国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

一氧化碳對(duì)TLR4/NF-κB信號(hào)通路影響的研究進(jìn)展

2017-04-02 18:59張茴燕殷小平
神經(jīng)損傷與功能重建 2017年1期
關(guān)鍵詞:抗炎磷酸化炎性

張茴燕,殷小平

·綜述·

一氧化碳對(duì)TLR4/NF-κB信號(hào)通路影響的研究進(jìn)展

張茴燕,殷小平

在炎性反應(yīng)中Toll樣受體4(TLR4)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路,從而激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB),調(diào)控大量炎性因子釋放。一氧化碳(CO)是一種新型遞質(zhì),在多種炎性反應(yīng)動(dòng)物模型中,低濃度CO具有抗炎作用,而其發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制十分復(fù)雜。本文就CO對(duì)TLR4/NF-κB信號(hào)通路影響的研究進(jìn)展做一綜述,闡述CO的抗炎作用。

一氧化碳;TLR4/NF-κB信號(hào)通路;炎癥;抗炎作用

Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)與臨床上許多炎癥疾病有密切的關(guān)系。TLRs家族中的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)受體可與病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)結(jié)合,通過信號(hào)傳導(dǎo)激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB),對(duì)其下游炎性基因進(jìn)行調(diào)控,促進(jìn)炎性因子的表達(dá),參與多種器官炎癥疾病的發(fā)病過程。目前研究發(fā)現(xiàn)低濃度的一氧化碳(carbon monoxide,CO)在體內(nèi)具有抗炎性損傷的作用,能抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路。進(jìn)一步深入研究CO與TLR4/NF-κB信號(hào)通路之間的內(nèi)在聯(lián)系,有助于明確CO發(fā)揮抗炎性損傷的作用機(jī)制。

1 CO的基本特性

內(nèi)源性CO產(chǎn)生的主要途徑為血紅素加氧酶(heme oxygenase,HO)催化血紅素降解為CO、膽紅素/膽綠素和亞鐵離子。HO有3種類型:HO-1、HO-2及HO-3(存在于大鼠腦內(nèi),而人腦內(nèi)未發(fā)現(xiàn))。HO-1是可誘導(dǎo)的血紅素降解的起始酶和限速酶,生理水平下在組織中低表達(dá),在缺氧、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血紅素、細(xì)菌內(nèi)毒素、重金屬等外界刺激下可誘導(dǎo)表達(dá)增加。有研究表明HO-1發(fā)揮抗炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激及抗細(xì)胞凋亡等細(xì)胞保護(hù)作用與其代謝產(chǎn)物CO有著密切的關(guān)系。

過去認(rèn)為CO對(duì)人體是一種毒性物質(zhì),CO與血液中的血紅蛋白具有較高的親和力,與之結(jié)合產(chǎn)生碳氧血紅蛋白,導(dǎo)致血紅蛋白不能與氧氣結(jié)合,從而引起機(jī)體組織出現(xiàn)缺氧,人體窒息死亡。1988年Harbin等通過研究發(fā)現(xiàn)低濃度CO對(duì)人體并沒有神經(jīng)毒性[1]。隨后大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)低濃度CO在體內(nèi)有著重要的生物學(xué)效應(yīng),CO通過抑制T型Ca2+通道抑制細(xì)胞增殖[2]。在氧化應(yīng)激下,細(xì)胞內(nèi)的CO抑制DNA突變和凋亡反應(yīng),直接參與DNA修復(fù)過程[3]。CO可升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cyclophosphate guanosine,cGMP)的濃度,抑制胞質(zhì)中Ca2+促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),抑制血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生,舒張血管及抑制血小板聚集[4]。CO也可抑制炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、一氧化氮合酶(nitricoxide synthase,iNOS)、細(xì)胞間粘附因子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)[5]和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1β(macrophage inflammatory protein-1β,MIP-1β)的表達(dá),抑制炎性損傷[6]。最新研究表明CO可以抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR-2)的第1175和1214位點(diǎn)酪氨酸殘基、纖維母細(xì)胞生長因子2(fibroblast growth factor-2,F(xiàn)GF-2)及絲/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase,AKT)發(fā)生磷酸化,抗血管生成[7]??傊珻O是一種新型的神經(jīng)遞質(zhì),具有抗細(xì)胞增殖、抗氧化應(yīng)激、舒張血管、抑制血小板聚集、抗細(xì)胞凋亡及抗炎等細(xì)胞保護(hù)作用。CO具有良好的脂溶性,能迅速自由地彌散進(jìn)入胞漿和細(xì)胞器內(nèi),因此應(yīng)用外源性CO可發(fā)揮類似內(nèi)源性CO的功能。新型CO供體CORMs(carbon monoxide releasing molecules)能夠模擬內(nèi)源性CO在體內(nèi)產(chǎn)生的病理生理過程,可不經(jīng)機(jī)體代謝而直接作用于靶點(diǎn)組織釋放CO發(fā)揮生理作用。CORMs發(fā)展至今有5代,分別是CORM-1、CORM-2、CORM-3、CORM-F和CORM-A1及其衍生物。CORMs具有廣泛的生物活性,并在體內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)包括心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等發(fā)揮重要的生理功能。

