鞠 飛，趙海蘋，羅玉敏*

促紅細胞生成素在神經系統(tǒng)疾病治療中的臨床研究

鞠 飛1,2，趙海蘋1，羅玉敏1*

促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)不僅具有促紅細胞生成作用，還是一種在神經系統(tǒng)廣泛分布，具有神經保護作用的多功能細胞因子。近年來已有大量EPO在神經系統(tǒng)疾病治療方面的臨床試驗，但研究結果不一。本文概括了EPO在多種神經系統(tǒng)疾病,包括卒中、新生兒缺血缺氧性腦病、珠網膜下腔出血、外傷性腦損傷、弗里德希氏共濟失調、帕金森病、不寧腿綜合征、肌萎縮側索硬化、多發(fā)性硬化中的神經保護方面的臨床作用及機制研究，并闡述了其臨床應用前景，旨在對EPO在神經系統(tǒng)保護臨床研究現(xiàn)狀有一個系統(tǒng)認識。

紅細胞生成素;神經系統(tǒng)疾病;臨床研究

0 引言

隨著老齡化社會的到來，神經系統(tǒng)疾病已經成為導致人類死亡和殘疾的主要原因之一。神經系統(tǒng)疾病急重癥多，對生命威脅程度高，治療難度大，一些神經系統(tǒng)疾病目前只能控制或緩解癥狀，而尚無更好的治療方法。因此，發(fā)現(xiàn)對神經系統(tǒng)疾病有效的藥物意義重大。促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)是一種主要由腎臟和肝臟分泌的糖蛋白，在促進骨髓紅系祖細胞的分化和增殖中發(fā)揮重要作用。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)EPO是一種在神經系統(tǒng)廣泛分布，具有神經保護作用的多功能細胞因子，具有抗炎、抗氧化應激、抗凋亡等作用。國內外進行了大量的臨床研究，本文對EPO在多種神經系統(tǒng)疾病的神經保護的臨床研究進行了綜述。

1 EPO治療卒中的臨床研究

Ehrenreich等[1]在53例缺血卒中患者發(fā)病后前3 d，靜脈應用EPO[3.3×104IU/(50 mL·30 min)，1次/d]，1個月后臨床癥狀和轉歸顯著改善。證實了EPO的安全性和有效性。隨后，Ehrenreich等[2]進行了一項多中心大樣本臨床Ⅱ/Ⅲ期的卒中EPO試驗(German Multicenter EPO Stroke Trial)，對522例急性大腦中動脈供血區(qū)梗死患者(其中63.4%患者在接受了rtPA靜脈溶栓)應用EPO治療。結果顯示，EPO非但不能改善卒中發(fā)病后90 d時的Barthel指數(shù)(P=0.45)，反而增高病死率(EPO組為16.4%，對照組為9%)。雖然用EPO后死亡率增加的原因還不清楚，急性卒中后rtPA治療的患者應該避免應用EPO。對于所有EPO在急性缺血性腦卒中應用的后續(xù)試驗，應該強制嚴格遵守綜合安全協(xié)議并考慮風險-獲益情況。對多中心卒中EPO試驗結果做進一步分析[3]后發(fā)現(xiàn)，參與該試驗但未進行溶栓治療的168例患者中，卒中后血清第1、2、3、4、7天的神經膠質標記S100β、膠質纖維酸性蛋白GFAP、神經元標記物泛素羧基末端水解酶L1的濃度顯著降低。說明未接受溶栓治療的患者最可能從EPO治療中獲益。Worthmann等[4]從非對稱二甲基精氨酸(ADMA)對rtPA和EPO聯(lián)合治療的反應方面進行了分析后認為，聯(lián)合治療沒有增加ADMA的釋放，肯定了促紅素在缺血性腦卒中的潛在好處。

