心理應(yīng)激與皮膚老化機制的研究進展

王海紅張海萍

皮膚老化(skin aging)是由遺傳因素決定并受多種環(huán)境因素影響的自然過程,包括自然老化和外源性老化。自然老化又叫內(nèi)源性老化,是皮膚隨著機體免疫功能及內(nèi)分泌功能衰退而產(chǎn)生的變化。外源性老化主要因環(huán)境因素如紫外線輻射、吸煙及接觸有害化學(xué)物質(zhì)而引起。

在胚胎發(fā)育過程中,皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)都起源于外胚層,皮膚細(xì)胞也表達神經(jīng)信號傳導(dǎo)遞質(zhì)[1]。例如,在角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞都發(fā)現(xiàn)了負(fù)責(zé)合成和降解乙酰膽堿的蛋白質(zhì)[1]。在黑素細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了與兒茶酚胺代謝相關(guān)的蛋白質(zhì),如兒茶酚胺-鄰-甲基轉(zhuǎn)移酶、單胺氧化酶A[2]。同時,神經(jīng)激素和多種神經(jīng)肽都可以作用于皮膚及其附屬器,如黑皮質(zhì)素以及促腎上腺皮質(zhì)激素可以促進黑色素的產(chǎn)生[3]。所以,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動可以調(diào)控皮膚的細(xì)胞功能,影響皮膚的結(jié)構(gòu)狀態(tài)。

證據(jù)表明,慢性心理應(yīng)激會刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA),這些系統(tǒng)的持續(xù)激活通過導(dǎo)致免疫功能紊亂、活性氧自由基的產(chǎn)生增加、DNA損傷等多種途徑引發(fā)皮膚以及其他組織的老化。具體的機制如下。

1 應(yīng)激與交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(sympathetical adrenoal medulla system,SAM)

心理應(yīng)激會刺激自主神經(jīng)系統(tǒng),促使腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素),長期刺激,會對機體造成負(fù)面的影響。研究證實，兒茶酚胺的持續(xù)增多會導(dǎo)致DNA損傷、免疫抑制、腫瘤增長[4-6]。

交感神經(jīng)興奮后其末梢釋放的兒茶酚胺類物質(zhì)和免疫細(xì)胞表面的兒茶酚胺受體結(jié)合,通過引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cΑMP)的變化而實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用。同時,兒茶酚胺可通過β2受體導(dǎo)致DNA損傷[4]。研究者連續(xù)給小鼠注入4周的β2受體激動劑異丙腎上腺素以獲得持續(xù)的慢性心理應(yīng)激,結(jié)果發(fā)現(xiàn):長期異丙腎上腺素注射會導(dǎo)致核內(nèi)與DNA結(jié)合的組蛋白以及DNA損傷,這可能是心理應(yīng)激誘發(fā)免疫抑制并促進皮膚老化的原因之一[4]。

研究還發(fā)現(xiàn)注射異丙腎上腺素會導(dǎo)致胸腺細(xì)胞中腫瘤抑制因子P53水平下降。作為轉(zhuǎn)錄因子,P53可以選擇性地調(diào)控下游數(shù)百個基因的表達,觸發(fā)不同的生物學(xué)過程,如DNA修復(fù)、細(xì)胞周期阻斷、細(xì)胞衰老、凋亡等。P53與各種類型的癌癥,包括皮膚腫瘤相關(guān)[4,7],如當(dāng)P53功能受損或水平下降時,不能正確調(diào)控抑癌基因-細(xì)胞周期依賴性激酶抑制基因(CDKN2A)的表達,導(dǎo)致黑色素瘤的發(fā)生[7]。

2 RAS和氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)

在正常非應(yīng)激狀態(tài)細(xì)胞的線粒體中,活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生和抗氧化酶的表達是保持平衡的。抗氧化酶包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶以及硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase,TR)和谷胱甘肽過氧化物酶。其中,TR以及硫氧還蛋白能夠防御氧化應(yīng)激導(dǎo)致的DNA損傷,同時,TR還可以阻止NO與超氧化物陰離子反應(yīng)生成過氧化亞硝基,后者是一種危害極大的ROS[8]。而當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)時,這一平衡被打亂,細(xì)胞內(nèi)ROS大量產(chǎn)生、蓄積,最終引發(fā)機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致DNA鏈斷裂、位點突變、雙鏈畸變和原癌基因與腫瘤抑制基因突變等形式的DNA損傷[9]。OS在皮膚的自然老化和光老化中起到了非常重要的作用。衰老皮膚中,細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的OS都是由ROS啟動的[10]。

研究顯示,血管緊張素Ⅱ能夠通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)和磷脂酶A2(phospholipaseA2, PLA2)等途徑,刺激中性粒細(xì)胞還原性輔酶Ⅱ(NADPH)-氧化酶依賴性ROS的產(chǎn)生[11];血管緊張素Ⅱ還可以抑制人類中性粒細(xì)胞中抗氧化劑-血紅素加氧酶的合成[12]。ROS的增多以及抗氧化劑的減少,通過激活轉(zhuǎn)錄因子核因子(NF)-κβ[13-14],造成DNA損傷、增殖基因和炎性細(xì)胞因子的表達增加,最終導(dǎo)致老化以及與年齡相關(guān)的疾病[15]。

