顧軍生, 凌 霄, 王藝君

(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院 藥學(xué)科, 江蘇 鹽城, 224000)

萬(wàn)古霉素致Stevens-Johnson綜合征的3例報(bào)道

顧軍生, 凌 霄, 王藝君

(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院 藥學(xué)科, 江蘇 鹽城, 224000)

萬(wàn)古霉素; Stevens-Johnson綜合征; 藥源性損害

萬(wàn)古霉素為糖肽類(lèi)抗生素，是臨床上用于革蘭陽(yáng)性菌嚴(yán)重感染的一線治療藥物[1-3], 其不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道[4-5]。本研究報(bào)道本院2015年1月—2016年12月3例由萬(wàn)古霉素所致Stevens-Johnson綜合征的不良反應(yīng)病例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

涉及萬(wàn)古霉素致Stevens-Johnson綜合征的不良反應(yīng)報(bào)告共3例，其中男2例(66.7%), 女1例(33.3%)。年齡76歲1例, 38歲1例, 47歲1例，萬(wàn)古霉素用藥劑量均1 g靜脈滴注, 1次/12 h。用于治療食管癌術(shù)后肺部感染、聯(lián)合瓣膜病變合并感染性心內(nèi)膜炎和膿毒血癥各1例。上述3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后經(jīng)停藥或相應(yīng)治療后均好轉(zhuǎn)或痊愈。

1例為76歲已婚男性，有“喹諾酮類(lèi)”藥物過(guò)敏史。于2014年6月1日行“經(jīng)左胸、左頸兩切口食管癌根治術(shù)”，手術(shù)順利。術(shù)后因合并肺部感染，予頭孢呋辛1.5 g靜脈滴注, 1次/12 h的抗感染等對(duì)癥治療，效果不佳。痰培養(yǎng)示: 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA), 2014年6月5日調(diào)整抗感染藥物為注射用萬(wàn)古霉素1 g靜脈滴注,1次/12 h, 為了獲得更加滿意的治療效果，每次使用滴時(shí)大于1 h[4]。在使用萬(wàn)古霉素3 d后患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，背部開(kāi)始出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)，體溫逐漸升高，最高達(dá)38.7 ℃。此后患者軀干及四肢部位均出現(xiàn)紅色斑疹，皮膚瘙癢及皮疹癥狀漸加重。皮疹呈扁平、規(guī)則的靶樣紅斑，紅斑不斷擴(kuò)散并相互融合; 繼而出現(xiàn)水皰、表真皮分離、表皮壞死。及時(shí)給予相應(yīng)治療，給予外用藥物如爐甘石洗液外用以緩解癥狀，因懷疑是藥物過(guò)敏所致，經(jīng)分析于2014年6月8日停用萬(wàn)古霉素，改為利奈唑胺注射液600 mg靜脈滴注, 2次/d, 并密切觀察患者體溫和皮疹變化，監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝、腎功能。同時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療: 給予葡萄糖酸鈣，地塞米松，維生素C等。停用萬(wàn)古霉素3 d后，患者訴皮膚瘙癢明顯減輕，壞死的表皮逐漸剝脫，皮疹開(kāi)始消退。于停藥后1周，體溫降至正常直至出院，皮疹逐漸消退直至正常。

1例38歲已婚女性患者，因心臟聯(lián)合瓣膜病變聯(lián)合并感染性心內(nèi)膜炎和敗血癥，于2015年4月23日入院治療; 予萬(wàn)古霉素1 g 靜脈滴注,1次/12 h, 每次使用滴時(shí)大于1 h; 患者于給藥第3天后出現(xiàn)指端甲下與皮膚交界處膜狀脫皮，不排除使用萬(wàn)古霉素后出現(xiàn)脫落性皮炎。因血培養(yǎng)培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，需繼續(xù)使用萬(wàn)古霉素，故未停藥，對(duì)指端出現(xiàn)膜狀脫皮予地塞米松藥物進(jìn)行干預(yù)5 d后后好轉(zhuǎn)。