EPO治療顯著改善了腦卒中遠期神經系統(tǒng)的轉歸。內皮祖細胞是血管內皮細胞的前體細胞，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓動員到外周血，參與損傷血管的修復。在心腦血管疾病、外周血管疾病、腫瘤血管形成及創(chuàng)傷愈合等方面發(fā)揮重要作用。臺灣長庚醫(yī)院研究人員發(fā)現(xiàn)，EPO治療顯著提高了循環(huán)內皮祖細胞水平，改善了90 d的主要神經系統(tǒng)不良事件MANE(NIHSS評分≥8,或死亡)[5]。治療5年后，患者的遠期轉歸情況[6]顯示，雖然復發(fā)腦梗死率和死亡率無差異，但EPO治療組Barthel指數(shù)<35的患者例數(shù)少于安慰劑組，主要神經系統(tǒng)不良事件(MANE)少于安慰劑組。EPO治療顯著改善了遠期神經系統(tǒng)的轉歸。其可能是通過外圍效應即增加循環(huán)EPC水平而促進腦缺血部位血管新生，從而改善神經功能障礙。此外，因為大部分患者在急性IS后出現(xiàn)了血紅蛋白/紅細胞計數(shù)的下降，改善貧血或許是改善卒中轉歸另外可能的作用。

動物研究表明，β絨毛膜促性腺激素(β-HCG)聯(lián)合EPO可以改善卒中后腦修復，然而臨床研究結果并不一致。Steven等[7]證實，卒中發(fā)病24～48 h應用β-HCG+EPO是安全的。但是在B-E治療有效性試驗中[8]，患者神經功能的恢復情況沒有得到改善。HCG+EPO通過誘導神經新生的作用治療卒中需要進一步證實。B-E治療的時間窗表明，EPO治療起到了促進神經恢復作用而不是神經保護作用。這種治療的時間窗可以使更高比例的卒中患者接受EPO治療。但是，在這種給藥模式和卒中治療設置條件下，HCG+EPO對于改善卒中后神經恢復無效。誘導刺激的神經再生的概念，作為一種卒中的治療模式仍然有待證明。

2 EPO治療新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)的臨床研究

多項研究肯定了EPO在新生兒HIE患者中應用的積極作用。我國一項研究顯示，重復、低劑量的EPO治療減少了中度HIE患兒殘疾的風險，但是EPO只改善了中度HIE(18月齡)的遠期轉歸(P=0.001)，并沒有改善重度HIE的遠期轉歸[9]。然而，另一項關于EPO治療中、重度新生兒HIE療效的實驗，證實EPO可保護因缺氧缺血損害的神經細胞，促進中、重度HIE新生兒大腦發(fā)育[10]。Elmahdy等[11]研究了新生兒HIE患者EPO治療后生化、神經生理、解剖和臨床變化。結果發(fā)現(xiàn)，在患兒2周大時，HIE-EPO組較HIE-對照組腦電圖背景活動顯著改善(P=0.01)，NO濃度下降(P<0.001)。MRI表現(xiàn)各組之間無差異。在6個月大時，HIE-EPO組神經(P=0.03)和發(fā)育(P=0.03)異常更少。研究驗證了對患HIE的足月新生兒早期應用EPO的可行性，其能對抗腦病，起保護作用。

