陳魯青，高志強(qiáng)，程會(huì)云，孫振友，高洪盛，賀光輝，趙允正（濰坊市第二人民醫(yī)院，山東濰坊 261041）

奧沙利鉑、絲裂霉素和多柔比星聯(lián)合三維適形放療用于乏血供肝癌的臨床觀(guān)察Δ

陳魯青＊，高志強(qiáng)，程會(huì)云，孫振友，高洪盛，賀光輝，趙允正（濰坊市第二人民醫(yī)院，山東濰坊 261041）

目的：觀(guān)察奧沙利鉑、絲裂霉素和多柔比星聯(lián)合三維適形放療用于乏血供肝癌的療效和安全性。方法：62例喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的乏血供肝癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組（31例）和觀(guān)察組（31例）。對(duì)照組患者采用Seldiner法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，選擇性介入肝固有動(dòng)脈行數(shù)字減影血管造影后，經(jīng)導(dǎo)管注入注射用奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，每2周1次+注射用絲裂霉素10 mg，靜脈注射，每1～3周1次+注射用鹽酸多柔比星1.2 mg/kg，每3周1次，后給予碘化油乳化劑及明膠海綿粒，每月1次，共3次后行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。觀(guān)察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予三維適形放療2 Gy，共25～30次，放射總劑量為50～60 Gy，每3日1次。兩組均治療3個(gè)月。觀(guān)察兩組患者的臨床療效，1、2、3年的生存率及中位生存時(shí)間，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀(guān)察組患者總有效率，1、2、3年生存率和中位生存時(shí)間均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀(guān)察組患者粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降、放射性疾病發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：奧沙利鉑、絲裂霉素和多柔比星聯(lián)合三維適形放療用于乏血供肝癌患者的療效較好，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但安全性較差。

乏血供肝癌；奧沙利鉑；絲裂霉素；多柔比星；肝動(dòng)脈化療栓塞；三維適形放療；療效；安全性

原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床最常見(jiàn)的腫瘤之一，發(fā)病率居世界第五位，病死率較高[1]，多見(jiàn)于40～50歲人群（男性發(fā)生率高于女性）[2]。肝癌因其隱匿性較高，約有80%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）術(shù)為非手術(shù)治療方法中首選的姑息療法，但乏血供肝癌由于腫瘤病灶供血血管較少，栓塞化療藥物不能完全填充腫瘤病灶，癌細(xì)胞很難被完全滅活，因此需聯(lián)合其他方法治療[4]。正常肝臟組織對(duì)放射線(xiàn)敏感性?xún)H次于腎、骨髓和淋巴組織，全肝射線(xiàn)照射超過(guò)30 Gy時(shí)極易發(fā)生放射性肝炎和肝纖維化[5]，而肝癌的根治劑量約為60 Gy。為此，在本研究中筆者觀(guān)察了奧沙利鉑、絲裂霉素和多柔比星聯(lián)合三維適形放療用于乏血供肝癌的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年2月－2013年2月我院收治的62例喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的乏血供肝癌患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（31例）和觀(guān)察組（31例）。兩組患者性別、年齡、腫瘤病灶最大直徑總和、腫瘤病灶數(shù)、肝功能Child-Pugh分級(jí)等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者家屬均簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組患者基本資料比較（±s，例）Tab 1 Comparison of basic data between 2 groups（±s，case）

表1 兩組患者基本資料比較（±s，例）Tab 1 Comparison of basic data between 2 groups（±s，case）

組別對(duì)照組n 31男性/女性18/13年齡，歲48.79±10.44腫瘤病灶最大直徑總和，cm 9.32±6.27腫瘤病灶數(shù)3個(gè)6 4個(gè)10 5個(gè)15肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)11 B級(jí)20

