李婭妮，劉中梅，彭云珠

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650031)

先天性心臟病環(huán)境相關(guān)危險因素的研究進(jìn)展

李婭妮，劉中梅，彭云珠

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650031)

先天性心臟病(CHD)是目前人類出生缺陷中最常見的畸形，是嬰幼兒非感染性疾病中最主要的死亡原因。以往認(rèn)為，CHD主要是由遺傳因素引起的。目前認(rèn)為， CHD是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。本文從生物、化學(xué)、物理、社會心理等環(huán)境相關(guān)危險因素對CHD的影響作一綜述，以期為CHD的預(yù)防提供幫助。

先天性心臟?。簧镆蛩?；化學(xué)因素；物理因素；社會心理因素

先天性心臟病(CHD)是指胚胎發(fā)育早期(孕8～12周)心臟及大血管形成障礙，或出生后應(yīng)關(guān)閉的通道未能閉合而引起的心臟及大血管局部解剖結(jié)構(gòu)異常，是5歲以下兒童死亡的首要原因。關(guān)于CHD的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，以往認(rèn)為，CHD主要是由遺傳因素引起的。目前普遍認(rèn)為，CHD是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，即在多基因遺傳的內(nèi)在基礎(chǔ)上，受到外界環(huán)境致畸原所觸發(fā)才可致病。妊娠早期是胎兒心臟發(fā)育的關(guān)鍵時期，此期若接觸環(huán)境相關(guān)危險因素，會增加新生兒患CHD的風(fēng)險。因此認(rèn)為，環(huán)境因素對CHD的發(fā)生起著重要作用。環(huán)境相關(guān)危險因素包括生物因素、化學(xué)因素、物理因素、社會心理因素等，但究竟哪些因素可導(dǎo)致CHD尚無一致結(jié)論。本文結(jié)合文獻(xiàn)就環(huán)境相關(guān)危險因素與CHD的關(guān)系作一綜述。

1 CHD的流行病學(xué)特征

在活產(chǎn)新生兒中，CHD的發(fā)病率為4‰～50‰[1]。2014年全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，自2005年起CHD的發(fā)病率一直居全國出生缺陷首位，每年新增CHD患兒超過13萬例，且發(fā)病率呈上升趨勢。CHD的病種多，病理類型及病情輕重不一，大多數(shù)患兒不能自然轉(zhuǎn)歸，如不及時手術(shù)治療，很可能因出現(xiàn)并發(fā)癥而死亡。近二十年來雖然內(nèi)科介入治療及外科手術(shù)進(jìn)步使得CHD患兒的生存率大大提高，但各種手術(shù)并發(fā)癥及后續(xù)的治療費用等給患兒及其家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。

2 CHD的環(huán)境相關(guān)危險因素

目前認(rèn)為，CHD發(fā)病必須具備3個條件：①個體具有心血管發(fā)育障礙的遺傳易感性；②遺傳素質(zhì)；③環(huán)境因素對遺傳易感性的作用，如在心血管易損期接觸有致畸作用的環(huán)境因素。由于遺傳因素的不可控性，故探索環(huán)境致畸因素對預(yù)防CHD的發(fā)生至關(guān)重要。環(huán)境因素可分為自然因素和社會心理因素，自然因素包括生物因素(如母孕期病原微生物感染)、化學(xué)因素(如工業(yè)、生活、農(nóng)業(yè)中的環(huán)境污染物，天然或人工合成的有機(jī)和無機(jī)化學(xué)物質(zhì))、物理因素(如噪聲、振動、輻射等)等；社會心理因素包括經(jīng)濟(jì)、文化、風(fēng)俗習(xí)慣、精神及心理狀態(tài)、心身疾病等。

