邵思佳 綜述 劉志紅 審校

·腎臟病臨床·

狼瘡性腎炎流行病學(xué)特點的變遷

邵思佳 綜述 劉志紅 審校

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)最常見且最嚴(yán)重的內(nèi)臟并發(fā)癥之一。約有20%的LN患者在明確診斷10年后進展為終末期腎病(ESRD)，給患者帶來極大的負(fù)擔(dān)。過去幾十年新型免疫抑制劑的應(yīng)用提高了LN的治療療效和患者存活率，但遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后是否也隨之改善仍不清楚。來自美國的數(shù)據(jù)提示1995～2010年由LN導(dǎo)致的ESRD發(fā)病率呈下降的趨勢；來自中國的數(shù)據(jù)顯示1994年～2010年LN的腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后逐漸得到改善。本文就LN的流行病學(xué)特點的變遷，特別是預(yù)后變化趨勢的相關(guān)研究作一綜述。

狼瘡性腎炎 預(yù)后 終末期腎病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及多個器官的自身免疫性疾病。狼瘡性腎炎(LN)是SLE最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。與沒有累及腎臟的患者相比，LN患者預(yù)后更差[2]。在我國SLE患者中，腎臟受累是僅次于感染的第二位死亡原因[3-4]。LN也是我國最常見的繼發(fā)性腎小球疾病和導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的重要原因之一。約20%的患者在明確診斷10年后進展為ESRD，為公共衛(wèi)生帶來了巨大負(fù)擔(dān)[5]。免疫抑制劑的應(yīng)用使LN的治療取得了巨大的進步，也改變了患者的治療模式，對患者的預(yù)后也產(chǎn)生了一定的影響。了解LN的疾病負(fù)擔(dān)，能夠幫助我們更好地處理和治療這類疾病。本文就LN的流行病學(xué)特點及其變遷，尤其是預(yù)后變化趨勢的相關(guān)研究作一綜述。

LN的流行病學(xué)特點

LN是我國最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎之一。腎活檢病理疾病譜分析顯示，1979～2002年間13 519例的腎活檢患者中，有54.3%(1 824/3 359例)的繼發(fā)性腎小球腎炎為LN[6]；2003～2014年間40 759例的腎活檢患者中，LN約占繼發(fā)性腎小球腎炎的32.93%(3 592/10 908例)，仍是腎活檢最常見的繼發(fā)性腎小球疾病[7]。

SLE的發(fā)病存在著明顯的性別及年齡差異，患者群主要為育齡期的女性(80%左右)，性別比約為8～15∶ 1；在兒童、青少年和老年患者中性別差異有所減小，性別比約為2～4.5∶ 1，且在兒童中性別差異最??；但兒童和男性SLE患者病情更重[1,8]。LN患者也以育齡期女性為主，性別比約為6∶ 1。與女性患者相比，男性患者發(fā)病時年齡更小，病情更重，主要表現(xiàn)為腎活檢時血清肌酐更高、尿檢異常更明顯。同樣男性患者的預(yù)后也更差，男性患者發(fā)生ESRD的風(fēng)險是女性的2.2倍，10年、20年的腎臟生存率為78.8%、40.4%，而女性為89.4%、76.2%，男性是LN發(fā)生ESRD的危險因素之一[9]。近年LN在性別構(gòu)成及年齡上沒有發(fā)生明顯的變化。依據(jù)南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心1 945例LN患者資料顯示，LN患者活檢時年齡隨時代變化雖有升高的趨勢，但仍以中青年為主，1994～1998年、1999～2004年、2005～2010年中位年齡分別為29.4歲、30.6歲、31.8歲(P<0.001)；1994～2010年間女性所占比例沒有明顯變化(未發(fā)表資料)。

LN在發(fā)病率、疾病嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)和預(yù)后上還存在著明顯的種族差異。黑人、拉丁美洲人和亞洲人比白人SLE患者更容易累及腎臟：白種人LN發(fā)病率較低，約為12%～33%，低于黑人(40%～69%)、拉丁美洲人(36%～61%)和亞洲人群(47%～63%)。研究發(fā)現(xiàn)種族間患病率的差異可能與遺傳易感性有關(guān)，一些與患病相關(guān)的高風(fēng)險基因型在黑人與亞洲人群中更常見。此外，與白人相比，黑人和拉美人的病情更重，死亡率更高，腎臟預(yù)后更差[10]。美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)的研究結(jié)果顯示，1996～2004年因LN導(dǎo)致的ESRD發(fā)病率為4.5人/百萬人，其中白人為2.5人/百萬人，黑人為17～20人/百萬人，拉丁裔為6人/百萬人；非洲裔終末期LN患者死亡率是白人的1.23倍[11]。通常認(rèn)為亞洲人群病情較白人更重，但LN的預(yù)后是否更差尚有爭議。存在爭議的原因是在亞洲國家不同研究人群所處的社會經(jīng)濟學(xué)背景各不相同，通常經(jīng)濟較發(fā)達(dá)、醫(yī)療條件較好的地區(qū)預(yù)后也相對更好[12]。近幾年各研究報道的亞洲人群LN的10年生存率約為77%～98%，白人10年生存率約為81%～97%，黑人僅60%左右；亞洲人群10年腎臟生存率在81%～96%，與白人相類似(68%～95%)，高于黑人(38%～70%)。亞洲人群LN預(yù)后相對較好的可能原因是亞洲人群對免疫抑制劑治療的反應(yīng)較好，緩解率較高[13]。