1例47歲已婚男性患者，因“持續(xù)發(fā)熱半月”于2016月7月19日入院治療。入院后血培養(yǎng)示“金黃色葡萄球菌”，予鹽酸萬(wàn)古霉素1 g靜脈滴注, 1次/12 h。于給藥后第6天開(kāi)始在指(趾)端甲下與皮膚交界處出現(xiàn)膜狀脫皮，指(趾)甲有橫構(gòu)，皮膚瘙癢癥狀，背部開(kāi)始出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)，體溫逐漸升高。此后患者軀干及四肢部位均出現(xiàn)紅色斑疹，皮膚瘙癢及皮疹癥狀漸加重。皮疹呈扁平、規(guī)則的靶樣紅斑，紅斑不斷擴(kuò)散并相互融合。及時(shí)給予爐甘石洗液外用及靜脈地塞米松抗炎治療后1周上述癥狀得以緩解。

2 患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因分析

2.1 萬(wàn)古霉素致Stevens-Johnson不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

Stevens-Johnson綜合征屬重癥大皰性皮膚黏膜反應(yīng)，組織病理表現(xiàn)為廣泛的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死[6]。萬(wàn)古霉素所致的不良反應(yīng)有過(guò)敏樣癥狀、休克、急性腎功能不全[4, 7]、多種血細(xì)胞減少、皮膚黏膜綜合征、黃疸等。據(jù)文獻(xiàn)[8]統(tǒng)計(jì)表明，過(guò)敏反應(yīng)是萬(wàn)古霉素的最常見(jiàn)不良反應(yīng)，尤其在靜脈快速滴注更可能引發(fā)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，包括血壓降低、氣喘、呼吸困難、瘙癢、皮疹; 有相關(guān)報(bào)道[9]快速大劑量靜脈滴注后，可出現(xiàn)“紅人綜合征”，主要表現(xiàn)為顏面部、上胸部皮膚充血，伴血壓降低、畏寒、發(fā)熱等癥狀; 嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫、休克等; 出現(xiàn)該不良反應(yīng)的主要原因與藥物純度不佳和輸注時(shí)滴注速度快有關(guān)。通過(guò)提高藥物純度, 1 g萬(wàn)古霉素輸注時(shí)間不少于1 h, 在保證治療效果的同時(shí)降低了發(fā)生上述不良反應(yīng)[10]。

2.2 萬(wàn)古霉素過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制

上述3例患者在使用萬(wàn)古霉素抗感染治療前，皮膚無(wú)任何異常表現(xiàn)?；颊呔駹顟B(tài)好，無(wú)感染加重的體征表現(xiàn)。在使用萬(wàn)古霉素后出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱等癥狀; 體溫最高者達(dá)38.7 ℃。上述癥狀進(jìn)行性加重，全身皮膚瘙癢，軀干及四肢遍布皮疹，皮膚潮紅，顏面部發(fā)紅浮腫，伴瘙癢感。體溫波動(dòng)在37 ℃～38 ℃。給予相關(guān)對(duì)癥治療效果不佳，皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱等相關(guān)癥狀仍得不到有效緩解。在仔細(xì)觀察患者病情變化及分析相關(guān)癥狀特征，查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素可以引起兩種不同類(lèi)型的反應(yīng)，其中之一就是紅人綜合征，該反應(yīng)是由非lgE介導(dǎo)的，一般認(rèn)為是與促使人體肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放組織胺有關(guān)[3]。另一種就是較為少見(jiàn)的由lgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)為全身皮膚發(fā)紅、瘙癢、紅色皮疹、血壓降低、胸悶、胸痛、氣喘、呼吸困難等[11]。二者在臨床表現(xiàn)上的相似之處就是都有皮疹、瘙癢等的發(fā)生，但后者更為嚴(yán)重，表現(xiàn)為全身性的皮疹瘙癢癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)有表皮剝脫壞死，它是一種致命的過(guò)敏反應(yīng)，在必要時(shí)需立即選用糖皮質(zhì)激素。由于及時(shí)采取有效措施，在本病例中患者尚未發(fā)生壞死表皮進(jìn)一步擴(kuò)大等更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.3 排除其他用藥的可能