2.1 自然因素

2.1.1 生物因素 ①發(fā)熱：有研究表明，孕早期發(fā)熱可能為胎兒心臟缺陷的危險因素[2]。引起發(fā)熱的最常見疾病為呼吸系統(tǒng)感染，其次為泌尿生殖系統(tǒng)感染[3]。Botto等[4]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦泌尿生殖系統(tǒng)感染引起的發(fā)熱與右側(cè)梗阻性缺陷有關(guān)。與CHD相關(guān)的呼吸系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)感染多為病毒感染，如鼻病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒等。其致病機(jī)制與病毒影響細(xì)胞凋亡或經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)引起心血管畸形有關(guān)。由于引起發(fā)熱的病因多種多樣，各類研究結(jié)論亦不一致，其與CHD的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。②TORCH等病原體感染：T指弓形蟲(TOX)，R指風(fēng)疹病毒(RV)，C指巨細(xì)胞病毒(CMV)，H指單純皰疹病毒Ⅰ型或Ⅱ型(HSV Ⅰ或HSV Ⅱ)，O指其他病原體，如衣原體，這些病原體均可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)及圍產(chǎn)期感染，繼而引起CHD。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，CHD患者心肌組織存在TORCH等病原體基因，表明孕期TORCH等病原體感染可誘發(fā)CHD。與CMV、RV、HSV IgM陽性相關(guān)的CHD為動脈導(dǎo)管未閉(PDA)、房間隔缺損(ASD)、室間隔缺損(VSD)、肺動脈狹窄及法樂四聯(lián)癥。van Beynum等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CHD的發(fā)生與孕早期感染TOX、RV有關(guān)。孕早期感染TORCH等病原體可通過胎盤或產(chǎn)道感染胎兒或新生兒，繼而造成多系統(tǒng)、多器官損害。③HIV與梅毒感染：近年來與HIV、梅毒螺旋體感染相關(guān)的出生缺陷受到越來越多的關(guān)注[6]。感染HIV的孕婦可通過胎盤垂直感染胎兒，其胎兒CHD的發(fā)病率比正常孕婦高5～10倍。梅毒螺旋體有嚴(yán)重的致畸作用及胚胎毒性，可引起流產(chǎn)、死胎、先天畸形及新生兒死亡。國外已有研究證實，梅毒可通過胎盤感染胎兒，產(chǎn)生心臟毒性及致畸作用。由于缺乏大樣本人群研究，其致畸機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 化學(xué)因素 ①職業(yè)化學(xué)污染：流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，母親孕早期暴露于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的除草劑、滅鼠劑或殺蟲劑，其胎兒發(fā)生大動脈轉(zhuǎn)位的風(fēng)險明顯增加。