潘寧芳,杜俊英,俞婕,肖婷,樂(lè)小琴,房軍帆,方劍喬

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,杭州 310053)

·綜 述·

神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制及電針干預(yù)作用的研究進(jìn)展

潘寧芳,杜俊英,俞婕,肖婷,樂(lè)小琴,房軍帆,方劍喬

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,杭州 310053)

神經(jīng)病理性疼痛是由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損害和神經(jīng)功能障礙所激發(fā)或引起的慢性疼痛,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,是臨床治療的難點(diǎn)。近年來(lái)研究者采用電針干預(yù)的方法治療神經(jīng)病理性疼痛取得了較理想的效果,因此該文對(duì)近年來(lái)神經(jīng)病理性疼痛主要機(jī)制和電針干預(yù)作用的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,以期為后續(xù)電針治療神經(jīng)病理性疼痛的研究提供參考。

針刺療法;電針;疼痛,神經(jīng)病理性;綜述

神經(jīng)病理性疼痛由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛,主要病理特征為自發(fā)的持續(xù)性或多變性疼痛及痛覺(jué)過(guò)敏和(或)痛覺(jué)超敏[1]。電針是在傳統(tǒng)針刺刺激腧穴的基礎(chǔ)上,結(jié)合電刺激,通過(guò)疊加多種頻率、模式的脈沖電流以增強(qiáng)療效的現(xiàn)代針灸療法[2]。近年來(lái),有研究[3-4]表明電針可顯著改善神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型的痛閾。筆者對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制及電針鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行綜述,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制

1.1 外周機(jī)制

1.1.1 外周敏化

組織在損傷時(shí),受損區(qū)域的細(xì)胞會(huì)釋放出炎癥介質(zhì),傷害性刺激也可以導(dǎo)致神經(jīng)源性的炎癥反應(yīng),從而加快炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步釋放,在重復(fù)的刺激和神經(jīng)病理性疼痛的狀態(tài)下炎癥會(huì)持續(xù)存在形成外周敏化[5]。人體中存在若干因素可促進(jìn)外周敏化的發(fā)生,如炎癥介質(zhì)可以從感受器末端的釋放而增加血管的通透性,致組織水腫和相關(guān)因子(如緩激肽、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子)的釋放,這些物質(zhì)的釋放對(duì)感受器敏感度造成傷害,降低其異位放電的閾值。

1.1.2 交感神經(jīng)芽生

周圍神經(jīng)損傷后,在背根神經(jīng)結(jié)內(nèi)感覺(jué)神經(jīng)元周圍會(huì)出現(xiàn)交感神經(jīng)纖維芽生結(jié)成籃狀結(jié)構(gòu),使感覺(jué)神經(jīng)元和交感神經(jīng)元之間產(chǎn)生交感-感覺(jué)耦聯(lián),成為神經(jīng)病理性疼痛的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[6-8]。董承海[9]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后所誘發(fā)的異位電活動(dòng)可促進(jìn)DRG內(nèi)交感神經(jīng)芽生,并在DRG周圍形成籃狀結(jié)構(gòu),導(dǎo)致局部熱痛過(guò)敏加劇;對(duì)異位放電進(jìn)行抑制后交感纖維芽生明顯減少,熱痛亦明顯減輕。

1.1.3 離子通道的表達(dá)

Isose S等[10]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維損傷后的自發(fā)性電活動(dòng)促使鈉離子通道在背根神經(jīng)結(jié)和神經(jīng)損傷部位末端軸突中的表達(dá)增加。Levinson SR等[11]進(jìn)一步研究表明,神經(jīng)損傷后有多種鈉離子通道都參與了疼痛的發(fā)生與發(fā)展,其中包括通道的表達(dá)增強(qiáng)或減弱,如Navl.3、Navl.7等均能降低刺激閾值,激發(fā)異位放電,產(chǎn)生自發(fā)性疼痛。

此外,一些鈣通道(L型、N型和T型)和鉀通道也在神經(jīng)病理性疼痛中起作用。研究表明神經(jīng)損傷后,鈣通道在背根神經(jīng)結(jié)及其周圍的表達(dá)有所增加,其興奮性也得到了增強(qiáng),己證實(shí)這些鈣通道的表達(dá)可有效治療神經(jīng)病理性疼痛,減少痛覺(jué)過(guò)敏和自發(fā)痛[12]。