所報(bào)道的3例患者均在使用萬(wàn)古霉素后出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹，由于癥狀輕微沒(méi)有引起足夠重視，僅當(dāng)作普通的皮膚疾病處理，給予一些外用藥物擦拭以緩解皮疹和瘙癢的癥狀。隨著皮膚瘙癢、皮疹及發(fā)熱癥狀加重，醫(yī)師懷疑是上述癥狀為藥物不良反應(yīng)。由于此期間用藥品種頗多，有萬(wàn)古霉素、胸腺肽、奧美拉唑等，所以不能肯定致皮疹的確切藥物，雖然胸腺肽、奧美拉唑說(shuō)明書(shū)中表明其偶有致皮疹的可能，但相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道很少見(jiàn); 而且使用前后過(guò)敏癥狀并沒(méi)有加重及緩解變化; 從不良反應(yīng)發(fā)生的癥狀和時(shí)間上考慮，時(shí)間最短者為使用萬(wàn)古霉素3 d后患者全身皮疹加重，體溫仍保持高熱; 因此可排除其他用藥物引起不良反應(yīng)的可能。

2.4 排除其他感染和疾病

臨床上出現(xiàn)皮疹的原因較多，最常見(jiàn)的就是各種疾病和過(guò)敏反應(yīng)所致。感染的主要致病菌為革蘭陽(yáng)性菌，包括草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、溶血性葡萄球菌、腸球菌，而革蘭陰性菌僅占15.4%[12]。而報(bào)道中所有病例均為感染金黃色葡萄球菌感染，一般沒(méi)有出現(xiàn)累及皮膚的相關(guān)表現(xiàn)。3例患者入院查體并無(wú)其他傳染性疾病和皮膚等外科疾病，因此患者所表現(xiàn)的全身潮紅及皮疹癥狀不是由術(shù)后繼發(fā)感染等并發(fā)癥所致。

2.5 排除用藥不當(dāng)?shù)目赡?/h3>

萬(wàn)古霉素為糖肽類(lèi)抗生素，主要適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其他細(xì)菌所致的感染如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎等感染。萬(wàn)古霉素常用劑量為2 g/d, 可以500 mg靜脈滴注1次/6 h或1g靜脈滴注1次/12 h; 每次靜滴時(shí)間在1 h以上[13-14]。臨床藥師通過(guò)問(wèn)診發(fā)現(xiàn)，所有患者在輸注萬(wàn)古霉素液體時(shí)，輸注時(shí)間均在1 h以上，藥物劑量為萬(wàn)古霉素1g溶解于250 mL 0.9% 氯化鈉注射液，輸注藥物前后并無(wú)呼吸困難、血壓降低等癥狀。查閱萬(wàn)古霉素藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)項(xiàng)提示: “快速推注或短時(shí)內(nèi)靜滴本藥可使組胺釋放出現(xiàn)面部、頸軀干紅斑性充血、瘙癢等，以及血壓降低等副作用，所以每次靜滴在60 h以上”。但該報(bào)道3例患者在用萬(wàn)古霉素后均≥3 d才出現(xiàn)紅疹的癥狀，并逐漸加重。綜合以上分析，皮膚瘙癢、皮疹及發(fā)熱是由萬(wàn)古霉素引起的遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致患者全身皮疹伴壞死的可能性比較大。而1例食管癌術(shù)后合并肺部感染患者體溫一直處于高熱的狀態(tài)，一方面可能是食管癌術(shù)后繼發(fā)感染所致，而機(jī)體對(duì)藥物過(guò)敏又加重了這一癥狀。