荷蘭的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，父親暴露于工業(yè)生產(chǎn)中的鄰苯二甲酸鹽或烷基酚酸類化合物亦可增加后代CHD的發(fā)病風(fēng)險，如VSD、房室隔缺損及主動脈縮窄[7]。目前已證實，有機(jī)氯農(nóng)藥(殺蟲劑、滅鼠劑)、有機(jī)溶劑(燃料、油漆、涂料)、房屋裝修有關(guān)的室內(nèi)空氣污染物(甲醛、氨氣、苯及其化合物)均與CHD的發(fā)生有關(guān)[8～10]。這些研究均表明，職業(yè)化學(xué)污染可增加CHD的發(fā)生風(fēng)險。②飲水污染：研究發(fā)現(xiàn)，飲水中有機(jī)污染物與心臟畸形呈正相關(guān)，如三氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷、苯等。Nieuwenhuijsen等[11]研究證實，飲水中的三氯乙酸、三鹵甲烷可增加VSD的發(fā)生風(fēng)險。二氯乙烯是合成聚氯乙烯和塑料的化學(xué)物質(zhì)，其揮發(fā)性強(qiáng)，極易污染地下水，并可持續(xù)存在多年，是水源性胎兒心血管畸形的主要原因。飲水中的化學(xué)物質(zhì)可影響分裂期的血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝，使其功能改變，繼而導(dǎo)致心血管畸形。孕期飲用有化學(xué)污染的水源，其胎兒CHD的發(fā)生風(fēng)險明顯增加，進(jìn)一步說明水中化學(xué)污染物與CHD的發(fā)生有關(guān)。③大氣污染：孕期暴露于大氣污染中，可致其胎兒早產(chǎn)、胎兒生長受限、低出生體重兒等不良妊娠結(jié)局[12～14]。Strickland等[15]研究發(fā)現(xiàn)，生活在空氣質(zhì)量Ⅲ級及以上的妊娠3～7周孕婦，其胎兒CHD的發(fā)生風(fēng)險明顯升高，如ASD、VSD、圓錐動脈干畸形及流出道狹窄，并且CHD的發(fā)生風(fēng)險隨著空氣質(zhì)量指數(shù)增加而增加。大氣污染致畸機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、毒素等直接作用有關(guān)。④環(huán)境重金屬污染：孕早期母體暴露于鉛、汞、鎘等重金屬污染物與胎兒心臟發(fā)育不全呈正相關(guān)[16]。嚴(yán)雙琴等[17]研究發(fā)現(xiàn)，我國重要鋼鐵生產(chǎn)基地的CHD患兒發(fā)病率明顯升高，其父母孕前半年多有鉛暴露史。其他重金屬亦有致畸作用，如砷等。重金屬致畸的機(jī)制可能與影響精子數(shù)量和質(zhì)量有關(guān)。⑤吸煙與飲酒：Kuciene等[18]研究表明，母親孕期吸煙或被動吸煙可增加胎兒CHD的發(fā)生風(fēng)險。吸煙可引起孕婦血中碳氧血紅蛋白升高，血紅蛋白攜帶及運輸氧氣的能力下降，可導(dǎo)致胎兒缺氧。孕期每日吸煙>25支者，其子代右側(cè)梗阻性畸形的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[19]。孕期定期飲酒可增加永存動脈干發(fā)生的風(fēng)險，且其發(fā)生風(fēng)險與飲酒頻率及飲酒量有關(guān)。Mateja等[20]研究發(fā)現(xiàn)，懷孕前3個月酗酒者可明顯增加胎兒心臟出生缺陷的風(fēng)險，而當(dāng)孕早期酗酒與吸煙同時存在時，胎兒心臟畸形的風(fēng)險明顯增加[21]。

