徐晶晶 綜述，翁亞麗 審校

·綜述·

肝硬化并發(fā)細菌感染診斷與治療研究進展

徐晶晶 綜述，翁亞麗 審校

細菌感染是肝硬化患者常見的并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)感染，病情容易進展為肝衰竭和多器官功能衰竭而死亡。肝硬化并發(fā)細菌感染早期不易發(fā)現(xiàn)，缺乏敏感性及特異性較高的診斷辦法。另外，近年來細菌耐藥性的不斷增加，使得肝硬化并發(fā)細菌感染的發(fā)病率及病死率仍處于較高的水平。本文重點介紹了肝硬化患者并發(fā)細菌感染的臨床類型、細菌譜變化、診斷的難點和目前的治療策略。

肝硬化；細菌感染；診治

細菌感染、消化道出血、肝性腦病和肝腎綜合征是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，其中細菌感染最常見，約25%～35%的患者肝硬化患者入院時既有感染或住院期間獲得感染，發(fā)病人數(shù)比普通人群高4～5倍[1]。感染可誘發(fā)肝硬化患者發(fā)生胃腸道出血、肝性腦病、腎衰竭以及慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）等并發(fā)癥，同時也是肝硬化患者反復住院、醫(yī)療費用增加的一個常見原因?；颊甙l(fā)生感染后導致病情加重，病死率增加4倍[2]，感染后1個月、3個月和1年的病死率分別為19.9%～30%、35.1%和63%[3]。在過去的幾十年中，肝硬化的防治策略已經取得了較大的進步，

患者的總體生存率也有了較大提高，但是肝硬化并發(fā)感染患者的死亡率仍未明顯降低，其原因主要是由于肝硬化患者早期感染不易發(fā)現(xiàn)，且缺乏敏感性及特異性較高的診斷方法，以及耐藥菌株的不斷增加。

1 肝硬化并發(fā)細菌感染的后果

1.1 ACLF 感染是最常見的導致ACLF的原因。ACLF是慢性肝病基礎上發(fā)生的急性肝功能失代償導致的肝衰竭，它可有一個或多個肝外器官衰竭，器官衰竭的個數(shù)與死亡率相關[4]。

1.2 肝性腦病 感染被認為是患者精神狀態(tài)改變的重要因素并且可以導致腦水腫。有證據表明肝硬化并發(fā)全身炎癥反應綜合征的患者神經心理測驗成績的下降會隨炎癥的控制而好轉，肝硬化并發(fā)感染的患者如若發(fā)生肝性腦病，往往預后較差[5]。

1.3 腎功能衰竭 肝硬化并發(fā)感染患者全身狀況的惡化以及內臟血管擴張導致有效循環(huán)血量降低，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起腎血管收縮，腎功能不全。高達33%的自發(fā)性腹膜炎患者出現(xiàn)腎功能衰竭，同樣，在肝硬化合其他感染的患者中，約有三分之一出現(xiàn)腎衰竭[6]。

1.4 腎上腺皮質功能不全 有文獻報道，肝硬化并發(fā)感染易并發(fā)腎上腺皮質功能不全，認為腎上腺皮質功能不全可能與病死率相關，甚至提出了“肝腎上腺綜合征”這種說法[7]。但對于腎上腺皮質功能不全的診斷沒有統(tǒng)一的檢測標準，且肝硬化導致腎上腺皮質功能不全的機制尚不明確，所以肝硬化并發(fā)感染與腎上腺皮質功能之間的關系需進一步驗證。

1.5 呼吸衰竭 肝硬化并發(fā)感染患者肺部并發(fā)癥常見。由于大量腹水導致的肺擴張受限以及肝性腦病造成的吸入性肺炎使呼吸系統(tǒng)更加脆弱。肝硬化并發(fā)感染并發(fā)呼吸衰竭的患者死亡率較高。

