馬志堅(jiān)，吳子征，李洋，廖鵬，王秋根*

(1.云南省第二人民醫(yī)院骨與創(chuàng)傷科，云南 昆明 650021；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬上海一院臨床醫(yī)學(xué)院創(chuàng)傷中心，上海 201620)

非感染性骨不連的發(fā)生及治療

馬志堅(jiān)1，2，吳子征2，李洋2，廖鵬1，王秋根2*

(1.云南省第二人民醫(yī)院骨與創(chuàng)傷科，云南 昆明 650021；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬上海一院臨床醫(yī)學(xué)院創(chuàng)傷中心，上海 201620)

骨不連是骨折治療過(guò)程中較常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為5%～10%[1-2]，盡管醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，但治療效果仍然差強(qiáng)人意。骨不連可以分為感染性和非感染性兩大類，治療方法雖有所不同，但基本策略是先把感染性骨不連變?yōu)榉歉腥拘怨遣贿B，再按非感染性骨不連的方法來(lái)治療。因此，對(duì)非感染性骨不連的認(rèn)識(shí)成為了治療這類疾病的基礎(chǔ)。隨著科技進(jìn)步，新的針對(duì)骨不連的發(fā)生機(jī)制和診療方法被不斷提出來(lái)，如“鉆石學(xué)說(shuō)”、“生物刺激”和“基因治療”等，給治療這類疾病提供了新的途徑。

1 骨不連的產(chǎn)生原因和發(fā)生機(jī)制

對(duì)于骨不連的認(rèn)識(shí)，經(jīng)歷了一個(gè)從單一到綜合、從宏觀到微觀的過(guò)程。

1.1 內(nèi)外因?qū)W說(shuō)和三元論 內(nèi)外因?qū)W說(shuō)將骨不連發(fā)生的原因歸為內(nèi)因和外因兩大類，內(nèi)因指遺傳、性別、年齡、合并癥等患者自身因素，外因包括環(huán)境因素、創(chuàng)傷因素和治療因素。三元論將骨不連的原因歸納為全身因素、局部因素和技術(shù)因素。這兩個(gè)學(xué)說(shuō)淺顯易懂，容易被患者理解，但均停留在現(xiàn)象的表面，沒(méi)有對(duì)骨不連的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深層次說(shuō)明。

1.2 基本多細(xì)胞單位理論 基本多細(xì)胞單位(basic multicellular units，BMU)又叫骨重建單位，主要由多功能干細(xì)胞、骨祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等組成。這些細(xì)胞按時(shí)間順序相互之間發(fā)生作用，引起數(shù)量和功能上的變化，形成了靜止期、激活期、吸收期、反轉(zhuǎn)期和形成期等5個(gè)階段，構(gòu)成了骨折愈合的過(guò)程。Frost發(fā)展了這個(gè)理論，提出了技術(shù)性愈合失敗與生物性愈合失敗的概念，并進(jìn)一步提出了開(kāi)關(guān)理論和骨塑型成骨機(jī)制理論[3]。雖然這一學(xué)說(shuō)存在很多缺陷，但卻做了從細(xì)胞水平解釋骨不連機(jī)制的嘗試，為后期研究打下了基礎(chǔ)。

1.3 一元論 McKibbin提出了“原始骨痂反應(yīng)”(primary callus response，PCR)的概念。在此基礎(chǔ)上，劉振東結(jié)合BMU概念，推論了有關(guān)骨折愈合與骨不連的發(fā)生機(jī)制，大膽假設(shè)骨折的愈合過(guò)程就是原始骨痂反應(yīng)不斷重復(fù)和繼續(xù)的過(guò)程。他把這一思想稱為“一元論”[4]。一元論為我們認(rèn)識(shí)骨愈合提供了一個(gè)新視野，似乎能解釋骨折愈合領(lǐng)域的所有問(wèn)題，在骨搬運(yùn)領(lǐng)域里更得到了大量應(yīng)用。但這一學(xué)說(shuō)是建立在一些科學(xué)猜想的基礎(chǔ)之上，尚缺乏堅(jiān)實(shí)的理論和實(shí)驗(yàn)支持。