2.1.3 物理因素 ①噪聲：母親長期生活于嘈雜環(huán)境中，其胎兒CHD的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[3]。工作或生活環(huán)境的噪聲多為低頻噪聲，其頻率與人體內(nèi)臟相近可引起內(nèi)臟的共振，長期可造成慢性損傷使整個機(jī)體的狀態(tài)下降，這可能是子代CHD發(fā)病的主要原因。②輻射：Galloway等[21]研究證實，CHD的發(fā)生與放射線接觸有關(guān)。郭彥孜等[22]研究亦發(fā)現(xiàn)，孕早期接觸放射線為CHD發(fā)生的主要危險因素。③缺氧：國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，隨著海拔升高，CHD的發(fā)病率明顯增加，以PDA為主。隨著海拔升高，孕婦低氧程度逐漸加重，動脈血氧含量降低，低氧肺動脈高壓持續(xù)存在，使得右心內(nèi)壓力增加，這可能是高海拔地區(qū)PDA高發(fā)的主要原因[23]。

2.2 社會心理因素 ①不良的經(jīng)濟(jì)生活條件：WHO估計，全球低收入國家、中等收入國家及高收入國家的出生缺陷發(fā)生率分別為6.42%、5.57%、4.72%。國內(nèi)有學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村及偏遠(yuǎn)地區(qū)CHD患者占69.57%，城市患者占30.43%。Patel等[24]研究表明，低收入母親的子代患CHD的風(fēng)險為高收入母親的3.4倍，父親或母親失業(yè)均可增加CHD的發(fā)生風(fēng)險。②文化程度：國外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，母親受教育程度與CHD的發(fā)病呈正相關(guān)，母親文化程度低者胎兒心臟出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險較高[25]。曲艷吉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦教育程度低為左向右分流類CHD、肺動脈流出道梗阻類CHD及大動脈轉(zhuǎn)位發(fā)生的危險因素。而Patel等[24]研究認(rèn)為，父母任何一方教育水平低均可增加子代CHD的發(fā)生風(fēng)險。這與文化程度低的父母保健知識淡薄，很少進(jìn)行孕前檢查和圍產(chǎn)咨詢有關(guān)。③近親婚配：WHO估計，人群中每個人攜帶6種左右隱性遺傳病的致病基因。在近親婚配時，夫婦兩人攜帶相同隱性致病基因的可能性很大，故其后代遺傳病的發(fā)病率明顯升高。UI Haq等[26]研究顯示，近親結(jié)婚者子代CHD的發(fā)生風(fēng)險為非近親結(jié)婚者的2.3倍。Shieh等[27]等研究亦證實，親表兄妹結(jié)婚其CHD患兒的發(fā)病率明顯升高。④心理因素：Bolton等[28]研究表明，孕母精神心理狀況異常與后代心臟缺陷關(guān)系密切。孕期負(fù)性生活事件刺激對子代出生缺陷(如先天性唇、腭裂等)影響較大，且孕期負(fù)性生活事件數(shù)量越多，子代CHD的發(fā)生風(fēng)險越高[22]。孕期負(fù)性事件可導(dǎo)致孕母植物神經(jīng)和內(nèi)分泌功能紊亂，釋放出某些神經(jīng)介質(zhì)及內(nèi)分泌激素，影響胎兒某些組織和器官的發(fā)育，繼而影響胎兒的出生結(jié)局。

2.3 其他相關(guān)因素 ①疾?。耗壳耙炎C實，與CHD相關(guān)的疾病有糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、超重和肥胖等[24,29]。糖尿病增加CHD的發(fā)生風(fēng)險可能與糖尿病血管病變可影響胎盤血液循環(huán)，也可能與代謝過程中產(chǎn)生自由基及氧化應(yīng)激有關(guān)。高同型半胱氨酸血癥對胚心有致畸作用，其機(jī)制可能為高濃度同型半胱氨酸使細(xì)胞處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，損傷線粒體及核DNA，使基因表達(dá)產(chǎn)物發(fā)生改變、損害細(xì)胞膜、影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制DNA甲基化及改變基因表達(dá)引起多器官畸形。超重和肥胖為妊娠期糖尿病最重要的原因之一，可增加ASD、主動脈瓣及肺動脈瓣狹窄、左心發(fā)育不良綜合征等CHD的發(fā)生風(fēng)險。此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及苯丙酮尿癥等亦可能與CHD的發(fā)生有關(guān)。②藥物：抗生素(如紅霉素類、甲硝唑、磺胺類等)、神經(jīng)精神病類藥物(如帕羅西汀)、抗癲癇和驚厥藥(如丙戊酸、苯妥英鈉、苯巴比妥等)均有致心臟畸形的報道[30～32]。近年研究發(fā)現(xiàn)，抗高血壓藥——β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能與子代CHD發(fā)生有關(guān)，但亦有研究認(rèn)為其風(fēng)險的增加與潛在的高血壓有關(guān)而非藥物，具體原因尚需進(jìn)一步研究[33]。此外，非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、口服抗凝劑以及一些避孕藥均與子代CHD的發(fā)生相關(guān)。③年齡因素：Csermely等[34]研究發(fā)現(xiàn)，孕母年齡<20歲或≥35歲均為CHD發(fā)生的危險因素，與母親高齡相關(guān)的心臟畸形為ASD、VSD、法樂四聯(lián)癥等，而三尖瓣閉鎖、完全性肺靜脈異位引流等與母親低齡有關(guān)。④不良生育史：主要指孕婦既往有自然流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、生育出生缺陷兒等病史。與不良生育史相關(guān)的心臟畸形主要為左向右分流類CHD、先天性二尖瓣關(guān)閉不全或狹窄、單心室等[14]。⑤其他。如母親不孕癥史、運用輔助生殖技術(shù)等可能均與CHD的發(fā)病有關(guān)[35]。