EPO臨床應用可減輕HIE患者的腦白質損傷和促進神經修復。Leuchter等[12]進行了在早產兒早、中期大劑量EPO治療和早產兒腦病的MRI生物標記的相關性研究。495例患兒通過MRI判斷腦部異常情況。經過EPO治療的嬰兒發(fā)生腦白質損傷的評分異常、腦白質信號強度異常、室周腦白質損失和灰質的損害減少。MRI顯示，早產兒出生后42 h內大劑量應用EPO，可減少腦損傷風險。該結果不僅需要在神經發(fā)育轉歸關聯(lián)性上進行研究，還需要進一步通過主要為評估這個轉歸而設計的隨機實驗進行驗證。有研究探討了EPO對HIE患兒血清NSE、S-100β水平的影響及其作用機制。40例HIE患兒隨機分為常規(guī)治療組(20例)和EPO治療組(20例)。治療后EPO治療組血清NSE、S-100β水平低于常規(guī)治療組(P<0.05)[13]。動態(tài)檢測血清中NSE、S-100β的水平，可能有助于HIE的早期診斷和判斷HIE腦損傷的修復程度；EPO可能對神經元及神經膠質細胞均有修復作用。在美國降低體溫已經是HIE的標準治療。有研究確定了EPO聯(lián)合低溫治療HIE的安全性，靜脈應用EPO每劑1 000 U/kg聯(lián)合低溫治療耐受性良好，藥代動力學方面也達到了在動物實驗中證實的具有神經保護作用血藥濃度[14]。研究者對上述進行了臨床Ⅰ期試驗的24例患兒的神經發(fā)育情況進行了隨訪[15]。24例中8例(36%)MRI出現(xiàn)中到重度腦損傷，1例(4.5%)在出現(xiàn)中、重度基底神經節(jié)/丘腦損傷的背景下出現(xiàn)中到重度殘疾，7例中、重度腦分水嶺損傷出現(xiàn)以下表現(xiàn)：正常(3)，輕度語言發(fā)育遲緩(2)，輕度腦性偏癱(1)，癲癇(1)。11例患兒MRI及轉歸正常。該研究第1次描述了接受大劑量EPO治療的新生兒神經發(fā)育轉歸情況。未來需要對該項新的具有潛在神經保護作用治療的有效性進行進一步研究。在一項對圍生期新生兒HIE應用單劑量EPO研究中，患兒分別給予EPO治療、低溫治療、支持性治療，結果顯示，低溫治療神經保護作用，特別在stage-ⅡSarnat評分方面優(yōu)于單劑量EPO[16]。重復劑量EPO聯(lián)合中度低溫療法有待進一步研究。未來對于EPO應用的時間窗、劑量、療程、安全性、遠期并發(fā)癥等還需進行長期的研究。

3 EPO治療珠網膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)的臨床研究

Springborg等[17]觀察了EPO在SAH患者中的療效和安全性。其對73例患者給予EPO[500 IU/(kg·d)，共3 d]治療，觀察6個月后的Glasgow腦損傷轉歸指數(shù)評分。但是該研究并未證實或否定EPO對SAH患者的積極作用。劍橋大學的研究者對動脈瘤SAH急性期EPO治療潛在的神經保護作用進行了研究[18]。80例發(fā)病72 h內的aSAH患者靜脈應用EPO(30 000 U)或安慰劑治療，每48小時1次，總劑量90 000 U。結果顯示,血管痙攣和不良事件的發(fā)生率沒有明顯差異；但是，EPO組患者嚴重血管痙攣的發(fā)生率下降，遲發(fā)型腦缺血損傷減少，新發(fā)腦梗死發(fā)生率下降，自動調節(jié)功能受損的持續(xù)時間縮短，出院轉歸更好。在71例存活患者中，NIHSS評分顯示，EPO組患者的功能缺損更少。表明EPO通過減少血管痙攣的嚴重程度和縮短自動調節(jié)功能受損時間來減少aSAH后延遲腦缺血。雖然在臨床轉歸上未發(fā)現(xiàn)顯著差異，但是主要終點支持aSAH后緊急給予全身性的EPO治療，可能通過減少與遲發(fā)性缺血性腦損傷相關的負面的生理和臨床事件來促進早期恢復。研究表明，有必要進一步研究增加EPO用量對aSAH療效的影響。Helbok等[19]通過觀察EPO對腦代謝和腦組織氧含量(PbtO2)的影響研究發(fā)現(xiàn)，大劑量EPO(30 000 IU/d，連續(xù)3 d)確實增加了有嚴重腦血管痙攣的低分SAH患者的PbtO2。血管痙攣相關的延遲腦缺血(DCI)顯著影響動脈瘤性蛛網膜下腔出血的轉歸。EPO可能通過減少腦血管痙攣的嚴重程度改善預后，然而，潛在的機制還不完全清楚。