目前關(guān)于LN發(fā)病率變化趨勢的相關(guān)報道較少。一項來自丹麥的全國性研究顯示，LN的發(fā)病率在1995～2003年間有增長的趨勢，但在2004～2011年間LN的發(fā)病率沒有明顯變化[14]。另一項來自希臘的以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的注冊研究發(fā)現(xiàn)，1999～2013年間LN的發(fā)病率沒有明顯變化[15]。LN的疾病嚴(yán)重程度隨著時代的變遷也發(fā)生了改變。南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心1994～2010年間1 945例LN患者資料顯示，發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，就診時LN病程逐漸縮短，年代較早的患者腎活檢時腎功能更差、高慢性化指數(shù)(CI>4)的比例更高，年代較后的患者活檢時狼瘡活動度評分更高、尿蛋白水平和尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)更高，而補體水平較低(未發(fā)表資料)。也有小樣本研究發(fā)現(xiàn)1980～2000年間LN患者尿蛋白水平、血清肌酐水平和慢性化指數(shù)均逐漸降低[16]。其余研究由于樣本較小和研究時間的局限沒有發(fā)現(xiàn)LN疾病嚴(yán)重程度在年代方面的差異[17-18]。

影響預(yù)后的相關(guān)危險因素

腎臟疾病是繼感染后導(dǎo)致中國SLE患者死亡的主要原因之一，約占18.7%；而近年LN導(dǎo)致SLE患者死亡的比例逐漸減少，從22.5%(1950～2000年)下降到11.7%(2000～2013年)[3]。根據(jù)一項來自中國香港的研究顯示，LN患者死亡率是無腎臟累及的SLE患者的2.23倍，一旦發(fā)生ESRD其死亡風(fēng)險將升高至9.2倍[2]。根據(jù)目前文獻(xiàn)所報道的數(shù)據(jù)，仍有約20%的LN患者在10年后進展為ESRD[5]。研究發(fā)現(xiàn)，與其他腎小球腎炎相比，終末期LN(ESLN)患者的死亡風(fēng)險更高。該研究利用美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)，比較不同病理類型ESRD患者的死亡率，在隨訪平均2.5年后發(fā)現(xiàn)，與IgA腎病相比，終末期LN和糖尿病腎病患者的死亡風(fēng)險最高(分別為IgA腎病的1.75倍和1.73倍)[19]。因此預(yù)防和延緩ESRD的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

除了性別和種族差異，其他已被證實與LN腎臟預(yù)后相關(guān)的因素包括：腎臟病理特征、疾病病程、合并癥(如高血壓、糖尿病)、腎功能、尿蛋白等臨床特征，以及治療相關(guān)因素如治療方式、是否緩解、疾病復(fù)發(fā)、患者依從性等。然而不同研究中界定的獨立危險因素都有所不同，這可能是受不同研究所選擇的人群、樣本量大小、變量收集不全面等因素的影響。

不同病理類型的LN其腎臟預(yù)后存在明顯差異。增殖型LN(Ⅲ/Ⅲ+Ⅴ/Ⅳ/Ⅳ+Ⅴ型)通常病情較重，預(yù)后更差，Ⅱ型和Ⅴ型LN預(yù)后較好[9]。此外慢性化指數(shù)高、新月體病變、足細(xì)胞損傷、間質(zhì)病變和血管病變也被證明是發(fā)生ESRD的危險因素。有研究認(rèn)為在今后的診療中應(yīng)對LN的新月體病變、足細(xì)胞病變、間質(zhì)病變和血栓性微血管病(TMA)等血管病變更加重視，這些病變也應(yīng)納入病理分型中以提高其臨床價值和幫助治療決策，而針對這些病變的靶向治療可能是進一步提高LN療效和預(yù)后的突破點[20]。慢性化指數(shù)、LN病程作為不良預(yù)后的危險因素也提示早期診斷和早期治療的必要性[16]。