3 討 論

本例報(bào)道出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹癥狀發(fā)生在使用萬(wàn)古霉素后，并進(jìn)行性加重。患者出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、皮疹，血常規(guī)及血壓無(wú)明顯異常; 提示原有感染已基本控制，又無(wú)繼發(fā)感染的相關(guān)證據(jù)。根據(jù)中國(guó)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》中不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)遵循的一般原則，藥物不良反應(yīng)發(fā)生與用藥有合理的時(shí)間順序，其典型癥狀符合萬(wàn)古霉素已知的不良反應(yīng)特征，排除了原患疾病和用藥不當(dāng)問(wèn)題[13]; 故認(rèn)為該報(bào)道所見(jiàn)不良反應(yīng)很可能是萬(wàn)古霉素所致。建議醫(yī)師暫停1例患者萬(wàn)古霉素輸液，調(diào)整為利奈唑胺抗感染治療予激素抗炎、抗過(guò)敏治療及爐甘石外用外，余患者均未停用萬(wàn)古霉素，給予激素抗炎、抗過(guò)敏及外用藥物等相關(guān)對(duì)癥治療，并觀察患者皮膚瘙癢、皮疹及體溫的變化情況?；颊唧w溫下降，皮膚瘙癢得到改善，全身皮疹逐漸消退并恢復(fù)正常; 進(jìn)一步證實(shí)了該不良反應(yīng)為萬(wàn)古霉素引起的不良反應(yīng)。

皮膚瘙癢及皮疹是很常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，如不及時(shí)處理或治療不當(dāng)，上述癥狀有進(jìn)一步加重的可能，如發(fā)生剝脫性皮疹，如因瘙癢而導(dǎo)致皮膚撓破，會(huì)導(dǎo)致組織或血液系統(tǒng)繼發(fā)感染。該報(bào)道所出現(xiàn)不良反應(yīng)過(guò)程中，皮疹和發(fā)熱是診斷萬(wàn)古霉素致過(guò)敏的2個(gè)有力指標(biāo); 據(jù)資料[14-15]顯示，萬(wàn)古霉素引起不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間最快為用藥后5 min, 最遲為連續(xù)用藥后30 d。上述患者中出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)最短時(shí)間是使用萬(wàn)古霉素后3 d, 與文獻(xiàn)報(bào)道的時(shí)間基本相符，潛伏時(shí)間適中。此外，考慮出現(xiàn)的不良反應(yīng)為萬(wàn)古霉素引起的IgE介導(dǎo)的全身性過(guò)敏反應(yīng)，它與萬(wàn)古霉素引起的“紅人綜合征”有高度相似之處[16], 如出現(xiàn)臉、頸、軀干部斑丘疹樣紅斑、發(fā)燒、麻刺感等; 但前者嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)大面積表皮壞死繼發(fā)感染而導(dǎo)致死亡[17]。因此，遇有類(lèi)似癥狀發(fā)生時(shí)，臨床醫(yī)師及臨床藥師需要仔細(xì)分析，及時(shí)正確地停用相關(guān)藥物，同時(shí)留心觀察其他相關(guān)癥狀和指標(biāo)，如血壓、呼吸以及血常規(guī)，血小板、肝腎功能等的變化，并采取相關(guān)對(duì)癥處理。

萬(wàn)古霉素引起的Stevens-Johnson綜合征極為罕見(jiàn)，一旦發(fā)生病情兇險(xiǎn)，臨床藥師在參與藥物治療過(guò)程中應(yīng)予以關(guān)注。本病例中臨床醫(yī)師及時(shí)發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素所導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的可能性并及時(shí)給予相關(guān)對(duì)癥處理; 臨床藥師意識(shí)到萬(wàn)古霉素導(dǎo)致上述藥物不良反應(yīng)的可能性，并高度意識(shí)到Stevens-Johnson綜合征危害性，積極針對(duì)患者抗感染治療上的藥物調(diào)整，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道; 對(duì)用藥過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行了認(rèn)真、嚴(yán)謹(jǐn)分析，密切監(jiān)測(cè)用藥過(guò)程中的各項(xiàng)指標(biāo)，為臨床用藥提供了合理有效的建議，并取得了滿意的效果。

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2017-06-23