1.2 中樞機(jī)制

1.2.1 中樞敏化

中樞敏化是神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生與維持的關(guān)鍵機(jī)制之一,表現(xiàn)為脊髓背角神經(jīng)元的超興奮性[13]。正常情況下,脊髓背角神經(jīng)元能夠接受的外周輸入刺激的強(qiáng)度很弱,不足以引發(fā)向更高腦區(qū)傳遞的動(dòng)作電位,而在外周炎癥的持續(xù)刺激下導(dǎo)致了突觸可塑性,突觸效能增強(qiáng)或抑制減小,這種改變使普通的閾下刺激也能產(chǎn)生動(dòng)作電位,并且繼續(xù)向更高級(jí)的中樞傳遞[14-16]。周圍神經(jīng)損傷后會(huì)激活脊髓興奮性谷氨酸受體并釋放NMDA受體和非NMDA受體,而NMDA受體的激活又會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)期的興奮性改變,使神經(jīng)元的突觸活動(dòng)頻率增高,自發(fā)性和誘發(fā)性神經(jīng)元放電增多和感受相應(yīng)擴(kuò)大,這些神經(jīng)元可塑性變化就構(gòu)成了損傷或炎癥刺激引起神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)[17-18]。

1.2.2 脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活

早期對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的研究集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的支持、營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)功能[19]。近年來(lái)關(guān)于膠質(zhì)細(xì)胞在痛覺(jué)中的作用也得到了廣泛的研究[20]。神經(jīng)損傷可促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)合成和分泌致炎因子(如IL-6、IL-1和TNF-α等),并在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中起重要作用[21-22]。Cao H等[23]還發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)損傷后神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能的轉(zhuǎn)換并釋放出大量不同的興奮性物質(zhì),包括興奮性氨基酸(EAA)和細(xì)胞因子等,而這些物質(zhì)的積聚又能敏化膠質(zhì)細(xì)胞,加劇病理性疼痛。

1.2.3 中樞去抑制

中樞去抑制是指通過(guò)脊髓中間神經(jīng)元和腦干下行通路并通過(guò)抑制神經(jīng)元遞質(zhì)(如甘氨酸、腎上腺素能、5-羥色胺等)來(lái)完成的,脊髓背角的抑制性神經(jīng)元可釋放如甘氨酸和GABA等抑制性神經(jīng)遞質(zhì),脊髓背角的抑制性神經(jīng)元在神經(jīng)損傷后出現(xiàn)了興奮性改變。此外,神經(jīng)損傷使蛋白激酶系統(tǒng)激活,會(huì)引起GABA受體的磷酸化,導(dǎo)致中樞抑制性神經(jīng)元對(duì)于傷害性信息的傳遞抑制作用減弱,從而產(chǎn)生了痛覺(jué)過(guò)敏[24]。

1.3 促炎細(xì)胞因子

神經(jīng)損傷后,外周和中樞會(huì)產(chǎn)生包括組胺、緩激肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等促炎細(xì)胞因子,這些促炎性因子不僅在神經(jīng)損傷后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用[25-26],而且Li F等[27]對(duì)神經(jīng)病理性疼痛和腫瘤壞死因子的研究表明,促炎性因子可能在中樞敏化中也有重要作用,能導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛。

1.4 痛覺(jué)受體表達(dá)上調(diào)

辣椒素受體(TRPV1)是一類與痛覺(jué)傳遞密切相關(guān)的離子通道受體,在神經(jīng)病理性疼痛的痛覺(jué)形成、傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)中起著重要作用[28]。TRPV1離子通道的下游神經(jīng)激肽產(chǎn)物,如谷氨酸(Glu)、P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)對(duì)疼痛的維持起著重要作用,這三大神經(jīng)遞質(zhì)與TRPV1在痛覺(jué)敏化的發(fā)生過(guò)程中基本呈協(xié)同作用。脊髓背角TRPV1功能上調(diào)能促進(jìn)SP、CGRP以及Glu的釋放[29-31],使背角神經(jīng)元超興奮性,進(jìn)而引起中樞敏化。