阻斷血管緊張素Ⅰ或血管緊張素Ⅱ受體都能夠阻止活性氧類物質(zhì)的產(chǎn)生。血管緊張素Ⅰ受體阻滯劑纈沙坦在體外能夠明顯減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生ROS[16];而且可以通過誘導(dǎo)NF-κβ的抑制蛋白減弱單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κβ蛋白的活性,從而降低C反應(yīng)蛋白濃度,減少促炎趨化因子、黏附分子以及ROS的產(chǎn)生[16-17]。阻止活性氧類物質(zhì)的產(chǎn)生,可以減少脂類、氨基酸和蛋白質(zhì)的氧化損傷,減少皮膚水分喪失,進而預(yù)防皮膚老化以及其他年齡相關(guān)的疾病[16]。

3 應(yīng)激與HPA軸

當(dāng)機體處于慢性應(yīng)激狀態(tài)時,HPA軸持續(xù)興奮會導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌的峰值降低,基值升高,而這一改變會抑制NK細(xì)胞以及細(xì)胞免疫功能,并因此會降低機體消除腫瘤細(xì)胞的能力從而促進皮膚腫瘤的發(fā)展[18]。

在慢性應(yīng)激狀態(tài)下,持續(xù)分泌的糖皮質(zhì)激素對幾乎所有組織包括皮膚有許多消極影響,如免疫抑制、組織萎縮以及老化過程加速。糖皮質(zhì)激素通過干擾角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的功能,導(dǎo)致皮膚萎縮以及傷口愈合受損[19],這與糖皮質(zhì)激素抑制透明質(zhì)酸合酶,導(dǎo)致葡萄糖氨基聚糖酶耗竭以及膠原和脂質(zhì)產(chǎn)物的減少有關(guān)。同時由于皮膚通透屏障破壞而導(dǎo)致經(jīng)皮水分丟失增多。值得注意的是,這些表現(xiàn)與老年人的皮膚老化的表現(xiàn)很相似[20]。

糖皮質(zhì)激素阻滯劑被證明可以防止心理應(yīng)激導(dǎo)致的皮膚結(jié)構(gòu)和功能的改變。有研究將無毛小鼠暴露于持續(xù)的可見光以及噪音中48 h,形成心理應(yīng)激,通過對血清皮質(zhì)酮及經(jīng)皮水分丟失量的測量,發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激能夠?qū)е缕つw結(jié)構(gòu)及功能異常,包括角質(zhì)增生與分化過度、通透屏障的動態(tài)平衡紊亂以及角質(zhì)層完整性的改變,而糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑以及促腎上腺皮質(zhì)激素受體阻滯劑則能夠阻止或者逆轉(zhuǎn)心理應(yīng)激導(dǎo)致的皮膚的這些異常改變[21]。

4 應(yīng)激與膽堿能途徑

副交感神經(jīng)系統(tǒng)激活會釋放乙酰膽堿,進而激活靶器官煙堿型受體或毒蕈堿型受體。免疫細(xì)胞,包括樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,共同構(gòu)成了膽堿能信號途徑,局部膽堿能信號會抑制巨噬細(xì)胞活化和促炎性細(xì)胞因子的釋放能力,如腫瘤壞死因子α(TNF-α),白介素-1(IL-1)以及高遷移率蛋白超家族,最終限制了組織損傷引起的炎癥反應(yīng),抑制皮膚免疫[1]。Wolford認(rèn)為免疫系統(tǒng)是衰老過程的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一。皮膚中的免疫組織老化、功能紊亂、細(xì)胞減少,導(dǎo)致皮膚對外界損傷因素的抵抗力下降,感染性疾病的產(chǎn)生。

乙酰膽堿的釋放是由轉(zhuǎn)運蛋白鏈完成的，這是一種可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著的蛋白受體(SNARE)復(fù)合體。肉毒毒素輕鏈蛋白可以裂解SNARE復(fù)合體，阻礙乙酰膽堿囊泡與細(xì)胞膜內(nèi)表面的對接，從而終止乙酰膽堿泡的溶解，抑制乙酰膽堿的釋放[22]，導(dǎo)致短暫的肌肉麻痹，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于皮膚抗衰老治療。臨床注射肉毒毒素來消除皺紋的效果持續(xù)2～6月也是因為SNARE復(fù)合體的恢復(fù)周期為2～6月[23]。

綜上所述,慢性應(yīng)激引起兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素持續(xù)分泌,導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞減少和成纖維細(xì)胞功能減弱[24],是皮膚老化過程的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上,逐漸出現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞變形,表皮更替時間延長,黑素細(xì)胞中酪氨酸酶的活性降低而導(dǎo)致色素不均。同時,心理應(yīng)激可以激活SAM,RAS,HPA軸以及膽堿能系統(tǒng),導(dǎo)致免疫功能異常,活性氧和DNA損傷,加速衰老過程[15],皮膚干燥、松弛、色沉不均和皺紋形成等。治療皮膚老化,除了應(yīng)用抗氧化劑外,局部應(yīng)用β-腎上腺素能阻滯劑如賽馬洛爾、血管緊張素受體阻滯劑如纈沙坦、糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑如米非司酮,以及膽堿能調(diào)節(jié)劑如肉毒毒素,有可能成為一種預(yù)防皮膚老化的新方法[25]。

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.09.028

2016-07-31)