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡18～65歲；②已明確診斷為PLC，且經(jīng)CT或數(shù)字減影血管造影（DSA）評(píng)價(jià)為乏血供肝癌；③腫瘤病灶最大直徑總和≤20 cm，腫瘤病灶數(shù)≤5個(gè)；④肝功能Child-Pugh分級(jí)為A～B級(jí)：⑤預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)造影劑碘過(guò)敏者；②已接受過(guò)射頻消融（RFA）、瘤內(nèi)無(wú)水酒精注射（PEI）、微波消融（PMCT）、放療等局部治療或生物治療者；③重度肝功能衰竭或肝性腦病者；④合并不穩(wěn)定性心絞痛，重度充血性心力衰竭（心功能Ⅵ級(jí)）和頑固性高血壓，惡性心律失常者；⑤嚴(yán)重感染，血糖難以控制的糖尿病，嚴(yán)重血液疾病等其他系統(tǒng)疾病終末期者；⑥切除腫瘤病灶后剩余肝組織＜40%者，患者身體狀況差可能不能承受手術(shù)者，腫瘤轉(zhuǎn)移者及患者、家屬考慮費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)等多方面原因自愿放棄手術(shù)者[6]。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者采用Seldiner法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，選擇性介入肝固有動(dòng)脈行DSA后，經(jīng)導(dǎo)管注入注射用奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093811）130 mg/m2，靜脈滴注，每2周1次+注射用絲裂霉素（海正輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19999025）10 mg，靜脈注射，每1～3周1次+注射用鹽酸多柔比星（山西普德藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14023143）1.2 mg/kg，每3周1次，后給予碘化油乳化劑及明膠海綿顆粒，每月1次，共3次后行TACE術(shù)。觀(guān)察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予三維適形放療[將CT掃描的結(jié)果傳入放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）中，勾勒出病灶靶區(qū)，確定顯見(jiàn)腫瘤區(qū)（GTV）和計(jì)劃靶區(qū)（PTV），根據(jù)劑量體積直方圖設(shè)置放療計(jì)劃，使95%的等劑量線(xiàn)均將計(jì)劃靶區(qū)包含在內(nèi)，并以此作為參考劑量，高劑量區(qū)PTV＜105%，脊髓的受藥劑量≤45 Gy]2 Gy，共25～30次，放射總劑量為50～60 Gy，每3日1次。兩組均治療3個(gè)月。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察兩組患者1、2、3年的生存率及中位生存時(shí)間，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解（CR）：腫瘤病灶全部消失，病理性淋巴結(jié)最小直徑＜10 mm；部分緩解（PR）：腫瘤病灶直徑較治療前減少＜30%；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶直徑較治療前未增加或增加＜20%或腫瘤病灶直徑和的絕對(duì)值增加＜5 mm；進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶直徑較治療前增加＞20%或腫瘤病灶直徑總和的絕對(duì)值增加≥5 mm或出現(xiàn)新的腫瘤病灶?？傆行剩剑–R例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%[7]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以例表示，采用z檢驗(yàn)；中位生存期采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在治療過(guò)程中，觀(guān)察組有1例患者由于個(gè)人原因拒絕進(jìn)行三維適形放療，其他患者均完成治療。

2.1 兩組患者近期臨床療效比較

觀(guān)察組患者近期總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of the short-term efficacy between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者生存率及中位生存時(shí)間比較

觀(guān)察組患者1、2、3年生存率、中位生存時(shí)間均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者生存率及中位生存時(shí)間比較[例（%）]Tab 3 Comparison of the survival rate and median survival time between 2 groups[case（%）]

2.3 不良反應(yīng)

觀(guān)察組患者粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降、放射性疾病發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between 2 groups[case（%）]