1.6 凝血功能障礙 肝硬化患者會出現(xiàn)血小板減少、凝血因子合成減少，并發(fā)感染的患者更為明顯，炎癥細胞因子的進一步釋放以及凝血系統(tǒng)的級聯(lián)反應可造成彌散性血管內凝血。1.7循環(huán)衰竭和休克 肝硬化患者處于高動力循環(huán)，具有高心輸出，相對低的動脈壓和低的全身血管阻力。肝硬化并發(fā)感染患者與單純感染患者相比有較高的心輸出量、高的血乳酸濃度、較低的體溫以及較高的死亡率。

2 肝硬化并發(fā)細菌感染的類型及病原學的變遷

國外文獻報道最常見的感染是自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP），其次是尿路感染、肺部感染[3，8，9]。國內對于肝硬化并發(fā)感染的常見部位各個研究報道不一，危貴君等認為最常見的感染依次為SBP、呼吸道感染及泌尿道感染[10]；而汪鑫等的報道中則認為感染的常見部位是呼吸系統(tǒng)，其次是腹腔、消化系統(tǒng)[11]。這可能與國內缺乏大型的系統(tǒng)回顧數(shù)據相關，也有可能是與不同地區(qū)、自然環(huán)境、醫(yī)療條件及抗生素使用習慣相關。20世紀90年代大多數(shù)研究報道肝硬化并發(fā)細菌感染的病原體70%～80%是革蘭陰性菌[12，13]，當時尚無多重耐藥菌報道。因長期廣譜抗生素的濫用、喹諾酮類藥物用于預防SBP、肝移植項目的擴展、侵入性操作如腹水穿刺、中心靜脈導管等，使得近些年肝硬化并發(fā)感染的病原菌發(fā)生了變化。Fernandez J et al在2002年報道，認為肝硬化并發(fā)感染的病原菌已經發(fā)生了變化，其中社區(qū)獲得性感染仍然以革蘭陰性桿菌為主，而院內感染中卻以革蘭陽性菌為主，多重耐藥菌的發(fā)生率為10%[14]。隨后Fernandez J et al又進行了一項分兩段時間（2005～2007，2010～2011）的包含669例感染患者的研究，發(fā)現(xiàn)病原菌出現(xiàn)了變遷，與之前相比，最為突出的問題是多重耐藥菌的出現(xiàn)不斷增加，主要包括：產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥的腸球菌。多重耐藥菌主要發(fā)生于醫(yī)院獲得性感染，這兩個時間段的發(fā)生率分別是35%和39%，與敏感菌株相比，多重耐藥菌株引起的感染更容易引起感染性休克、治療失敗及預后不良[15，16]。除Fernandez外，多項研究報道了多重耐藥菌的不斷增加[17～19]。

3 肝硬化并發(fā)感染診斷面臨的挑戰(zhàn)

肝硬化并發(fā)感染時，早期識別感染的存在對于疾病的預后有重要影響。在一般人群中，宿主對感染的反應通常表現(xiàn)為全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。然而10%～30%肝硬化失代償期無潛在病原體感染的患者也可出現(xiàn)SIRS，肝性腦病、腹水、高動力循環(huán)狀態(tài)、脾功能亢進癥，這些肝硬化常見的臨床表現(xiàn)，可能會影響心率、呼吸頻率、溫度、和白細胞計數(shù)；相反，一些肝硬化患者并發(fā)感染時并不出現(xiàn)SIRS，所以用SIRS的存在與否來診斷肝硬化并發(fā)感染可信度并不高[20]。由于肝硬化患者細菌感染的癥狀和體征不明顯，所以臨床上要高度警覺，所有肝硬化住院患者應被視為有潛在的感染的可能，當患者出現(xiàn)無明確原因可解釋的病情變化，如無明顯誘因肝性腦病、肝腎功能惡化、外周血白細胞增高，應高度懷疑并發(fā)感染[21]。一些用于普通人群感染的急性期生物標志物可能有助于評估是否存在感染，如C反應蛋白[22]、降鈣素原等[23]，這些急性相反應物對于感染的預測價值在肝硬化及非肝硬化人群中是相似的[24]，然而這些感染指標的敏感性及特異性均不高，它們的陰性預測價值似乎比陽性預測價值更有用。所以，有必要建立可用于診斷肝硬化患者感染的高敏感性、高特異性指標。肝硬化并發(fā)感染時，病原菌檢測的陽性率低、細菌培養(yǎng)時限長，這對于感染的早期診斷以及治療方案的制定帶來一定的困難，臨床上在藥敏試驗結果出來前臨床醫(yī)生通常是依據感染的類型、嚴重程度，以及當?shù)氐募毦退幍牧餍胁W資料進行經驗性抗感染治療。但經驗性抗感染有時不但會導致感染不能有效控制，還會導致多重耐藥菌的產生。因此如何早期檢測出病原體以及提高病原體的檢測率是必要的。