綜上所述，CHD的病因錯綜復(fù)雜，涉及遺傳因素、環(huán)境因素及遺傳因素-環(huán)境因素相互作用，特別是環(huán)境相關(guān)因素眾多，并且隨著社會的發(fā)展，環(huán)境相關(guān)因素亦隨之變化。今后應(yīng)開展大規(guī)模人群前瞻性調(diào)查及民族文化背景、醫(yī)療保健差異下CHD的危險因素研究，對一些暴露指標(biāo)進(jìn)行量化及對體內(nèi)暴露水平進(jìn)行檢測分析，并對具體的某種類型CHD相關(guān)因素進(jìn)行研究，多學(xué)科不斷深入探討，從而發(fā)現(xiàn)新的病因及危險因素，提出針對性的預(yù)防措施。

[1] 馮文霄.國內(nèi)外出生缺陷的流行分布情況[J].中國婦幼保健，2012，27(10)：1586-1589.

[2] van der Linde D, Konings EE, Slager MA, et al.Birth prevalence of congenital heart disease worldwide： a systematic review and meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol, 2011,58(21):2241-2247.

[3] 周天津，羅亞玲，周雪晴，等.中國先天性心臟病危險因素的Meta分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，45(9)：1240-1243.

[4] Botto LD, Panichello JD, Browne ML, et al. Congenital heart defects after maternal fever[J]. Am J Obstet Gynecol, 2014,210(4):359.e1-359.e11.

[5] van Beynum IM, Kapusta L, Bakker MK, et al. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects:a registry-based case-control study in the northern netherlands[J]. Eur Heart J, 2010,31(4):464-471.

[6] Brent RL. The role of the pediatrician in preventing congenital malformations[J]. Pediatr Rev, 2011,32(10):411-421.

[7] Snijder CA, Vlot IJ, Burdorf A, et al. Congenital heart defects and parental occupational exposure to chemicals[J]. Hum Reprod, 2012,27(5):1510-1517.

[8] Oster ME, Riehle-Colarusso T, Simeone RM, et al. Public health science agenda for congenital heart defects: report from a centers for disease control and prevention experts meeting[J]. J Am Heart Assoc, 2013,2(5):e000256.

[9] Gorini F, Chiappa E, Gargani L, et al. Potential effects of environmental chemical contamination in congenital heart disease[J]. Pediatr Cardiol, 2014,35(4):559-568.

[10] Liu Z, Li X, Li N, et al. Association between maternal exposure to housing renovation and offspring with congenital heart disease: a multi-hospital case-control study[J]. Environ Health, 2013,12(1):25-33.

[11] Nieuwenhuijsen MJ, Toledano MB, Bennett J, et al. Chlorination disinfection by-products and risk of congenital anomalies in England and Wales[J]. Environ Health Perspect, 2008,116(2):216-222.

[12] Hannam K, Mcnamee R, Baker P, et al. Air pollution exposure and adverse pregnancy outcomes in a large UK birth cohort: use of a novel spatio-temporal modelling technique[J]. Scand J Work Environ Health, 2014,40(5):518-530.

[13] Gray SC, Edwards SE, Schultz BD, et al. Assessing the impact of race, social factors and air pollution on birth outcomes: a population-based study[J]. Environ Health, 2014,13(1):4.

[14] 曲艷吉，劉小清，麥勁壯，等.不同先天性心臟病類型的環(huán)境危險因素分析[J].北京大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，47(3)：420-430.

[15] Strickland MJ, K1ein M, Correa A, et al. Ambient air pollution and cardiovascular malformations in Atlanta, Georgia, 1986-2003[J]. Am J Epidemiol, 2009,169(8):1004-1014.

[16] Caserta D, Graziano A, Lo Monte G, et al. Heavy metals and placental fetal-maternal barrier: a mini-review on the major concerns[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013,17(16):2198-2206.