嘌呤受體(P2X3)為非選擇性陽(yáng)離子通道型受體,屬于P2X受體家族成員之一,對(duì)ATP敏感,被激活后誘發(fā)內(nèi)向跨膜離子流,使細(xì)胞去極化[32]。劉曉紅等[33]研究發(fā)現(xiàn)大鼠坐骨神經(jīng)壓迫性損傷當(dāng)發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時(shí),P2X受體表達(dá)增加且功能增強(qiáng),其在神經(jīng)病理性疼痛中起著重要作用。

2 電針治療神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛機(jī)制

2.1 脊髓水平的調(diào)節(jié)

2.1.1 抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化

梁宜等[34]研究發(fā)現(xiàn)電針可有效對(duì)抗神經(jīng)病理性疼痛,并且具有良好的即刻鎮(zhèn)痛和后效應(yīng),在SNL模型大鼠中電針能有效抑制不同時(shí)間點(diǎn)腰段脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。有研究[35-36]在觀察電針對(duì)脊髓損傷修復(fù)過(guò)程中膠質(zhì)細(xì)胞的影響時(shí),也發(fā)現(xiàn)電刺激能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)反應(yīng)性增生,促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)。

2.1.2 抑制突觸可塑性形成

脊髓背角神經(jīng)元突觸可塑性的改變形成突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)與脊髓背角神經(jīng)元的中樞敏化及神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生有著密切的關(guān)系。馮克輝[37]采用坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(SNI)大鼠模型,觀察電針對(duì)脊髓背角突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和神經(jīng)病理性疼痛大鼠痛閾的抑制作用,發(fā)現(xiàn)C-纖維誘發(fā)場(chǎng)在誘導(dǎo)前、誘導(dǎo)后,以及誘導(dǎo)時(shí)電位變化率較模型組比較有顯著性差異,提示電針可以顯著抑制C纖維誘發(fā)電位突觸長(zhǎng)時(shí)程傳遞的形成,抑制突觸可塑性的形成減弱脊髓背角神經(jīng)元的敏感化。

2.1.3 調(diào)控脊髓NOS的功能

外周神經(jīng)損傷后引起興奮性氨基酸釋放增多,尤其是Glu的釋放,Glu與NMDA結(jié)合后,細(xì)胞膜對(duì)鉀離子、鈉離子的通透性增高,引起突觸后膜電位,去極化到達(dá)一定程度時(shí),鈣離子通道開(kāi)放,內(nèi)流的鈣離子與鈣調(diào)蛋白結(jié)合活化成NOS,最終生成NO,且NO作為一種神經(jīng)信號(hào)傳遞因子[38],通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)使信息放大,引起中樞敏化。吳辛甜等[39]在研究電針治療神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的NOS表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn),模型組NOS陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)顯著升高,電針治療組大鼠脊髓背角的NOS陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)有所降低(P＜0.05),且治療組大鼠機(jī)械痛敏狀態(tài)顯著改善。

2.1.4 抑制興奮性遞質(zhì)的釋放

蔡振華等[40]研究發(fā)現(xiàn)用電針治療SNI大鼠后,大鼠的機(jī)械痛敏狀態(tài)有所改善,且脊髓中谷氨酸含量與同時(shí)段模型組比較明顯減少,提示電針可以通過(guò)抑制谷氨酸含量的途徑改善神經(jīng)病理性疼痛。研究表明NR2B在中樞敏化中的表達(dá)最為顯著[41]。電針能夠顯著下調(diào)NR2B蛋白及其mRNA的表達(dá),達(dá)到調(diào)整痛信息調(diào)控機(jī)制的作用[42-43]。而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)電針發(fā)揮此作用可能與其抑制了傷害性傳入神經(jīng)末梢釋放興奮性氨基酸有密切關(guān)系,其從源頭上阻遏了中樞敏化形成的一系列細(xì)胞內(nèi)過(guò)程[44]。