除了臨床相關(guān)危險因素和治療的影響，患者依從性及社會經(jīng)濟學(xué)因素也是影響預(yù)后的重要原因。LN作為一種極易復(fù)發(fā)的疾病，需要長期規(guī)范化治療，規(guī)律的隨訪對監(jiān)測疾病進展、及時調(diào)整治療方案十分重要，因此患者的依從性可能從一定程度上影響疾病的發(fā)展。有研究表明，依從性較差與疾病復(fù)發(fā)、治療療效不佳及住院率增加相關(guān)[21]。社會經(jīng)濟學(xué)因素如醫(yī)療保險、職業(yè)、教育水平、經(jīng)濟收入水平等也與LN預(yù)后相關(guān)，一項來自美國的研究發(fā)現(xiàn)貧困社區(qū)的患者腎臟預(yù)后更差，貧困是腎功能惡化的重要危險因素，且不受種族的影響[22]。社會經(jīng)濟學(xué)因素也影響了治療的選擇和患者依從性，研究顯示那些沒有醫(yī)療保險、教育水平低、收入較低的LN患者透析前接受治療的概率更低、發(fā)生ESRD后接受腎臟移植和開放永久性血管通路的可能性更低[23]。

LN治療的變遷

過去幾十年中，為尋找更為有效且安全的免疫抑制藥物，開展了大量的臨床試驗，新型免疫抑制藥物的應(yīng)用為LN的治療帶來巨大轉(zhuǎn)變，LN的治療策略也幾經(jīng)更迭。二十世紀(jì)七八十年代，臨床試驗證實環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素的療效和腎功能保護作用明顯優(yōu)于單純激素治療，環(huán)磷酰胺逐漸取代單純激素聯(lián)合成為LN的一種常規(guī)治療方法。隨后觀察到環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)較多，九十年代后期嗎替麥考酚酯也開始登上LN治療的舞臺，在多個臨床試驗證明其有效性后，嗎替麥考酚酯也成為常規(guī)的治療方法之一[24]。此后還涌現(xiàn)了許多新型的治療方法，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(包括環(huán)孢素A和他克莫司)[25]，多靶點療法(聯(lián)合激素、他克莫司和嗎替麥考酚酯)[26-27]及抗CD20單抗等生物制劑[28]等，也同樣被證明能夠有效誘導(dǎo)疾病緩解。治療療效不佳是腎功能惡化的一個重要危險因素，治療后完全緩解和部分緩解的LN患者腎臟預(yù)后要明顯優(yōu)于治療未緩解的患者[29-30]；但部分緩解的患者比完全緩解的患者更容易發(fā)生腎臟復(fù)發(fā)，而腎臟疾病復(fù)發(fā)也同樣是腎臟預(yù)后不良的危險因素[31]。因此選擇有效且安全的免疫抑制劑來誘導(dǎo)疾病緩解并防止疾病復(fù)發(fā)對預(yù)防和延緩腎功能惡化非常重要。但由于大部分臨床試驗多為誘導(dǎo)期治療的觀察，腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后方面的證據(jù)較少。

LN預(yù)后的變遷

治療手段的進步和新型免疫抑制劑的合理使用極大地改善了LN的存活率，二十世紀(jì)五六十年代LN患者的5年存活率僅為44%，到八九十年代升高到了80%以上，如今5年存活率可達(dá)90%以上[1]。治療的進步使LN從急性致死性疾病逐漸轉(zhuǎn)變成為一種慢性遷延性疾病，因此，對LN患者的管理和治療也從提高患者緩解率逐漸轉(zhuǎn)變成更為注重患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，如降低不良反應(yīng)的發(fā)生、減少疾病復(fù)發(fā)及預(yù)防和延緩ESRD的發(fā)生發(fā)展。由于進展為ESRD通常需要很長時間，而目前大部分臨床試驗的時間都較短，腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后方面的證據(jù)較少；因此治療手段的進步雖然提高了LN的療效和患者存活率，但患者的腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后是否也隨之改善仍不清楚。有少數(shù)幾個研究評估了LN患者腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后的變化趨勢，但是大部分研究的樣本量都非常小，研究的時間跨度也較為局限。

Donadio等[32]對梅奧醫(yī)學(xué)中心1964～1986年間439例LN患者作了生存分析，發(fā)現(xiàn)期間LN的存活率得到了明顯的改善，10年患者存活率從1964～1975年的64%升高到了1976～1986年的76%(P=0.003)；但是腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后并沒有明顯差別，10年腎臟生存率分別為77%和71%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Moroni等[18]分析了89例意大利LN患者，比較了在1968～1980年間和1981～1990年間診斷的患者預(yù)后的變化，發(fā)現(xiàn)患者生存率和腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后都得到了明顯的改善。另一項來自德國的研究對56例LN患者進行了分析[16]，發(fā)現(xiàn)雖然治療模式?jīng)]有明顯改變，但與1980～1989年間診斷的LN患者相比，1990～2000年間患者腎臟預(yù)后得到明顯改善，其原因可能與近期患者診斷時尿蛋白較輕、腎活檢慢性化程度較輕有關(guān)。而一項來自意大利的研究發(fā)現(xiàn)[17]，92例LN患者中，1987～2000年間診斷的患者腎臟預(yù)后與1973～1986年間的患者相比沒有明顯改善。丹麥的一項小樣本研究比較了1971～1995年LN的腎臟預(yù)后變化趨勢[33]，發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移ESRD風(fēng)險沒有明顯降低。以上研究的樣本量都非常小，研究時間均為2000年以前診斷的患者，研究結(jié)果在不同地區(qū)、不同醫(yī)療系統(tǒng)中也不盡相同。

