王穎 梁芙蓉

隨著基因重組人生長激素(rhGH)在矮身材兒童治療應(yīng)用的日益廣泛，有關(guān)矮身材兒童甲狀腺功能的變化，國內(nèi)外研究結(jié)論也不一致，并且隨訪時(shí)間多限于6個(gè)月內(nèi)。本文探討了北京大學(xué)第一醫(yī)院2005年7月至2015年8月期間門診就診的矮身材、性早熟兒童rhGH治療前及治療后隨訪2年內(nèi)的甲狀腺功能的影響及變化。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取2005年7月至2015年8月期間在北京大學(xué)第一醫(yī)院就診的34例符合rhGH治療適應(yīng)證[1]的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)為(1)所有入選者均需符合矮小癥、性早熟的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2) 排除腫瘤、高血糖、高血壓、骨骺閉合等生長激素治療的禁忌；(3) 由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤、高血糖、高血壓、骨骺閉合。分為兩組，22例為初治甲狀腺功能異常的矮小癥、性早熟患兒作為異常組，包括高TSH血癥8例、甲狀腺功能減低癥14例；其中，男12例，女10例；平均年齡為(8.70±5.46)歲，骨齡(8.11±4.89)歲，骨齡均落后于實(shí)際年齡2歲以上，治療前身高的平均Z值為(-3.80±1.68)，每個(gè)患兒的身高低于同年齡同性別正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)。12例為初治甲狀腺功能正常的矮小癥患兒作為正常組，正常組患兒在rhGH治療后不同時(shí)間均出現(xiàn)甲狀腺功能異常變化，其中，男7例，女5例；平均年齡(7.85±6.06)歲，骨齡(6.64±6.23)歲，身高的平均Z值為(-3.17±0.96)。

2.檢查方法：患兒治療前測(cè)量身高、體重、骨齡(所有患兒均拍左腕骨正位片)。常規(guī)查血尿常規(guī)、血糖、肝腎功能、血脂、甲狀腺功能(包括游離三碘甲狀腺原氨酸FT3、游離甲狀腺素FT4及促甲狀腺素TSH水平)、腹部B超、腦垂體核磁；詢問父母身高、患兒出生情況、患病史、家族史；評(píng)估患兒生長發(fā)育水平；排除外腫瘤、高血糖、高血壓、骨骺閉合等生長激素治療的禁忌。

3.治療方法：采用rhGH(長春金賽藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，30 U/支) 每晚睡前皮下注射，劑量為0.1～0.2U/(kg.d)。rhGH治療療程為3～24個(gè)月。詢問患兒有無怕冷、反應(yīng)遲鈍、精神抑郁、表情淡漠、皮膚干燥、發(fā)涼、粗糙脫屑、顏面水腫等甲狀腺功能減低的表現(xiàn)。對(duì)治療前甲狀腺功能低下及治療中出現(xiàn)異常者適時(shí)補(bǔ)充甲狀腺素(L-T4)治療。

4.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療前及隨訪期間均由同一人、同一儀器測(cè)量?jī)和砀?、體重，并于治療后第3、6、12、24個(gè)月分別取空腹靜脈血標(biāo)本進(jìn)行IGF-I、血糖、血脂、甲狀腺功能及肝腎功能、血常規(guī)的檢測(cè)。計(jì)算生長速度GV(厘米/3個(gè)月)，依據(jù)2005年全國普查兒童身高的參考標(biāo)準(zhǔn)[2]，計(jì)算患者身高的標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)數(shù)[HtSDS=(患者身高-同性別同年齡正常兒童身高標(biāo)準(zhǔn)的均值)/同地區(qū)同性別同年齡正常兒童身高標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)差]，GV數(shù)值越高，說明治療效果越好，Ht SDS越接近-2以內(nèi)，說明治療有效。評(píng)價(jià)甲狀腺功能的指標(biāo)，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定TSH、FT3、FT4水平，本院所采用甲狀腺功能TSH正常參考值為0.64～6.27 mU/L，F(xiàn)T3正常參考值為3.5～6.5 pmol/L，F(xiàn)T4正常參考值為11.48～22.7 pmol/L(正常值參照北京大學(xué)第一醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn))。