2 TLR4/NF-κB信號(hào)通路

2.1 TLR4的分布及功能

TLR4受體普遍存在于人體的T細(xì)胞、B細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi),TLR4受體可與PAMPs結(jié)合,通過信號(hào)傳導(dǎo)激活NF-κB,NF-κB對(duì)其下游炎性基因進(jìn)行調(diào)控,促進(jìn)炎性因子的表達(dá),在腦出血后炎性反應(yīng)、神經(jīng)退行性疾病、抗感染的宿主先天免疫反應(yīng)、自身免疫性疾病及多種急、慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。

2.2 TLR4的結(jié)構(gòu)及信號(hào)傳導(dǎo)通路

TLR4的結(jié)構(gòu)包括3個(gè)區(qū)域:胞外域、跨膜域和胞內(nèi)域。胞外域?yàn)橐欢沃貜?fù)的亮氨酸序列,可與MD2/CD14復(fù)合體結(jié)合,識(shí)別PAMPs,激活下游信號(hào)通路并將識(shí)別的抗原信息向細(xì)胞內(nèi)傳遞,引發(fā)炎癥反應(yīng)。胞內(nèi)域?yàn)橐欢胃叨缺J氐男蛄校撔蛄信c白介素1受體(IL-1R)胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)具有同源性,故又稱Toll/IL-1受體(Toll/Interleukin-I receptor domain,TIR)結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)域的轉(zhuǎn)接蛋白在細(xì)胞信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用。TLR4受體的激活接受4種接頭蛋白的調(diào)節(jié),即髓樣分化蛋白88(myeloid differentiation factor 88,MyD 88)、MyD 88接頭蛋白(myD 88-adaptor like,MAL)、TLRS相關(guān)的干擾素活化因子(toll-interleukin-1R domain-containing adapter inducing IFN-β,TRIF)和TRIF的接頭分子(TRIF-related adaptormolecule,TRAM)。TLR4/NF-κB信號(hào)通路的傳導(dǎo)有2條途徑:MyD88依賴性途徑和MyD 88非依賴性途徑。TLR4受體的4種接頭蛋白均能夠?qū)⑿盘?hào)傳遞到TIR的結(jié)構(gòu)域,進(jìn)而激活MYD 88非賴途徑和MYD 88依賴途徑。

