竭患者的預(yù)后。朱莉玲等[25]對(duì)30例行外科手術(shù)治療的膽道閉鎖患兒術(shù)中肝臟病理及術(shù)前肝ARFI檢查結(jié)果進(jìn)行比較，并以肝右葉平均Vs表示，結(jié)果顯示Vs與肝纖維化分期之間有很好的相關(guān)性（r=0.941，P＜0.001），認(rèn)為ARFI可作為評(píng)價(jià)膽道閉鎖患兒肝纖維化程度的有效手段。

此外在慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝等疾病的研究中也證明其可較準(zhǔn)確地定量評(píng)價(jià)非酒精性脂肪肝肝纖維化程度[26-30]，具有良好的臨床應(yīng)用前景。但在女性患者、BMI較高者（≥25 kg/m2）、腹水以及非肝硬化患者中ARFI的可重復(fù)性較低。

3 UE聯(lián)合診斷的前景

在UE方法中，各類針對(duì)肝纖維無(wú)創(chuàng)評(píng)估的研究存在爭(zhēng)議。研究表明TE、ARFI及RTE在診斷顯著肝纖維化及肝硬化時(shí)的受試者工作特征曲線下面積分別為0.727和0.786，0.715和0.807，0.507和0.767，認(rèn)為在評(píng)估顯著肝纖維化方面TE及ARFI的準(zhǔn)確性要高于RTE，但3者在診斷肝硬化時(shí)沒(méi)有明顯的差異，均有較高的準(zhǔn)確性[31]。而在最近的一項(xiàng)納入1163例患者（不同病因）的13個(gè)研究中，meta分析的結(jié)果表明TE及ARFI對(duì)于顯著肝纖維化（F≥2級(jí)）及肝硬化的患者均有較好的診斷準(zhǔn)確性，但ARFI的準(zhǔn)確性要高于TE[32]。近年來(lái)一些學(xué)者提出將不同的UE技術(shù)相結(jié)合用以評(píng)估患者肝纖維化的程度，期望達(dá)到更高的準(zhǔn)確性及減少肝穿刺的數(shù)量。Sporea等[33]對(duì)197例CHC纖維化患者同時(shí)行ARFI及單維瞬變彈性圖檢測(cè)，分別對(duì)顯著肝纖維化及肝硬化進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估，結(jié)果顯示當(dāng)聯(lián)合2種彈性成像方式診斷肝纖維化程度時(shí)，2者的結(jié)合應(yīng)用顯著提高了肝纖維化的診斷率。

4 展 望

UE是理想的評(píng)價(jià)肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷方法，它是對(duì)傳統(tǒng)超聲檢查的一個(gè)重要補(bǔ)充，尤其適用于評(píng)價(jià)顯著肝纖維化和肝硬化患者，可以減少肝穿刺活檢的機(jī)率，能更全面客觀地對(duì)病變進(jìn)行定位診斷及鑒別診斷，為臨床診斷提供更為可靠的依據(jù)，有望成為診斷肝纖維化的重要手段，具有更加廣闊的應(yīng)用前景。

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（2016-04-12 收稿 2016-08-03修回）

（ 本文編輯 趙雅琳）

Advance in clinical application of ultrasound technology for noninvasive assessment of liver fibrosis

LI Zhi-yan*, MENG Yan-na, ZHAO Zhi-jun*
Department of Ultrasound, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

Liver fibrosis may develop into liver cirrhosis and some of these further lead into hepatocellular carcinoma and liver failure. The assessment of the degree of liver fibrosis has important values for clinical treatment and prognosis. As a kind of new noninvasive method of evaluating liver fibrosis, ultrasound elastography provides a new thought for early diagnosis of liver fibrosis. In this paper, we reviewe the application of ultrasound elastography in the diagnosis of liver fibrosis.

liver fibrosis; elastography; ultrasound

R445.1

A

1007-8134(2017)04-0249-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.018

首都特色基金（Z141100002114043）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院超聲科（李志艷）；475001 開(kāi)封，河南大學(xué)淮河醫(yī)院超聲科（孟彥娜）；462003，漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校（趙志軍）

李志艷，E-mail： lzyyuer@sina.com； 趙志軍，E-mail：lhyzzzj@163.com

*Corresponding author. LI Zhi-yan, E-mail： lzyyuer@sina.com; ZHAO Zhi-jun, E-mail： lhyzzzj@163.com