1.4 細(xì)胞因子理論 細(xì)胞因子理論著眼于骨折愈合過(guò)程中的信號(hào)通路和各種細(xì)胞因子。常見(jiàn)的信號(hào)通路有OPG/RANKL/RANK通路，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)β1-Smad2通路和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-Smad通路等，其中涉及的細(xì)胞因子有BMP、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial groxth factor，VEGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors，IGF)等。這個(gè)學(xué)說(shuō)嘗試從分子層面解釋骨不連的發(fā)生，所涉及的各種細(xì)胞因子是目前新興生物刺激療法的基礎(chǔ)，各種生物標(biāo)記物是骨不連分子診斷的依據(jù)[5]。

1.5 三角學(xué)說(shuō)和鉆石學(xué)說(shuō) Giannoudis認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞、生長(zhǎng)支架和生長(zhǎng)因子是影響骨折愈合的基本因素，提出了骨不連的三角學(xué)說(shuō)。這一學(xué)說(shuō)同上述各種微觀學(xué)說(shuō)一樣，偏于一隅，不能完整地解釋骨折的愈合過(guò)程和相關(guān)影響因素。于是Giannoudis發(fā)展了自己的理論，提出了“鉆石學(xué)說(shuō)”[6]。這個(gè)學(xué)說(shuō)在“三角學(xué)說(shuō)”的基礎(chǔ)上增加了血供因素、力學(xué)環(huán)境因素和患者自身因素。鉆石學(xué)說(shuō)通過(guò)這六方面的相互聯(lián)系，有機(jī)地把影響骨折愈合的宏觀和微觀因素統(tǒng)一起來(lái)，全面闡述了骨不連的發(fā)生機(jī)制，為下一步的精準(zhǔn)治療指明了方向。

2 骨不連的治療

隨著技術(shù)進(jìn)步，近些年來(lái)對(duì)于骨不連的治療已經(jīng)從單一的以手術(shù)干預(yù)為主逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榘杉?xì)胞移植、生物刺激等新型療法在內(nèi)的綜合性治療。

2.1 手術(shù)治療

2.1.1 內(nèi)固定 動(dòng)力加壓鋼板和拉力螺釘可以對(duì)斷端直接加壓，達(dá)到“堅(jiān)強(qiáng)固定”，甚至I期愈合[7]。鎖定鋼板有角穩(wěn)定性作用，尤其適用于粉碎骨折、有骨缺損和骨質(zhì)疏松的情況[8]。髓內(nèi)釘是一種相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)固定方式，具有創(chuàng)傷小、髓內(nèi)植骨、允許骨折端微動(dòng)和可動(dòng)力化等特點(diǎn)，尤其適用于治療由于斷端間缺乏軸向應(yīng)力所造成的骨不連[9]。

一般來(lái)講，髓內(nèi)釘用于狹部骨折鋼板固定后骨不連或原髓內(nèi)釘直徑偏細(xì)導(dǎo)致的不穩(wěn)定者，對(duì)于簡(jiǎn)單骨折有骨缺損需要進(jìn)行動(dòng)力加壓者也適合使用髓內(nèi)釘；但對(duì)于有骨缺損、粉碎骨折、旋轉(zhuǎn)不穩(wěn)導(dǎo)致的骨不連，非狹部骨不連和萎縮型骨不連則不適合髓內(nèi)釘，可以更換為鋼板或使用附加鋼板[10]。在保留髓內(nèi)釘?shù)幕A(chǔ)上使用附加鋼板，可能更加適用于髓內(nèi)釘治療后伴有骨缺損或粉碎性骨折的骨不連。有證據(jù)表明，保留髓內(nèi)釘并加用附加鋼板的治愈率高于把髓內(nèi)釘更換為單純鋼板固定。在更改內(nèi)固定方式的同時(shí)還可以開(kāi)展去皮質(zhì)術(shù)和植骨術(shù)來(lái)刺激成骨[11]。

2.1.2 植骨術(shù) 傳統(tǒng)的植骨材料有自體骨、同種異體骨、異種骨、磷酸鈣骨水泥、丙烯酸酯骨水泥和羥基磷灰石。近年來(lái)還出現(xiàn)了利用組織工程手段培育出的組織工程骨和利用3D打印技術(shù)制作植骨材料[12]。非自體骨的共同缺點(diǎn)是缺乏BMU和生長(zhǎng)因子，但細(xì)胞重組技術(shù)將多功能干細(xì)胞與支架材料復(fù)合在一起，為解決這一問(wèn)題開(kāi)辟了新途徑[13]。針對(duì)骨髓干細(xì)胞來(lái)源少的問(wèn)題，誘導(dǎo)脂肪多功能干細(xì)胞成為骨細(xì)胞已成為近年研究的熱點(diǎn)[14]。