MyD 88非依賴性途徑是通過TLR4受體的TIR結(jié)構(gòu)域與MAL結(jié)合,使NF-κB p65亞基發(fā)生磷酸化,從而使游離狀態(tài)下的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核。MyD 88依賴性途徑通過TLR4受體的TIR結(jié)構(gòu)域與MyD 88蛋白結(jié)構(gòu)中的羧基端結(jié)合后激活MyD 88,使與IL-1受體相關(guān)激酶(interleukin-I receptor-associated kinase,IRAK)的氨基端發(fā)生磷酸化的反應(yīng),從而激活細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF-receptor association factor 6,TRAF-6),TRAF-6與抑制蛋白κB(inhibitor of κB,IκB)激酶復(fù)合物(inhibitor of IκB kinases,Iκκ)結(jié)合并激活I(lǐng)κκ,使IκBα的第32、36位點(diǎn)絲氨酸殘基磷酸化,磷酸化的IκB被泛素結(jié)合酶識(shí)別發(fā)生快速泛素化,在26s的蛋白酶的作用下被降解,致使NF-κB與IκB解離;解離狀態(tài)下的NF-κBp65亞基進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄后修飾,由細(xì)胞漿入細(xì)胞核。進(jìn)入細(xì)胞核的NF-κB與靶基因的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合,啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄,從而增加下游環(huán)氧酶2(cyclooxygenase,COX-2)、iNOS、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子的表達(dá)[8,9]。而炎性因子IL-1β和TNF-α作為NF-κB下游產(chǎn)物亦可誘導(dǎo)NF-κ B的激活,可能是通過促進(jìn)Iκκ激活及磷酸化、IκB磷酸化降解、p65亞基磷酸化,上調(diào)更多炎性因子的表達(dá),形成炎性環(huán)路[10]。

3 CO與TLR4/NF-κB信號(hào)通路

3.1 CO與TLR4/MD2

細(xì)胞在受到PAMPs的刺激下,TLR4在其附屬蛋白MD2的作用下發(fā)生糖基化,形成TLR4/MD2復(fù)合體并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜[11],激活下游信號(hào)通路并將識(shí)別的抗原信息向細(xì)胞內(nèi)傳遞,引發(fā)炎癥反應(yīng)。在探討CO-RBC對(duì)出血性休克影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)CO-RBC發(fā)揮肝細(xì)胞色素P450保護(hù)作用是通過2方面來實(shí)現(xiàn)的:一是在休克早期(0~1 h)CO抑制Kupffer細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)的活性,發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用;二是在晚期(6~24 h)CO通過抑制TLR4信號(hào)通路來減少炎性因子IL-6及TNF-α的產(chǎn)生,從而發(fā)揮抗炎作用[12]。在急性胰腺炎動(dòng)物模型中,TLR4基因敲除組CORM-2不能發(fā)揮抑制前炎性細(xì)胞活素TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-12p40表達(dá)的作用。因此CO發(fā)揮抗炎作用可能是通過抑制TLR4受體活性來實(shí)現(xiàn)的。有實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CORM-2處理后24h和48h小鼠的巨噬細(xì)胞內(nèi)TLR4/MD2復(fù)合體表達(dá)顯著減少,而TLR4、MyD 88單體表達(dá)無明顯變化,證實(shí)CORM-2可有效地抑制單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)TLR4/MD2受體的活性,從而抑制TLR4誘導(dǎo)的炎性反應(yīng),減少胰腺損傷和肺損傷。在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的炎性模型中,外源性CO處理后30~60 min,應(yīng)用免疫沉淀反應(yīng)法未檢測(cè)到TLR4/MD2復(fù)合體的形成,表明CO可抑制TLR4與MD2結(jié)合,阻止TLR4受體信號(hào)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)。有研究中發(fā)現(xiàn),骨髓樹突細(xì)胞內(nèi)HO-1誘導(dǎo)劑和外源性CO治療干預(yù)后21 h,TLR4/ MD2復(fù)合體的表達(dá)相對(duì)于對(duì)照組減少了50%,而TLR4、MD2單體表達(dá)無明顯變化。CO可能通過抑制TLR4與MD2之間的相互作用,抑制TLR4發(fā)生糖基化從而減少細(xì)胞膜上TLR4/MD2復(fù)合體的形成,也可能是CO使TLR4/MD2復(fù)合體的構(gòu)象發(fā)生改變,以致不能識(shí)別LPS[13]。