結(jié)果

正常組12例在rhGH治療2年過程中，均出現(xiàn)甲狀腺功能異常變化，適時(shí)補(bǔ)充L-T4后，均未再出現(xiàn)甲狀腺功能異常。在rhGH治療后3～6個(gè)月，對(duì)其進(jìn)行均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差比較，出現(xiàn)了FT3升高、FT4下降；尤其是治療后6個(gè)月，出現(xiàn)超過正常范圍的FT3、FT3/FT4上升，F(xiàn)T4下降。

正常組在治療后3個(gè)月，有4例出現(xiàn)甲狀腺功能減低，其中有1例MRI檢查發(fā)現(xiàn)空蝶鞍，1例為特發(fā)性矮小患兒出現(xiàn)了高TSH血癥，另2例為生長激素缺乏癥(GHD)；在治療后6個(gè)月，又有2例出現(xiàn)甲狀腺功能減低(甲減)，其中1例診斷為特發(fā)性矮小癥(ISS)、腎小管損害，此例患兒頭顱MRI示垂體?。涣?例出現(xiàn)高TSH血癥，診斷為垂體柄阻斷綜合征、慢性腎功能不全。見表1。

表1 正常組治療前后TSH、FT3、FT4比值的變化

治療前后兩組生長參數(shù)比較，發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)應(yīng)的身高標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)數(shù)HtSDS、生長速度GV，每組參數(shù)治療前后都有所改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示異常組經(jīng)積極L-T4替代治療后生長參數(shù)與正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組治療前后生長參數(shù)比較

討論

自1985年美國FDA批準(zhǔn)rhGH治療生長激素缺乏癥(GHD)以來，rhGH廣泛應(yīng)用于GHD、特發(fā)性矮小(ISS)、性早熟、小于胎齡兒、慢性腎功能衰竭等。隨著rhGH臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的大量累積，其相關(guān)副作用日益引起重視，尤其是引起甲狀腺功能變化，國內(nèi)外研究結(jié)論不一致[3]。

本文結(jié)果顯示，正常組患兒在rhGH治療后3～6個(gè)月，出現(xiàn)了FT3升高、FT4下降，尤其以治療后6個(gè)月出現(xiàn)超過正常范圍的FT3、FT3/FT4上升，F(xiàn)T4下降。XUE等[4]報(bào)道GHD患兒rhGH治療后隨訪3個(gè)月、6個(gè)月出現(xiàn)有T3水平上升，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 尤其是治療6個(gè)月后,T3水平的上升與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后6個(gè)月TSH水平下降，TSH可能存在反饋性下降，具體原因有待進(jìn)一步隨訪研究。鄭方圓等[5]研究發(fā)現(xiàn)，ISS患兒經(jīng)rhGH治療后3～36個(gè)月有6%的患兒TSH>5.5 mU/L，診斷為亞臨床甲狀腺功能減低癥。Turner綜合征(TS)在rhGH治療前，陳瑞敏等[6]研究發(fā)現(xiàn)12.7%患兒已存在甲狀腺功能低下。國外監(jiān)測(cè)TS患兒在rhGH治療后6個(gè)月～2年期間有22%病人血清總T3水平升高，血清TSH水平呈顯著增高[7]。分析原因可能與下述有關(guān)，即(1)有研究認(rèn)為rhGH能促使甲狀腺外T4向T3轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致T4水平下降[8]；(2)下丘腦垂體柄病變是中樞性甲減及其合并GHD的共同原因，垂體柄阻斷綜合征病患者將近100%出現(xiàn)生長激素缺乏，76.3%～76.92%出現(xiàn)促甲狀腺激素分泌缺乏[9-10]。