3 討論

乏血供肝癌由于腫瘤病灶供血血管較少，多為側(cè)支循環(huán)供血，而無(wú)明顯主血管，導(dǎo)致栓塞化療藥物難以大量進(jìn)入腫瘤病灶，故很難完全殺滅腫瘤細(xì)胞，甚至很難阻滯腫瘤細(xì)胞增殖[8-9]，故臨床常使用TACE術(shù)聯(lián)合其他方式治療乏血供肝癌。奧沙利鉑為第三代鉑類(lèi)化合物，是廣譜抗腫瘤藥物，在臨床上廣泛使用，對(duì)多種腫瘤模型系統(tǒng)均有較好療效[10]；同時(shí)，奧沙利鉑水化衍生物能誘導(dǎo)脫氧核糖核酸（DNA）鏈內(nèi)及鏈間交聯(lián)生成，進(jìn)而起到抑制DNA活性的作用，導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)中毒癥狀，最終達(dá)到抗腫瘤的目的[11]。奧沙利鉑與大多數(shù)常用抗腫瘤藥物沒(méi)有毒性重疊，特別是其血液和胃腸道毒性發(fā)生率低，這也是該藥具有的優(yōu)點(diǎn)，其本身的劑量限制性毒性是累積性的外周感覺(jué)神經(jīng)毒性，而這常常是聯(lián)合化療方案的劑量限制性毒性。楊朝旭等[12]報(bào)道了10例奧沙利鉑治療的PLC患者，治療后PR 2例，SD 5例，PD 3例，同時(shí)毒副作用相對(duì)較小。

絲裂霉素是一種抗腫瘤抗菌藥物，在激活狀態(tài)下可抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制，主要作用于細(xì)胞分裂周期的G期，可抑制肝腫瘤細(xì)胞分裂增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G期，臨床上常用于治療消化系統(tǒng)腫瘤、頸部腫瘤、慢性白血病等多種惡性腫瘤及進(jìn)行肝動(dòng)脈化療等術(shù)后的輔助性化療，可有效預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。此外，絲裂霉素分子含有氨甲酞、氮丙環(huán)活性基團(tuán)，可明顯抑制腫瘤細(xì)胞活性[13]。

多柔比星是一種廣譜抗癌藥，可廣泛用于肝癌、消化道腫瘤、急性白血病、何杰金與非何杰金淋巴瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌等。多柔比星對(duì)腫瘤的作用機(jī)制為直接作用于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ活性，抑制DNA及依賴(lài)DNA的核糖核酶（RNA）合成。此外，多柔比星還可通過(guò)氧化和還原作用發(fā)揮細(xì)胞毒性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[14]。

肝動(dòng)脈給藥可直接作用于PLC病灶處，化療效果明顯，出現(xiàn)毒副作用較少?？垢文[瘤藥奧沙利鉑、絲裂霉素、多柔比星通過(guò)肝動(dòng)脈給藥具有較多的優(yōu)點(diǎn)：（1）適用于一些年老體弱及某些不能全麻、須保持清醒的疾病者；（2）手術(shù)治療費(fèi)用相對(duì)較低，大多數(shù)患者可負(fù)擔(dān)；（3）診療準(zhǔn)確，患者手術(shù)成功可見(jiàn)機(jī)體甲胎蛋白迅速下降，腫塊縮小，病痛處疼痛減輕等；（4）手術(shù)過(guò)程操作簡(jiǎn)單可行，安全可靠，風(fēng)險(xiǎn)較?。唬?）可作為綜合治療晚期腫瘤重要手段之一；（6）操作可重復(fù)進(jìn)行，診斷造影清晰，方便對(duì)比；（7）對(duì)部分肝癌可縮小體積后作二步切除；（8）介入治療局部藥物濃度較全身化療高達(dá)數(shù)十倍，可阻斷腫瘤血供。