3.2 CO與TLR4/MyD88

LPS刺激可以誘導(dǎo)TLR4受體與MyD88結(jié)合從而激活下游信號(hào)NF-κB的活性,促進(jìn)炎癥因子COX-2、PEG2的表達(dá)。在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)CORM-2干預(yù)可以抑制TLR4與MyD88之間的相互作用從而抑制NF-κB的活性,減少炎癥因子的表達(dá),因此CO可通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB活性抑制炎性因子的表達(dá)[14]。也有實(shí)驗(yàn)研究提出在LPS誘導(dǎo)的炎性模型中,CO可以明顯抑制TLR4與MyD88、TLR4與TRIF之間的相關(guān)作用從而發(fā)揮抗炎作用[15]。

小窩蛋白-1(caveolin-1,cav-1)是細(xì)胞膜上的1種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,可以將細(xì)胞外的生物活性分子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移并在胞內(nèi)運(yùn)輸。cav-1與TLR4受體結(jié)合從而抑制TLR4與MyD88、TRIF結(jié)合形成復(fù)合體。Wang XM等[16]發(fā)現(xiàn),cav-1基因敲除的小鼠腹膜巨噬細(xì)胞內(nèi)外源性CO不能發(fā)揮抑制TLR4/MyD88復(fù)合體形成的作用,CO通過促進(jìn)cav-1與TLR4受體結(jié)合從而抑制TLR4與MyD88結(jié)合,抑制下游信號(hào)NF-κB的活性。也有文獻(xiàn)指出在受LPS刺激的巨噬細(xì)胞內(nèi)CO通過增加cav-1與TLR4之間的聯(lián)系,抑制TLR4與MyD88結(jié)合從而抑制NF-κB的活性[17]。然而有研究表明在LPS誘導(dǎo)的肺炎動(dòng)物模型中,LPS誘導(dǎo)cav-1結(jié)構(gòu)上的酪氨酸14發(fā)生磷酸化,使cav-1與TLR4結(jié)合進(jìn)而激活TLR4/MyD88/NF-κB的活性,誘導(dǎo)促炎因子的產(chǎn)生[18]。

3.3 CO與NF-κB信號(hào)通路

經(jīng)典的NF-κB信號(hào)通路是Iκκ的激活及磷酸化使IκB磷酸化降解,NF-κB與IκB解離后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的模型中,LPS可激活TLR4受體,形成TLR4/MyD88/ TRAF6/c-Src復(fù)合體,通過調(diào)節(jié)NIκ/Iκκ/NF-κB和MAPKs/AP-1信號(hào)通路來調(diào)節(jié)下游炎性因子VCAM-1的表達(dá)和白細(xì)胞粘附,CORM-2處理可以有效地抑制NF-κB和AP-1的活性,從而減少VCAM-1的表達(dá)和白細(xì)胞粘附[19]。在探索類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜成纖維細(xì)胞內(nèi)CORM-2是否可以抑制NF-κB下游炎性因子cPLA2表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn),CORM-2可以通過抑制NF-κB p65、Iκκ α/β磷酸化和ROS產(chǎn)生來抑制NF-κB p65進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因cPLA2的結(jié)合,從而抑制TNF-a誘導(dǎo)的炎癥因子的表達(dá),而不是通過抑制p38 MAPK和JNK1/2的磷酸化來實(shí)現(xiàn)的[20]。有研究表明在單核細(xì)胞中CO可以抑制LPS誘導(dǎo)的IκB磷酸化降解,也可以抑制NF-κB p65核移位[21]。合并CO治療可以明顯加強(qiáng)羥基酪醇抑制NF-κB p65和Iκκ α/β的磷酸化及NF-κB核移位的作用[22]。然而在探索樹突細(xì)胞內(nèi)CO抑制TLR誘導(dǎo)的免疫原性的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),HO-1誘導(dǎo)劑(CoPP)可以抑制LPS誘導(dǎo)的IκBα磷酸化,而CORM-2不能抑制IκBα的磷酸化[23]。也有研究證實(shí)CORM-3可抑制IκBα降解,其抑制炎性因子IL-1β的表達(dá)是通過抑制NF-κB p65核內(nèi)移及NF-κB p65、p50的DNA結(jié)合活性實(shí)現(xiàn)的[24]。在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi),運(yùn)用外源性CO可激活核因子NF-E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2),使其與抗氧化反應(yīng)元件(ARE)的相互作用,誘導(dǎo)抗氧化蛋白HO-1的表達(dá),增加NF-κB p65的谷胱甘肽化,減少NF-κB核移位,從而減少炎性因子的表達(dá),但不能抑制IκBα的降解[25]。甲基苯丙胺可增加ROS活性及促炎因子的表達(dá),對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性,有研究在甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥模型中,發(fā)現(xiàn)給予褪黑素干預(yù)后Nrf2信號(hào)通路活性增強(qiáng)并促進(jìn)HO-1表達(dá),且能抑制IκBα蛋白發(fā)生降解及阻止NF-κBp65亞基核易位,從而改善炎癥損傷[26]。