4 EPO治療外傷性腦損傷的臨床研究

為了明確紅細胞生成刺激劑(ESA)是否能減少重度外傷性腦損傷(sTBI)的死亡率，Talving等[20]進行回顧性病例對照研究，結果表明，ESA組患者的住院死亡率更低(ESA組7.9%，對照組24.2%)。ESA可以提高sTBI患者的住院存活率。隨后，在美國進行的研究中，對TBI后應用EPO和2個輸血閾值(7、10 g/dL)治療效果進行了研究。該研究采用析因設計，檢測促紅細胞生成素是否改善臨床轉歸，以及血紅蛋白輸血閾值>10 g/dL是否會改善臨床轉歸而不增加并發(fā)癥。結果發(fā)現(xiàn)，閉合性頭外傷患者中，無論是應用促紅細胞生成素，還是維持血紅蛋白濃度>10 g/dL，均不能改善外傷后6個月的神經學轉歸。10 g/dL的血紅蛋白輸血閾值與不良事件發(fā)生率增高有關[21]。這些結果均不支持在這種情況下應用這兩種治療手段。此外，澳大利亞研究者發(fā)現(xiàn)，雖然EPO可能具有神經保護作用，但中重度外傷性腦損傷后，患者應用EPO未能減少重度神經功能障礙(GOS-E level 1～4)或增加四肢深靜脈血栓的風險，對死亡率的影響仍不確定[22]。

5 EPO治療弗里德希氏共濟失調(FRDA)的臨床研究

Boesch等[23]給予12例FRDA患者皮下5 000 U EPO，每周3次治療。治療8周后，共濟蛋白frataxin水平表現(xiàn)出持續(xù)和顯著的增加(P<0.01)，作為氧化應激標記物的尿8-羥基脫氧鳥苷和血清過氧化物水平減少。研究發(fā)現(xiàn)，接受長期EPO治療后，隨著frataxin水平增加和氧化壓力應激指標水平下降，臨床癥狀得到改善[24]。雖然有實驗證實FRDA患者應用EPO治療的安全性和耐受性良好[25]，但是仍有實驗通過對血常規(guī)和鐵代謝指標進行監(jiān)測表明，安全性可能是這種治療方法應用的限制因素[24]。將來的研究有必要更好地闡明EPO影響frataxin的生物學機制，建立適合長期治療的劑量范圍，平衡血栓形成風險和臨床獲益。進一步進行對照研究來檢測EPO對FRDA患者的效果是必要的。而促紅細胞生成素的衍生物沒有造血活性，可能是此類試驗的理想選擇。有研究發(fā)現(xiàn)，給予FRDA患者單次大劑量EPO方案后(首劑皮下應用EPO 600 IU/kg，3個月后第2劑給予1 200 IU/kg)，frataxin水平出現(xiàn)延遲的持續(xù)增高[26]，不影響紅細胞壓積、心功能、神經系統(tǒng)評分(The International Cooperative Ataxia Rating Scale，ICARS)。在另一項對frataxin和EPO的劑量反應關系進行的研究中也表明，frataxi在應用單次大劑量EPO后長時間持續(xù)增加[27]。說明單次大劑量EPO方案較低劑量重復用藥方案可以產生更大的持續(xù)性作用，單次大劑量EPO的紅細胞生成效應不足。使用單劑量的EPOα方案大大增加frataxin水平而不增加造血的不良反應是有可能實現(xiàn)的。因為沒有對照組，目前的數(shù)據仍然被視為初步的結果。需進行隨機、安慰劑對照試驗研究。為了揭示FRDA患者骨骼肌細胞線粒體代謝情況，Nachbauer等[28]通過31P MRS檢測EPO應用的效果。7例基因確診的FRDA患者應用EPO(3 000 IU)8周，MRS未顯示出EPO改善了FRDA患者骨骼肌組織中線粒體生物能學特征。