[17] 嚴(yán)雙琴，顧春麗，劉國棟，等.孕前半年父親鉛暴露與子代先天性心臟病病因的關(guān)聯(lián)[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2010，18(6)：119-121.

[18] Kuciene R, Dulskiene V. Parental cigarette smoking and the risk of congenital heart septal defects[J]. Medicina (Kaunas), 2010,46(9):635-641.

[19] Malik S, Cleves MA, Honein MA, et al.Maternal smoking and congenital heart defects[J]. Pediatrics, 2008,121(4):810-816.

[20] Mateja WA， Nelson DB, Kroelinger CD, et al. The association between maternal alcohol use and smoking in early pregnancy and congenital cardiac defects[J]. J Womens Health (Larchmt), 2012,21(1):26-34.

[21] Galloway JL, Delgado I, Ros MA, et al. A reevaluation of X-irradiation-induced phocomelia and proximodistal limb patterning[J]. Nature, 2009,460(7253):400-404.

[22] 郭彥孜，劉俊，鄭玲芳，等.2011-2014年西安咸陽地區(qū)先天性心臟病危險因素分析[J].臨床誤診誤治，2016，29(1)：80-83.

[23] 陳秋紅，劉鳳云，王曉勤，等.青海省不同海拔高度地區(qū)4～18歲人群先天性心臟病流行病學(xué)調(diào)查[J].中華流行病學(xué)雜志，2009，30(12)：1248-1251.

[24] Patel SS, Burns TL. Nongenetic risk factors and congenital heart defects[J]. Pediatr Cardiol, 2013,34(7):1535-1555.

[25] Kuciene R, Dulskiene V.Maternal socioeconomic and lifestyle factors during pregnancy and the risk of congenital heart defects[J]. Medicina (Kaunas), 2009,45(11):904-909.

[26] UI Haq F, Jalil F, Hashmi S, et al.Risk factors predisposing to congenital heart defects[J]. Ann Pediatr Cardiol, 2011,4(2):117-121.

[27] Shieh JT, Bittles AH, Hudgins L. Consanguinity and the risk of congenital heart disease[J]. Am J Med Genet A, 2012,158A(5):1236-1241.

[28] Bolton JL, Huff NC, Smith SH, et al. Maternal stress and effects of prenatal air pollution on offspring mental health outcomes in mice[J]. Environ Health Perspect, 2013,121(9):1075-1082.

[29] Oyen N, Diaz LJ, Leirgul E, et al. Prepregnancy diabetes and offspring risk of congenital heart disease: A Nationwide Cohort Study[J]. Circulation, 2016,133(23):2243-2253.

[30] Wurst KE, Poole C, Ephross SA, et al. First trimester paroxetine use and the prevalence of con genital, specifically cardiac, defects: a meta-analysis of epidemiological studies[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2010,88(3):159-170.

[31] Murariu C, Rus M, Popescu MI. The importance of epidemiological evaluation of risk factors in congenital heart defects[J]. AMT, 2013,2(3):214-216.

[32] Kancherla V, Oakley GP Jr, Brent RL. Urgent globalopportunities to prevent birth defects[J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2014,19(3):153-160.

[33] Li DK, Yang C, Andrade S, et al. Maternal exposure to angiotensin converting enzyme inhibitorsin the first trimester and risk of malformations in offspring: a retrospective cohort study[J]. BMJ, 2011(343):d5931.

[34] Csermely G, Czeizel AE, Veszpremi B. Distribution ofmaternal age and birth order groups in cases with unclassified multiple congenital abnormalities according to thenumber of component abnormalities: a national population-based case-control study[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2015,103(2):67-75.

[35] Tararbit K, Houyel L, Bonnet D, et al. Risk of congenital heart defects associated with assisted reproductive technologies: a population-based evaluation[J]. Eur Heart J, 2011,32(4):500-508.

云南省衛(wèi)生科技計劃項目(2014NS135)。

彭云珠(E-mail: pengyunzhu0308@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.036

R541.1

A

1002-266X(2017)08-0109-04

2016-10-12)