4 肝硬化并發(fā)細菌感染的治療

肝硬化并發(fā)感染的治療包括積極控制感染、改善肝功能、防治并發(fā)癥和對癥支持治療等，其中對于感染的控制是關鍵。對于疑似肝硬化并發(fā)感染的患者，有必要早期使用抗菌藥物。一般情況下，肝硬化并發(fā)感染一旦診斷，應立即開始經驗性抗感染治療。經驗性治療方案的制定應考慮感染的類型、嚴重程度、細菌的耐藥情況等，然后根據藥敏結果及治療的應答狀況決定后續(xù)抗菌藥物治療方案的調整?？股氐倪x擇應該以感染器官的常見的病原菌為基礎，注意所選抗生素的肝腎毒性。對于社區(qū)獲得性感染，第三代頭孢菌素仍然是標準的抗生素治療方案，然而，醫(yī)院感染和衛(wèi)生保健相關感染則需要根據當?shù)氐亩嘀啬退幘牧餍胁W調整用藥[1]，多選用β內酰胺酶抑制劑的復方制劑（如哌拉西林/他唑巴坦）或碳青霉烯類（如亞胺培南），甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染時需聯(lián)用糖肽類抗生素（如萬古霉素、替考拉寧）治療。對于重癥感染患者，應該遵循“重拳猛擊”原則，早期選用廣譜強效抗生素。經驗性抗感染治療48～72小時后評估抗生素治療療效，有效者可繼續(xù)原方案治療，對治療失敗者應查找原因，并調整抗生素用藥。初始抗生素選擇不當、多重耐藥菌感染以及開始有效抗感染的延遲將導致治療的失敗并增加死亡率，每延遲治療1小時，死亡率增加約7%[25]。在Arabi等的研究中發(fā)現(xiàn)，635名肝硬化并發(fā)膿毒性休克的患者中，死亡率達75.6%，其中抗生素使用不當占總人數(shù)的24.4%，患者開始有效抗感染時間平均為7.3小時[26]。

4.1 SBP、SBE、SB SBP、自發(fā)性細菌性胸膜炎（spontaneous bacteremia empyema，SBE）、 自 發(fā) 性 菌 血 癥（spontaneous bacteremia，SB）是肝硬化出現(xiàn)的自發(fā)性感染。常見引起自發(fā)感染的細菌為腸桿菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌[27]。社區(qū)獲得性感染一線治療方案為：頭孢噻肟或頭孢曲松或阿莫西林/克拉維酸[28]，醫(yī)院感染需根據當?shù)囟嘀啬退幘牧餍胁W制定方案，多選用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦或碳青霉烯類藥物治療[21]。在經驗性抗感染前應留取樣本行細菌培養(yǎng)，待藥敏結果調整抗生素治療方案。

4.2 肺部感染 肺部感染在肝硬化并發(fā)細菌感染中多見，病原菌主要包括：肺炎鏈球菌、腸球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、軍團菌、腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌。肝硬化并發(fā)肺部細菌感染的治療，主要分為社區(qū)獲得性感染和醫(yī)院感染。社區(qū)獲得性肺炎的治療方案與非肝硬化人群一致，應覆蓋不典型病原體，推薦的方案為左氧氟沙星或莫西沙星，或選擇使用三代頭孢菌素或阿莫西林克拉維酸聯(lián)合大環(huán)內酯類使用[29]。醫(yī)院感染多選用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等含有β內酰胺酶抑制劑的復方制劑或碳青霉烯類藥物治療[30]。對于可能有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的則需要加用萬古霉素治療[31]。初始經驗性治療48～72 h后進行療效評估，治療有效可不參考病原學檢查結果繼續(xù)原有治療；初始治療失敗者，進一步明確病因，調整抗生素。