Egger等[29]對FRDA患者可能與治療相關的腦白質改變進行了評估。9例FRDA患者在EPO治療前后行彌散張量成像(DTI)檢查，TBSS用來做縱向比較。發(fā)現(xiàn)在部分各向異性(FA)廣泛的縱向增加了大腦半球雙側軸向有效擴散系數(shù)(P<0.05)，未觀察到小腦、延髓、腦橋的改變。在解剖學上，擴散率的變化體現(xiàn)了疾病不確定性，生物學基礎需要進一步研究。西班牙研究者對一種新型紅細胞生成素阿法達貝泊汀darbepoetinalfa、艾地苯醌idebenone和核黃素riboflavin三聯(lián)療法治療FRDA的有效性、安全性和耐受性進行了初步研究。9例女性在為期4個月的前6個研究周期中可觀察到共濟失調的改善，疾病進程在治療前2年出現(xiàn)輕度減緩。說明三聯(lián)療法可能減緩FRDA疾病進程。將來有必要進行大規(guī)模隨機對照研究來評估三聯(lián)療法的效果[30]。已有EPO衍生物Lu AA24493(Carbamylated EPO，CEPO)進行了多中心臨床Ⅱ期實驗[31]，在為期2周的治療階段安全性和耐受性良好。

6 EPO治療帕金森病的臨床研究

Pedroso等[32]評估了古巴生產的rHuEPO(ior-EPOCIM)治療PD患者的安全性及可能的神經保護作用。10例發(fā)病時間至少1年，年齡47～65歲的PD患者，患者每周1次皮下應用ior-EPOCIM 60 U/kg，連續(xù)5周，處理前和處理后，運動功能、認知狀況和心境均有顯著改善。但是，長期運用EPO是否會造成血管反應性下降、血壓升高、血黏度增加、血栓形成等不良反應還有待進一步研究確定。然而，在韓國[33]一項為期12個月的試驗中，26例PD rhEPO組患者在12個月里NMSS和PDQ-39評分(反映非運動癥狀)得到顯著改善，而反映運動機能的UPDRS-Ⅲ評分在rhEPO治療后和對照組沒有顯著差異。患者的心血管自主神經功能、睡眠/疲勞、情緒認知和注意力/記憶表現(xiàn)出顯著變化。研究發(fā)現(xiàn),rhEPO對非運動癥狀而不是運動癥狀有作用。多巴胺能神經性非運動癥狀在給予rhEPO后得到改善。該研究只采取了主觀尺度(NMSS，PDQ-39)對各種非運動癥狀進行評估，沒有包含統(tǒng)計參數(shù)圖的生物標志物。因此，沒有支持改善認知、抑郁和焦慮癥的客觀標準。盡管如此，已經證明了rhEPO應用于PD患者改善非運動癥狀和功能成像的安全性和有效性。未來的研究需要更大的樣本來評估EPO對PD患者運動癥狀的安全性和有效性。

7 EPO治療不寧腿綜合征(RLS)的臨床研究

Zilberman等[34]對38例貧血的CHF-CRF患者進行了研究，其中15例患者有RLS。給予患者EPO和鐵劑，患者Hb保持在13 g/L，用藥時間12個月。隨著貧血的好轉，RLS并未得到改善。但是，該研究樣本量小、非隨機、未設置對照，研究結果應該在大規(guī)模、隨機、對照研究中進一步證實。

8 EPO治療肌萎縮側索硬化(ALS)的臨床研究

動物實驗表明，多巴胺能神經元表達EPO受體，EPO通過促進多巴胺的釋放而發(fā)揮作用。泌乳素的釋放受下丘腦-垂體多巴胺能神經的抑制，研究者通過研究EPO對泌乳素的急性作用，來證實EPO對ALS患者可能的神經保護作用。2006年，希臘研究者證實了EPO可以在人體內促進多巴胺釋放，從而影響激素特別是泌乳素的釋放[35]。Lauria等[36]證實了rhEPO治療ALS的安全性和良好的耐受性。隨后進行的rhEPO對ALS患者治療效果的Ⅲ期臨床研究中[37]，每2周應用rhEPO 40 000 IU并沒有改變ALS患者的病程。對于保護ALS患者運動神經元和軸突避免進行性退化這個最重要的目標，EPO治療方法尚未獲得成功。