2.1.5 調(diào)節(jié)抗炎因子和促炎細(xì)胞因子

抗炎因子可下調(diào)促炎因子受體的表達(dá),抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,阻斷細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[45]。謝朝暉等[46]聯(lián)合電針及曲馬多鎮(zhèn)痛藥觀察對(duì)神經(jīng)病理性疼痛大鼠的作用及機(jī)制,發(fā)現(xiàn)電針與曲馬多在神經(jīng)病理性疼痛的治療中存在協(xié)同效應(yīng),其機(jī)制可能是通過(guò)抑制促炎性細(xì)胞和提高抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)而共同發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。孫濤等[47]發(fā)現(xiàn)電針能有效改善CCI導(dǎo)致的大鼠神經(jīng)病理性疼痛,并且顯著抑制脊髓IL-6的蛋白表達(dá)。

2.1.6 調(diào)節(jié)痛覺(jué)相關(guān)受體表達(dá)

Yu J等[48]對(duì)CCI神經(jīng)病理性疼痛大鼠研究后發(fā)現(xiàn),電針可以通過(guò)ERK1/2信號(hào)通路下調(diào)脊髓中P2X3受體表達(dá)水平從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用,且低頻電針(2 Hz)對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用比高頻電針(15 Hz)效果更好。他們發(fā)現(xiàn),在電針治療后脊髓中P2X3受體的蛋白和mRNA表達(dá)水平顯著降低。類似的神經(jīng)病理性疼痛模型的研究也證明了電針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與P2X3受體有關(guān)[49-50]。

3 討論

近年來(lái)運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究,揭示了神經(jīng)性疼痛產(chǎn)生和持續(xù)的部分機(jī)制,為臨床神經(jīng)病理性疼痛的治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)合其發(fā)病機(jī)制的研究基礎(chǔ),目前對(duì)于電針治療神經(jīng)病理性疼痛的研究也不斷深化,獲得了較多的研究成果。但是關(guān)于電針治療神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)制仍沒(méi)有系統(tǒng)性的描述,一方面,借助神經(jīng)病理性疼痛疾病機(jī)制的更深入研究,我們可以進(jìn)行對(duì)應(yīng)的電針鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究;另一方面,電針治療作為中醫(yī)針灸的一部分,強(qiáng)調(diào)整體思維觀念,電針對(duì)機(jī)體的整體良性刺激能夠通過(guò)代謝物反應(yīng)出來(lái),借助現(xiàn)代分析方法可以觀察整條代謝途徑上產(chǎn)生的變化,從終產(chǎn)物上分析代謝途徑的變化結(jié)合發(fā)病機(jī)制或許能有所突出。電針鎮(zhèn)痛機(jī)制仍需要進(jìn)一步的探索,并且相信隨著神經(jīng)生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科的進(jìn)步,從多角度和多層次去闡釋電針鎮(zhèn)痛機(jī)制,將為臨床電針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的治療提供更多有力的證據(jù)。

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Research Progress in the Mechanism of Neuropathic Pain and the Intervention Effect of Electroacupuncture

PAN Ning-fang, DU Jun-ying, YU Jie, XIAO Ting, LE Xiao-qin, FANG Jun-fan, FANG Jian-qiao.Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine Third School of Clinical Medicine,Hangzhou 310053,China

Neuropathic pain is a chronic pain caused by primary nervous system damage and nerve dysfunction.Its pathogenesis is complex and diverse.It is difficult to treat clinically.In recent years, researchers used electroacupuncture to treat neuropathic pain and obtained a desirable effect.This article summarizes recent years’studies on the main mechanisms of neuropathic pain and the intervention effect of electroacupuncture to provide reference for following studies on electroacupuncture treatment of neuropathic pain.

Acupuncture therapy; Electroacupuncture; Pain, neuropathic; Review

R246.6

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.01.0103

2016-09-04

1005-0957(2017)01-0103-05

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81473772);浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生重大科技計(jì)劃(WKJ-ZJ-1419);浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(LQ15H270003);浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目一般項(xiàng)目(2015KYB281)

潘寧芳(1990—),女,2014級(jí)碩士生

方劍喬(1961—),男,教授,博士生導(dǎo)師,Email:fangjianqiao7532@163.com