三維適形放射可在不同方向設(shè)置不同的放射視野，在正常組織周?chē)胖脫蹉U，對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行高放射量治療，同時(shí)最大限度保護(hù)正常組織。與傳統(tǒng)放療相比，主要優(yōu)勢(shì)在于能較大限度地減少對(duì)靶區(qū)周?chē)＝M織的放射量，使整個(gè)靶區(qū)體積能受到均勻的高劑量照射，從而達(dá)到劑量升級(jí)的目的；其與介入聯(lián)合應(yīng)用可彌補(bǔ)TACE術(shù)的不足，進(jìn)一步提高腫瘤局部控制率及生存率。Zeng ZC等[15]分析了155例PLC合并門(mén)脈癌栓患者，其中44例經(jīng)三維適形放療的患者1年生存率為34.8%，中位生存時(shí)間為8個(gè)月；111例采用其他治療方案的患者1生存率僅為11.4%，中位生存時(shí)間僅4個(gè)月。

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者近期總有效率，1、2、3年生存率和中位生存時(shí)間均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀(guān)察組患者粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降、放射性疾病發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，雖然奧沙利鉑、絲裂霉素和多柔比星聯(lián)合三維適形放療用于乏血供肝癌患者的療效較好，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但安全性較差。由于本研究納入的樣本量較小，因此對(duì)乏血供肝癌的療效，與三維適形放療聯(lián)用是否具有協(xié)同作用，仍需大樣本研究證實(shí)；且如何充分利用三維適形放療物理劑量分布的優(yōu)勢(shì)，在病灶周?chē)＝M織劑量不增加的基礎(chǔ)上，盡量提高靶區(qū)的分次劑量和總劑量，也需進(jìn)一步研究。

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Clinical Observation of Oxaliplatin，Mitomycin and Doxorubicin Combined with Three-dimensional Conformal Radiotherapy for Patients with Lack of Blood Supply Hepatocellular Carcinoma

CHEN Luqing，GAO Zhiqiang，CHENG Huiyun，SUN Zhenyou，GAO Hongsheng，HE Guanghui，ZHAO Yunzheng（The Second People’s Hospital of Weifang，Shandong Weifang 261041，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of oxaliplatin，mitomycin and doxorubicin combined with three-dimensional conformal radiotherapy for patients with lack of blood supply hepatocellular carcinoma.METHODS：62 patients with lack of blood supply hepatocellular carcinoma who lose the opportunity of operation were randomly divided into control group（31 cases）and observation group（31 cases）.Control group received puncture through the femoral artery by Seldiner，selectively intervening in hepatic arteries for DSA angiography，then intravenously injected 130 mg/m2Oxaliplatin for injection via the catheter，once every 2 weeks+Mitomycin for injection 10 mg，intravenously，once every 1-3 week（s）+Doxorubicin for injection 1.2 mg/kg，once every 3 weeks，then giving Iodinated oil emulsifier and Gelatin sponge particle for hepatic artery embolization，appropriate Iodinated oil emulsifier and Gelatin sponge particle once a month，for 3 times.Observation group was additionally received three-dimensional conformal radiotherapy 2 Gy，for 25-30 times with total dose of 50-60 Gy，once every 3 days.They were treated for 3-month.Clinical efficacy，the survival rate and median survival time after the first administration of drug for 1，2 and 3 years in 2 groups were observed，and the incidence of adverse reactions was recorded.RESULTS：The total effective rate，the survival rate and median survival time in 1，2 and 3 years in observation were significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidences of neutropenia，thrombocytopenia，hemoglobin decreased and radioactive disease in observation group were significantly higher than control group，with statistical significances（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Oxaliplatin，mitomycin and doxorubicin combined with three-dimensional conformal radiotherapy have good efficacy for patients with hepatocellular lack of blood supply carcinoma，also can prolong the survival time，they show poor safety.

Lack of blood supply hepatocellular carcinoma；Oxaliplatin；Mitomycin；Doxorubicin；TACE；Three-dimensional conformal radiotherapy；Efficacy；Safety

R735.7

A

1001-0408（2017）06-0749-04

2016-04-05

2016-12-21）

（編輯：陳 宏）

濰坊市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目（No.〔2014〕第161號(hào)）

＊主治醫(yī)師。研究方向：肝腫瘤、肝癌癥相關(guān)疾病診療。電話(huà)：0536-8233405。E-mail：sdchairman@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.08