4.3 尿路感染 由于長期臥床、腹水壓迫輸尿管等原因，肝硬化患者也常常并發(fā)尿路感染。尿路感染常見的病原菌為：腸桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌。對于非復雜性的社區(qū)獲得性尿路感染，可選用β內酰胺類、環(huán)丙沙星或復方新諾明，對并發(fā)有敗血癥的尿路感染則需使用碳青霉烯類聯(lián)合糖肽類[32]。若抗菌效果不佳則應排除是否有泌尿系統(tǒng)解剖學異常。

4.4 皮膚和軟組織感染 皮膚軟組織的感染主要有淋巴管炎、蜂窩織炎等，一般常見的細菌為金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌，腸桿菌、銅綠假單胞菌等較少見。若為社區(qū)獲得性感染推薦使用阿莫西林克拉維酸或頭孢曲松聯(lián)合氯唑西林，醫(yī)院感染則推薦美羅培南或頭孢他啶聯(lián)合糖肽類進行抗感染治療[27]。

4.5 腦膜炎 腦膜炎多見于酒精性肝硬化患者，病死率高，肺炎鏈球菌、腸桿菌、李斯特菌是常見的致病菌，而腦膜炎雙球菌并不常見。若為社區(qū)獲得性感染推薦使用頭孢噻肟或頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素，而醫(yī)院感染則推薦使用美羅培南聯(lián)合萬古霉素的方案[34]。

5 支持治療

肝硬化并發(fā)SBP時，約有30%誘發(fā)肝腎綜合征（HRS）。有研究報道，對于肝硬化并發(fā)有SBP的患者，靜脈滴注20%的白蛋白可以減少死亡率以及腎衰竭的發(fā)生率[35]。白蛋白的推薦劑量為首日 1.5 g·kg-1，第 3 日 1 g·kg-1，大量腹水每引出1000ml腹水，補充8 g白蛋白[28]。然而，最近有研究表明，給予非SBP肝硬化患者靜脈注射白蛋白并不能減少死亡率以及腎衰竭的發(fā)生率，因此并非對所有肝硬化并發(fā)感染患者均需注射白蛋白[36]。對于激素的使用，雖然目前有研究認為肝硬化并發(fā)感染會導致腎上腺皮質功能不全，但激素對于此類患者的作用尚不得而知，需要更多、更大樣本的研究進一步驗證。

6 展望

肝硬化患者免疫功能紊亂，細菌感染的風險增加。一旦發(fā)生感染，會導致死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，如慢加急性肝衰竭和其他器官衰竭。肝硬化并發(fā)感染不易早期識別，需要引起高度關注。早期診斷、治療細菌感染，是提高肝硬化患者的生存率和生活質量的關鍵。建立早期診斷的方法，提高肝硬化患者細菌培養(yǎng)陽性率，合理、正確使用抗生素是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。

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（收稿：2016-12-28）

（本文編輯：郜玉峰）

Recent advances in diagnosis and treatm ent o f patients w ith liver cirrhosis and bacterial in fection

Xu Jingjing，Weng Yali.Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

Bacterial infection is a common complications in patients with liver cirrhosis.Once the patients with liver cirrhosis got bacterial infections，the disease might progress quickly to liver failure，multiple organ failure and the mortality was high，which might be due to latent onset，difficult early diagnosis and the growing spread of multi-resistant pathogens.In this reviews，we will take focus on the clinical types of infections,the consequences of infections，the changes of bacterial spectrum,and the strategies in diagnosis and the current treatment.

Liver cirrhosis；Bacteria infection；Diagnosis;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.038

210029南京市 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科

徐晶晶，女，27歲，碩士研究生。研究方向：慢性肝病及其并發(fā)癥的診治。E-mail：xujingjing813106@126.com

翁亞麗，E-mail：wengyali@njmu.edu.cn