9 EPO治療多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis)的臨床研究

Ehrenreich等[38]為了評估長期大劑量靜脈應用rhEPO治療MS的安全性和收集臨床轉歸潛在療效，開展了一項Ⅰ/Ⅱa期臨床研究。8例慢性進行性MS患者給予rhEPO治療24周后，患者運動機能的臨床和電生理得到改善，擴展致殘量表(EDSS評分)下降，認知能力好轉。Borhani-Haghighi等[39]對10例以視神經炎為首個脫髓鞘癥狀的MS患者靜脈應用甲基強的松及EPO連續(xù)5 d。經過1年隨訪，對比藥物不良反應，轉化為臨床明確MS的平均時間及MRI變化情況。1例EPO治療組患者出現(xiàn)腦靜脈竇血栓形成和抗心磷脂抗體陽性，1例對照組患者在隨訪期間符合McDonald MS標準，但是兩組均沒有出現(xiàn)符合Poster診斷標準的臨床確診患者。結果表明，雖然EPO可能有效，但是應謹慎使用。應進一步行大規(guī)模多中心隨機臨床試驗，來驗證EPO對MS的療效。Najmi等[40]研究發(fā)現(xiàn)，20例復發(fā)階段的RR-MS患者經EPO聯(lián)合甲基強的松龍治療5 d，在2個月隨訪中，EPO組患者的最長行走距離、AI和EDSS評分均有改善，并且持續(xù)改善到3個月后。MRI數(shù)據分析顯示，EPO組的T2W1損傷數(shù)量顯著減少。EPO聯(lián)合甲基強的松龍治療改善了復發(fā)-緩解型MS患者的運動功能，為Ⅱ期臨床試驗的設計提供了一些關鍵信息。

目前，神經系統(tǒng)疾病尚缺乏更加有效的治療手段。EPO具有神經保護作用，已經在動物試驗中證實，得到廣泛認可。但在臨床研究中，EPO治療效果并不完全肯定，其在神經系統(tǒng)疾病中的臨床應用仍存在一些爭議。而EPO作為一種神經保護劑有著自身獨特的優(yōu)勢。將來有必要進一步對EPO的神經保護機制進行研究，尋找作用靶點更精確的衍生物，深入研究用藥時間、劑量、方法等，改善療效，減少不良反應的產生，為將來的臨床應用提供更充分的依據。

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Clinical research of erythropoietin in the treatment of nervous system diseases

JU Fei1,2，ZHAO Hai-ping1，LUO Yu-min1*

(1.Cerebrovascular Diseases Research Institute,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China;2.Internal Medicine Department,Central Hospital of Beijing Prison Administration Bureau,Beijing 100054,China)

Erythropoietin (EPO) is a wide distribution cell factor with multi-function in the nervous system.It has the erythropoiesis effect and neural protection effect.In recent years,a lot of clinical trials have been carried out in the treatment of nervous system diseases with EPO,but the results are not the same.This article summarizes the clinical researches in neural protection and mechanism in a variety of nervous system diseases,including stroke,neonatal hypoxic-ischemia,subarachnoid hemorrhage,traumatic brain injury,Friedreich′s ataxia,Parkinson disease and restless legs syndrome,amyotrophic lateral and multiple sclerosis,and explores its clinical application.The aim of the present study is to have a systematic understanding of the current status of EPO in the protection of the nervous system.

Erythropoietin;Nervous system diseases;Clinical research

2016-09-05

1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院腦血管病研究室，北京 100053；2.北京市監(jiān)獄管理局中心醫(yī)院內科，北京100054

國家自然科學基金項目(81471340)

10.14053/j.cnki.ppcr.201703027

*通信作者