2.1.3 植骨床準(zhǔn)備術(shù) 去皮質(zhì)術(shù)[15]是AO組織推廣的一種準(zhǔn)備植骨床的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但這項(xiàng)技術(shù)說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，操作卻有一定難度。受“花瓣術(shù)”啟發(fā)[16]，Mastsushita等將骨不連端切成小塊后植骨獲得成功[17]。在此基礎(chǔ)上，Niikura提出了一種在操作技術(shù)上較為簡(jiǎn)單的處理骨不連斷端的方法。同樣是在不破壞骨膜的基礎(chǔ)上，不清理骨折端，將骨不連斷端的骨質(zhì)切成小碎片，然后植骨，使骨斷端間直接形成骨痂連接[18]。Masquelet等膜誘導(dǎo)技術(shù)也是一種植骨床準(zhǔn)備術(shù)，和以上的術(shù)式相比，最大的優(yōu)點(diǎn)在于可以準(zhǔn)備長(zhǎng)節(jié)段植骨床和處理感染病灶[19]。

2.1.4 Ilizarov骨轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)和Masquelet膜誘導(dǎo)技術(shù) Ilizarov骨轉(zhuǎn)運(yùn)術(shù)應(yīng)用張力-應(yīng)力法則治療骨不連，幾乎沒(méi)有不愈合的。同時(shí)，在骨延長(zhǎng)的同時(shí)，還能糾正肢體復(fù)雜畸形，取得了令人驚嘆的效果[20]。近年來(lái)，一些醫(yī)生開(kāi)創(chuàng)性地聯(lián)合使用外固定架與內(nèi)固定來(lái)治療骨不連，也取得了很好的結(jié)果[21]。Masquelet技術(shù)又叫膜誘導(dǎo)技術(shù)，對(duì)于骨缺損型骨不連有良好療效[22]。如果術(shù)中需要的植骨巨大，使用RIA裝置(Reamer/Irrigator/Aspirator)可以從股骨髓腔獲得更多骨源[23]。骨轉(zhuǎn)運(yùn)術(shù)和膜誘導(dǎo)術(shù)是治療骨缺損型骨不連的兩大利器，由于修復(fù)骨不連的機(jī)制不同，各有特點(diǎn)。在不得不選擇這兩種技術(shù)之一治療骨不連時(shí)，究竟選擇哪一種方法并不是絕對(duì)的，首先應(yīng)當(dāng)考慮的是適應(yīng)證，其次是醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，然后是患者的接受程度和風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力。

2.2 非手術(shù)治療

2.2.1 物理療法 物理治療從來(lái)都是骨不連治療過(guò)程中不應(yīng)該被忘記的選擇。a)高壓氧。單獨(dú)使用療效有限，但若與其他治療手段聯(lián)用時(shí)卻往往產(chǎn)生協(xié)同作用。b)沖擊波。有研究提示沖擊波的效果甚至與植骨術(shù)相當(dāng)[24]，是選擇手術(shù)之前的一個(gè)良好選擇，但應(yīng)當(dāng)注意沖擊波的最佳適應(yīng)證是肥大型骨不連。c)低強(qiáng)度脈沖超聲(low intensity pulsed ultrasound，LIPUS)。有證據(jù)表明，在大于5年的慢性骨不連患者中，LIPUS的有效率達(dá)82.7%；在大于10年的患者中，有效率為63.2%；總的有效率是86.2%[25]。當(dāng)骨不連伴有骨端萎縮、斷端間隙大和不穩(wěn)定三個(gè)因素之一時(shí)，不能用LIPUS替代手術(shù)治療，反之，則可以嘗試在手術(shù)干預(yù)之前給予LIPUS治療[26]。d)電磁場(chǎng)。這項(xiàng)技術(shù)被用來(lái)促進(jìn)骨折愈合已有很長(zhǎng)時(shí)間，但應(yīng)當(dāng)注意到，長(zhǎng)時(shí)間的電磁刺激反而會(huì)抑制人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的早期發(fā)育，對(duì)軟骨細(xì)胞也有毒害作用[27]；因此，在使用電磁骨折治療儀時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵守產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。e)功能鍛煉和微動(dòng)刺激。微動(dòng)和應(yīng)力刺激可以刺激調(diào)高生長(zhǎng)因子表達(dá)，激活信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，加速骨痂生長(zhǎng)，但過(guò)量的功能鍛煉卻是有害的。