4 CO與TLR4/NF-κB誘導(dǎo)的神經(jīng)炎性疾病

TLR4受體在小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)也有表達(dá),且能誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化及前炎癥因子釋放,介導(dǎo)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理過程中的神經(jīng)毒性作用[27]。有學(xué)者提出小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的TNF-α可以通過旁分泌作用調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)功能[28]。在TLR4誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥動(dòng)物模型中,Nrf2及HO-1基因敲除后葫蘆素干預(yù)不能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[29]。腦缺血再灌注后激活TLR4,誘導(dǎo)其胞內(nèi)銜接蛋白MyD88表達(dá)量增加,采用TLR4抗體阻斷后,MyD88表達(dá)量減少,NF-κB結(jié)合活性明顯降低,從而減輕腦組織神經(jīng)元損傷。Chang CY[30]等研究結(jié)果提示在腦缺血?jiǎng)游锬P椭校粪焊深A(yù)可增加中性粒細(xì)胞內(nèi)Nrf2和HO-1表達(dá),抑制TLR4炎性相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)。也有研究提出烏索酸干預(yù)可通過激活Nrf2信號(hào)通路,誘導(dǎo)HO-1表達(dá)增加,從而抑制TLR4信號(hào),抑制炎癥反應(yīng),發(fā)揮抗氧化應(yīng)激及抗炎作用[31]。內(nèi)源性CO是HO-1催化血紅素的降解產(chǎn)物,HO-1抑制劑(ZnPP)可抑制HO-1活性,從而減少CO的體內(nèi)含量。有研究表明HO-1抑制劑通過介導(dǎo)TLR4信號(hào)通路減輕腦缺血后的炎性損傷,改善認(rèn)知功能[32]。

近年來有研究證實(shí)在大鼠腦出血模型中TLR4可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,通過細(xì)胞內(nèi)MyD88/TRIF通路激活NF-κB并促進(jìn)其核易位,與靶基因位點(diǎn)結(jié)合,誘導(dǎo)下游炎性因子的表達(dá),從而介導(dǎo)腦出血炎癥損傷[33]。有研究表明腦出血術(shù)前30 min給予CORM-3干預(yù)可減輕腦出血后炎性反應(yīng)[34]。在腦出血?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)HO-1反應(yīng)性升高,可抑制NF-κB及其下游炎性因子的表達(dá),從而抑制腦出血后的炎性反應(yīng)[35],但HO-1抑制炎性反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的具體機(jī)制尚不明確。CO是HO-1催化血紅素的代謝產(chǎn)物,HO-1的神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過降解產(chǎn)物CO抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的。因此,CO能否通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路來減輕腦出血后炎性損傷有待下一步研究。然而,有研究提出腦出血后HO-1過度表達(dá)具有細(xì)胞毒性作用,且通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)TLR4/NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)炎性因子的表達(dá),加重腦損傷[33]。