在rhGH治療后年齡對(duì)應(yīng)的生長參數(shù)上，本研究正常組及異常組的HtSDS、GV均有所改善，但rhGH治療前后兩組之間生長參數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示異常組經(jīng)積極L-T4替代治療后生長參數(shù)與正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。García等認(rèn)為適時(shí)補(bǔ)充L-T4使FT4水平保持在正常的高限有助于rhGH更好地發(fā)揮作用，對(duì)于甲狀腺功能正常、FT4處于正常低值的青春前期ISS患兒，小劑量L-T4能加快生長速度，短期干預(yù)120d有更好的IGF-I反應(yīng)[11]，且不會(huì)增加肥胖發(fā)生率[12]。原因可能為聯(lián)合應(yīng)用rhGH和T4能協(xié)同增加皮膚成纖維細(xì)胞的信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄活化劑的作用，這可能會(huì)增強(qiáng)組織對(duì)生長激素的敏感性，從而促進(jìn)ISS兒童的生長速度[13]。

因此，rhGH治療途中及時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒甲狀腺功能的變化，對(duì)甲狀腺功能減低者適時(shí)補(bǔ)充L-T4，維持甲狀腺功能正常，有助于rhGH更好地達(dá)到預(yù)期治療效果，促使兒童健康成長。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.矮身材兒童診治指南.中華兒科雜志,2008,46:428-430.

2 李輝，季成葉，宗心南，等.中國0～8歲兒童、青少年身高、體重的標(biāo)準(zhǔn)化生長曲線，中華兒科雜志,2009,47:487-492.

3 Alatzoglou KS,Webb EA,Le Tissier P,et al.Isolated Growth Hormone Deficiency (GHD) in Childhood and Adolescence:Recent Advances.Endocr Rev,2014,35:376-432.

4 Xue Y,Gao Y,Wang S,et al.An examination of the effects of different doses of recombinant human growth hormone on children with growth hormone deficiency.Exp Ther Med,2016,11:1647-1652.

5 鄭方圓,王雪梅,王新利.重組人生長激素治療對(duì)特發(fā)性矮小兒童的糖脂代謝及甲狀腺功能的影響.中國當(dāng)代兒科雜志,2014,16:1236-1240.

6 陳瑞敏，張瑩，楊曉紅.55例Turner綜合征患兒甲狀腺異常臨床分析.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013，29：232-235.

7 Susperreguy S,Miras MB,Montesinos MM,et al.Growth hormone (GH) treatment reduces peripheral thyroid hormone action in girls with Turner syndrome.Clin Endocrinol,2007,67:629-636.

8 王穎,梁芙蓉.矮身材兒童治療前后甲狀腺功能變化研究進(jìn)展.中華實(shí)用兒科臨床雜志,2016,31:69-71.

9 Guo QH,Yang Y,Mu YM,et al.Pituitary stalk interruption syndrome in Chinese People：clinical characteristic analysis of 55 cases.PLoS One,2013,8:1-9.

10 陳紅珊,寧連珍,羅伯寧,等.垂體柄阻斷綜合征MRI診斷對(duì)生長激素缺乏癥患者臨床處理的意義.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29:871-875.

11 García RJ,Iniguez G,Gaete X,et al.Effects of levothyroxine on growth hormone (gh) sensitivity in children with idiopathic short stature.Growth Horm IGF Res,2014,24:119-122.

12 王偉,崔志瑞,史靈利,等.小劑量甲狀腺素干預(yù)對(duì)青春前期特發(fā)性矮小患兒生長激素敏感性的影響.中國實(shí)用醫(yī)刊,2015,42:1-2.

13 Ocaranza O,Lammoglia JJ,Iniguez G,et al.Effects of thyroid hormone on the GH signal transduction pathway.Growth Horm IGF Res,2014,24:42-46.