2.2.2 生物刺激療法 治療骨不連早期使用的生物刺激療法是在骨折局部注射金葡液。近年來(lái)生物技術(shù)的發(fā)展使得在骨折局部人工添加生長(zhǎng)因子成為可能。可以用到的生長(zhǎng)因子有BMP、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、TGF-β、IGF、VEGF和表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)等[28]。采用細(xì)胞工程技術(shù)，采集、擴(kuò)增骨髓干細(xì)胞或脂肪組織來(lái)源性干細(xì)胞后再植入到骨不連部位，開(kāi)辟了治療骨不連的新途徑[29]。新興的基因療法展示了良好的發(fā)展前景，如針對(duì)RUNX2基因的研究，但目前尚處于研究階段。與上面三種技術(shù)相比較，臨床上容易開(kāi)展的相關(guān)技術(shù)有自體紅骨髓注射和富血小板血漿(platelet rich plamse，PRP)注射，但由于沒(méi)有采用濃縮擴(kuò)增技術(shù)，有效成分濃度較低，療效不如前法確切。

2.3 不同療法的優(yōu)缺點(diǎn) 目前，手術(shù)依舊是治療骨不連的主要手段。它可以暴露骨折端，直接改變骨折端的力學(xué)狀態(tài)，祛除硬化骨，縮小骨折間隙，引入新的血供，刺激成骨反應(yīng)，添加生長(zhǎng)因子，植骨提供成BMU和生長(zhǎng)支架，療效確切。但手術(shù)也帶來(lái)了二次創(chuàng)傷、血供再次破壞、感染可能、增加醫(yī)療費(fèi)用、加重患者心理負(fù)擔(dān)等負(fù)面影響，一旦術(shù)后骨不連不能治愈或發(fā)生了并發(fā)癥，患者往往難以接受。非手術(shù)療法，尤其是生物刺激療法，是今后治療骨不連的重點(diǎn)發(fā)展方向，由于其無(wú)創(chuàng)性或微創(chuàng)性，即使治療失敗也容易被患者接受，除去費(fèi)用高昂和不能直接改變力學(xué)環(huán)境外，應(yīng)是進(jìn)行手術(shù)干預(yù)前的良好選擇，同時(shí)，也可以作為手術(shù)治療的輔助手段。中醫(yī)藥治療骨不連源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，顯示了良好的效果，但由于沒(méi)有統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)方法各異，療效受到了一定影響，但總的來(lái)說(shuō)不如前兩者，因而只能作為輔助手段選用。

3 展 望

從上面的論述可以看出，骨折愈合的各種影響因素之間是相互作用的，一種治療手段對(duì)應(yīng)的影響因素并不是單一的。明確各種因素影響骨折愈合的通路是今后研究的方向；闡明各種干預(yù)手段治療骨不連的機(jī)制是研究的重點(diǎn)；提高骨不連早期診斷率，給予患者精準(zhǔn)治療方案則是整體目標(biāo)?？萍嫉倪M(jìn)步使我們對(duì)非感染性骨不連的認(rèn)識(shí)從宏觀進(jìn)入到微觀，從現(xiàn)象深入到機(jī)制。有關(guān)骨折愈合影響因素和治療手段在細(xì)胞、分子層面的認(rèn)識(shí)，必將推進(jìn)我們?cè)趹?zhàn)勝骨不連的道路上更進(jìn)一步。

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國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目(81272002)；*本文通訊作者：王秋根

1008-5572(2017)02-0147-04

R683

A

2016-12-19

馬志堅(jiān)(1976- )，男，主治醫(yī)師，云南省第二人民醫(yī)院骨與創(chuàng)傷科，650021。

馬志堅(jiān)，吳子征，李洋，等.非感染性骨不連的發(fā)生及治療[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(2)：147-150.

綜述