5 小結(jié)

綜上所述,TLR4為NF-κB通路的上游信號(hào)受體,TLR4通過信號(hào)傳導(dǎo)激活NF-κB,CO可通過干擾TLR4/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎性損傷作用,其機(jī)制可能為抑制TLR4與MD2結(jié)合,也可能是抑制TLR4與MyD88結(jié)合,還可能是促進(jìn)cav-1與TLR4受體結(jié)合從而抑制信號(hào)傳導(dǎo)激活NF-κB信號(hào)通路。然而cav-1與TLR4結(jié)合是抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用還是激活該通路發(fā)揮促炎作用尚存在爭議,有待進(jìn)一步研究。CO發(fā)揮抗炎作用還可能是直接通過干擾NF-κB信號(hào)通路,抑制NF-κB p65亞基、IκB及Iκκ α/β的磷酸化過程或者NF-κB的核易位。

目前國內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)研究表明低濃度CO可作用于TLR4/ NF-κB信號(hào)通路的不同靶點(diǎn),抑制下游炎性因子的表達(dá),從而發(fā)揮抗炎作用。近年來有研究表明CO也可通過增加無活性的磷酸化的糖原合成酶激酶-3β(Glycogen synthase kinase-3β,GSK-3 β)[36]及增加反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)與CBP的結(jié)合抑制NF-κ B p65與CBP的結(jié)合[37]干擾GSK-3β/NF-κB信號(hào)通路,從而發(fā)揮抗炎作用。因此,深入了解CO發(fā)揮抗炎作用的具體機(jī)制,有助于更好地發(fā)現(xiàn)CO治療的作用靶點(diǎn)。

[1]Harbin TJ,Benignus VA,Muller KE,et al.The effects of low-level carbon monoxide exposure upon evoked cortical potentials in young and elderly men[J].Neurotoxicol Teratol,1988,10:93-100.

[2]Duckles H,Boycott HE,Al-Owais MM,et al.Heme oxygenase-1 regulates cell proliferation via carbon monoxide-mediated inhibition of T-type Ca2+channels[J].PflugersArch,2015,467:415-427.

[3]Otterbein LE,Hedblom A,Harris C,et al.Heme oxygenase-1 and carbon monoxide modulate DNA repair through ataxia-telangiectasia mutated (ATM)protein[J].Proc NatlAcad Sci USA,2011,8:14491-14496.

[4]Ogawa T,H?nggi D,Wu Y,et al.Protein therapy using heme-oxygenase-1 fused to a polyarginine transduction domain attenuates cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab,2011,31:2231-2242.

[5]Qin W,Zhang J,Lv W,et al.Effect of Carbon Monoxide-Releasing Molecules Iiliberated CO on Suppressing Inflammatory Response in Sepsis by Interfering with Nuclear Factor Kappa B Activation[J].PLoS One, 2013,8:e75840.

[6]Xue J,Habtezion A.Carbon monoxide–based therapy ameliorates acute pancreatitis via TLR4 inhibition[J].J Clin Invest,2014,124:437-447.

[7]Ahmad S,Hewett PW,Fujisawa T,et al.Carbon monoxide inhibits sprouting angiogenesis and vascular endothelial growth factor receptor-2 phosphorylation[J].Thromb Haemost,2015,113:329-337.

[8]Park SY,Kim JH,Lee SJ,et al.Involvement of pka and ho-1 signaling in anti-inflammatory effects of surfactin in bv-2 microglial cells[J].Toxicol Appl Pharmacol,2013,268:68-78.

[9]Yang YC,Lii CK,Wei YL,et al.Docosahexaenoic acid inhibition of inflammation is partially via cross-talk between nrf2/heme oxygenase-1 and ikk/nf-kappab pathways[J].J Nutr Biochem,2013,24:204-212.