值得注意的是，一項來自美國的橫斷面研究利用美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)[34]，比較了1995～2010年間ESLN發(fā)病率的變化趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，與1995～1996年相比，除了1997年～1998年有明顯增加外，隨后每兩年的ESLN標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比不再呈增長趨勢，并在2005年后呈現(xiàn)下降的趨勢。該研究還發(fā)現(xiàn)不同種族的ESLN發(fā)病率變化趨勢存在差異，非裔美國人ESRD發(fā)病率沒有明顯變化。近期有一項Meta分析顯示[35]，1970～2015年，發(fā)達(dá)國家LN的腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后在70年代到90年代中期有明顯改善，隨后進入平臺期，在2005～2010年間ESRD風(fēng)險有短暫升高。上世紀(jì)70年代至90年代中期環(huán)磷酰胺使用率的增加可能與期間ESRD風(fēng)險呈現(xiàn)降低趨勢有關(guān)。而在發(fā)展中國家5年和10年ESRD發(fā)生率沒有明顯變化，15年的ESRD發(fā)生率在2005年后診斷的患者中有輕度下降的趨勢，發(fā)展中國家15年的ESRD風(fēng)險要明顯高于發(fā)達(dá)國家。該研究的局限性在于，Meta分析中所納入的高質(zhì)量的研究非常少，而發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響也未知；此外該研究也缺少疾病嚴(yán)重程度、治療、復(fù)發(fā)等與ESRD相關(guān)的信息。

目前,來自中國的數(shù)據(jù)相對缺乏。南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的研究結(jié)果提示，隨著治療手段的進步，中國LN患者的腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后逐漸得到改善。研究利用經(jīng)腎活檢明確診斷的LN隊列(1 945例)，評估了1994～2010年間LN患者治療模式、療效、疾病復(fù)發(fā)及腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后的變遷。發(fā)現(xiàn)從1994～2010年，LN患者6個月的累積總緩解率從33.6%升高到75.7%，LN的復(fù)發(fā)率從62.3%下降到39.3%。1994～1998年、1999～2004年、2005～2010年三個年代組5年腎臟生存率分別為92.6%、90.6%、94.3%，10年腎臟生存率分別為81.7%、86.2%和89.3%；經(jīng)COX回歸模型校正患者基線變量后，1994～1998年組與1999～2004年組發(fā)生ESRD風(fēng)險無明顯差異，但2005～2010年組比1999～2004年組發(fā)生ESRD的風(fēng)險低56%(HR 0.44,95%CI 0.20～0.93)，可見患者腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后逐漸改善，以2005～2010年改善更為明顯(未發(fā)表資料)。

小結(jié)：LN是SLE最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥和主要死亡原因之一，提高患者的療效，改善生活質(zhì)量及其遠(yuǎn)期預(yù)后是防治的重點。在關(guān)注臨床相關(guān)危險因素對治療和預(yù)后的影響外，社會經(jīng)濟學(xué)因素，醫(yī)療保障體系，患者教育也是影響預(yù)后的重要原因。新型免疫抑制劑和治療方案的使用提高了LN的治療療效和患者存活率，而遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后是否也隨之改善尚需大樣本，長期隨訪數(shù)據(jù)來加以驗證。

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Evolutioninepidemiologyoflupusnephritis

SHAOSijia,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Lupus nephritis(LN)is one of the most common and severe complication of systemic lupus erythematosus(SLE).Up to 20 percent of LN patients will progress to end stage renal disease(ESRD)within 10 years after their diagnosis,which brings substantial health burden to the patients.With new therapeutic options emerging in the management of LN in recent decades,therapeutic efficacy and patient survival have been improved.However,whether these advances have impacted long-term renal survival is unclear.One research from America found that the rates of end-stage LN stopped increasing between 1995 and 2010 and declined in the last decade.Research from China observed that renal outcome improved from 1994 to 2010.This review discusses recent data on the changes in epidemiology of patients with LN,especially on the trends in outcomes.

lupus nephritis outcome end stage renal disease

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.014

國家科技支撐計劃項目(2015BAI12B05)

南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-10-23

(本文編輯 凡 心)