[10]Pugazhenthi S,Zhang Y,Bouchard R,et al.Induction of an inflammatory loop by interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha involvesnf-kb and stat-1 in differentiated human neuroprogenitor cells[J].PLoS One,2013,8:e69585.

[11]Rocuts F,Ma Y,Zhang X,et al.Carbon monoxide suppresses membrane expression of TLR4 via myeloid differentiation factor-2 in bTC3 cells [J].J Immunol,2010,185:2134-2139.

[12]Ogaki S,Taguchi K,Maeda H,et al.Kupffer cell inactivation by carbon monoxide bound to red blood cells preserves hepatic cytochrome P450 via anti-oxidantand anti-inflammatory effectsexerted through the HMGB1/TLR-4 pathway during resuscitation from hemorrhagic shock[J]. Biochem Pharmacol,2015,97:310-319.

[13]Riquelme SA,Bueno SM,Kalergis AM.Carbon monoxide down-modulates Toll-like receptor 4/MD2 expression on innate immune cells and reduces endotoxic shock susceptibility[J].Immunology,2015,144:321-332.

[14]Shih RH,Yang CM.Induction of heme oxygenase-1 attenuates lipopolysaccharide-induced cyclooxygenase-2 expression in mouse brain endothelial cells[J].J Neuroinflammation,2010,7:86-96.

[15]Nakahira K,Kim HP,Geng XH,et al.Carbon monoxide differentially inhibits TLR signaling pathways by regulating ROS-induced trafficking of TLRs to lipid rafts[J].J Exp Med,2006,203:2377-2389.

[16]Wang XM,Kim HP,Nakahira K,et al.The Heme Oxygenase-1/Carbon Monoxide Pathway Suppresses TLR4 Signaling by Regulating the Interaction of TLR4 with Caveolin-1[J].J Immunol,2009,182:3809-3818.

[17]Choi YK,Por ED,Kwon YG,et al.Regulation of ROS Production and Vascular Function by Carbon Monoxide[J].Oxid Med Cell Longev, 2012,2012:794237.

[18]Jiao H,Zhang Y,Yan Z,et al.Caveolin-1 Tyr14 phosphorylation induces interaction with TLR4 in endothelial cells and mediates MyD88-dependent signalingand sepsis-induced lung inflammation[J].J Immunol, 2013,191:6191-6199.

[19]Chi PL,Chuang YC,Chen YW,et al.The CO donor CORM-2 inhibits LPS-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression and leukocyte adhesion in human rheumatoid synovial fibroblasts[J].Br J Pharmacol, 2014,171:2993-3009.

[20]Chi PL,Liu CJ,Lee IT,et al.HO-1 Induction by CO-RM2 Attenuates TNF-α-Induced Cytosolic Phospholipase A2 Expression via Inhibition of PKC α-Dependent NADPH Oxidase/ROS and NF-κ B[J].Mediators Inflamm,2014,2014:279171.

[21]Chhikara M,Wang S,Kern SJ,et al.Carbon Monoxide Blocks Lipopolysaccharide-Induced Gene Expression by Interfering with Proximal TLR4 to NF-kB Signal Transduction in Human Monocytes[J].PLoS One, 2009,4:e8139.

[22]Zrelli H,Wu CW,Zghonda N,et al.Combined Treatment of Hydroxytyrosol with Carbon Monoxide-Releasing Molecule-2 Prevents TNF-α-Induced Vascular Endothelial Cell Dysfunction through NO Production with Subsequent NF-κB Inactivation[J].Biomed Res Int, 2013,2013:912431.

[23]Rémy S,Blancou P,Tesson L,et al.Carbon Monoxide Inhibits TLR-Induced Dendritic Cell Immunogenicity[J].J Immunol,2009,182: 1877-1884.

[24]Choi EY,Choe SH,Hyeon JY,et al.Carbon monoxide-releasing molecule-3 suppresses Prevotellainter-media lipopolysaccharide-induced production of nitric oxide and in-terleukin-1β in murine macrophages[J].Eur J Pharmacol,2015,764:22-29.

[25]Yeh PY,Li CY,Hsieh CW,et al.CO-releasing molecules and increased hemeoxygenase-1 induce protein S-glutathionylation to modulate NF-κB activity in endothelial cells[J].Free Radic Biol Med,2014,70:1-13.

[26]Jumnongprakhon P1,Govitrapong P,Tocharus C,et al.Melatonin Protects Methamphetamine-Induced Neuroinflammation Through NF-κB and Nrf2 Pathways in Glioma Cell Line[J].Neurochem Res,2015,40:1448-1456.

[27]Lehnardt SJ.Innate Immunity and Neuroinflammation in the CNS: The Role of Microglia in Toll-Like Receptor-Mediated Neuronal Injury[J]. Glia, 2010,58:253-263.

[28]Chen SH,Oyarzabal EA,Sung YF,et al.Microglial regulation of immunological and neuroprotective functions of astroglia[J].Glia,2015,63: 118-131.

[29]Park SY,Kim YH,Park G.Cucurbitacins attenuate microglial activation and protect from neuroinflammatory injury through Nrf2/ARE activation and STAT/NF-κ B inhibition[J].Neurosci Lett,2015,609: 129-136.

[30]Chang CY,Kao TK,Chen WY,et al.Tetramethylpyrazine inhibits Neutrophil activation following permanent cerebral ischemia in rats[J]. Biochem Biophys Res Commun,2015,463:421-427.

[31]Li L,Zhang X,Cui L,et al.Ursolic acid promotes the neuroprotection by activating Nrf2 pathway after cerebral ischemia in mice[J].Brain Res, 2013,1497:32-39.

[32]Wang R,Wang ST,Wang YD,et al.Stress-responsive heme oxygenase-1 isoenzyme participates in Toll-like receptor 4-induced inflammation during brain ischemia[J].Neuroreport,2016,27:445-454.

[33]Lin S,Yin Q,Zhong Q,et al.Heme activates TLR4-mediated inflammatory injury via MyD88/TRIF signaling pathway in intracerebral hemorrhage[J].J Neuroinflammation,2012,9:46.

[34]Yabluchanskiy A,Sawle P,Homer-Vanniasinkam S,et al.CORM-3,a carbon monoxide-releasing molecule,alters the inflammatory response and reduces brain damage in arat model of hemorrhagic stroke[J].Crit Care Med,2012,40:544-552.

[35]Yin XP,Wu D,Zhou J,et al.Heme oxygenase 1 plays role of neuron-protection by regulating Nrf2-ARE signaling post intracerebral hemorrhage[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8:10156-10163.

[36]Uddin MJ,Jeong SO,Zheng M,et al.Carbon Monoxide Attenuates Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis via Inhibition of GSK-3β Signaling[J].Oxid Med Cell Longev,2013,2013:210563.

[37]Kim HJ,Joe Y,Kong JS,et al.Carbon monoxide protects against hepatic ischemia/reperfusion injury via ROS-dependent Akt signaling and inhibition of glycogen synthase kinase 3β[J].Oxid Med Cell Longev,2013, 2013:306421.

(本文編輯:唐穎馨)

R741

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.01.014

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科南昌 330006

2016-03-09

殷小平xiaopingbuxiao@ 126.com

猜你喜歡
抗炎磷酸化炎性
中西醫(yī)結(jié)合治療術(shù)后早期炎性腸梗阻的體會(huì)
秦艽不同配伍的抗炎鎮(zhèn)痛作用分析
ITSN1蛋白磷酸化的研究進(jìn)展
磷酸化肽富集新方法研究進(jìn)展
牛耳楓提取物的抗炎作用
短柱八角化學(xué)成分及其抗炎活性的研究
術(shù)后早期炎性腸梗阻的臨床特點(diǎn)及治療
炎性因子在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用
熏硫與未熏硫白芷抗炎鎮(zhèn)痛作用的對(duì)比研究
MAPK抑制因子對(duì)HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核轉(zhuǎn)位的影響