姚佳舒 綜述 龔德華 審校

·血液凈化·

血液透析患者抗血小板治療的研究進(jìn)展

姚佳舒 綜述 龔德華 審校

心血管疾病是慢性腎臟病(CKD)患者最重要的合并癥和死亡原因。抗血小板藥物是心血管疾病治療的基石。目前抗血小板藥物廣泛應(yīng)用于CKD患者的治療。有關(guān)血液透析患者抗血小板治療仍缺乏大型隨機(jī)對照研究，本文結(jié)合近年血液透析患者抗血小板藥物治療相關(guān)研究、指南，對血液透析患者抗血小板治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

抗血小板藥物 慢性腎臟病 血液透析 冠心病

慢性腎臟病(CKD)已成為威脅公眾健康的重要疾病，其相關(guān)并發(fā)癥多，死亡率亦遠(yuǎn)高于健康人群，其中最重要死因為心血管疾病(CVD)，包括動脈粥樣硬化、冠脈疾病、血栓栓塞性疾病及卒中等，這些疾病在維持性血液透析(HD)患者更為突出。對于非CKD的普通人群，抗血小板藥物是預(yù)防上述CVD的主要措施，但對于HD患者，這些措施顯著增加出血風(fēng)險，是否能取得如普通人群一樣的獲益還不清楚。因此，對于HD患者，如何制定合理的抗血小板方案，以取得收益與風(fēng)險的最佳平衡至關(guān)重要。本文旨在對HD患者抗血小板治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

HD患者血小板功能的變化

血小板是止血的重要組成部分，通過釋放5-羥色胺、血栓烷素A2(TXA2)等收縮血管，釋放血小板二磷酸腺苷(ADP)和TXA2促進(jìn)血小板聚集形成血小板血栓及為血液凝固過程中凝血因子激活提供磷脂表面，參與生理止血過程血管收縮、血小板血栓形成和血液凝固三個環(huán)節(jié)，并釋放纖維蛋白原等凝血因子加速凝血過程，通過收縮使血塊回縮。血小板還可參與動脈粥樣硬化斑塊的修復(fù)，但在心梗、缺血、卒中時可被異常活化而導(dǎo)致血栓形成及栓塞。因此，采用抗血小板藥物抑制其異?；罨侵委熯@些心血管疾病的基石。

HD患者凝血及血小板功能變化非常復(fù)雜。每次透析都伴隨一定程度的血小板、內(nèi)皮細(xì)胞激活及凝血功能的改變，因此患者常存在血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和凝血功能慢性活化傾向，即高凝風(fēng)險；另一方面HD時頻繁使用抗凝藥物，尿毒癥毒素對凝血功能的抑制作用及血小板功能存在障礙，因此患者又存在出血風(fēng)險。

抗血小板藥物

抗血小板藥物根據(jù)其作用于血小板激活、黏附、聚集的不同環(huán)節(jié)主要分為以下幾類:(1)環(huán)氧化酶1(COX-1)抑制劑；(2)二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12抑制劑；(3)磷酸二酯酶抑制劑。

COX-1抑制劑包括非甾體類消炎藥及阿司匹林，通過阻斷花生四烯酸向TXA2的轉(zhuǎn)化來抑制血小板聚集。阿司匹林具有較好的風(fēng)險/效益比，心血管事件高風(fēng)險的患者長期服用阿司匹林可以使嚴(yán)重心血管事件包括非致命性心肌梗死(MI)、卒中和血管性死亡的年風(fēng)險降低25%[1]，以消化道出血為主的顱外出血并發(fā)癥較少見。約2%～57%接受阿司匹林(300 mg/d)治療的患者血小板功能仍保持較高活性而導(dǎo)致抗凝效果不理想[定義為“血小板高殘余反應(yīng)活性(HRPR)”]，可通過血栓彈力圖(TEG)來測定，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%時可定義為HRPR[2]；對阿司匹林存在HRPR患者也可能對氯吡格雷反應(yīng)不足(即雙重“耐藥”)，在女性和糖尿病患者中更為普遍，發(fā)生率分別為57.9%、52.6%[3]，增加氯吡格雷劑量或使用其他替代藥物，如新型抗血小板藥物普拉格雷、替格瑞洛，可減少“抵抗”的發(fā)生。

ADP受體P2Y12抑制劑包括噻吩并吡啶類(第一代噻氯吡啶，第二代氯吡格雷及第三代普拉格雷)，環(huán)戊基三唑吡啶類藥(替格瑞洛)，ADP類似物(坎格雷洛)，磺脲類靜脈制劑(依諾格雷)。

噻吩并吡啶類藥物都需經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝為活性產(chǎn)物不可逆性抑制P2Y12受體起作用。噻氯吡啶給藥3～5d后達(dá)到最大作用，效果強(qiáng)于阿司匹林，出血率低，但因不良事件多(主要包括腹瀉、皮疹和中性粒細(xì)胞減少)逐漸被氯吡格雷替代。氯吡格雷對P2Y12受體的不可逆性抑制作用常需停藥7～8天才能恢復(fù)，也存在HRPR。阿司匹林和氯吡格雷雙重HRPR的患者使用藥物涂層支架(DES)后血栓形成風(fēng)險非常高，可通過增加負(fù)荷劑量和/或維持劑量來改善治療反應(yīng)[4]。普拉格雷負(fù)荷劑量(60 mg)的抗血小板聚集作用為氯吡格雷(300 mg)的10倍[5]，其出血風(fēng)險更高，TRITON-TIMI38研究[6]納入13 608例行經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)的急性冠脈綜合征(ACS)患者，隨機(jī)給予阿司匹林加普拉格雷(PA)，或阿司匹林加氯吡格雷(CA)治療，結(jié)果顯示，PA組相比于CA組主要出血風(fēng)險增加15%，對于有腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的患者風(fēng)險更高，因此不推薦應(yīng)用于既往有腦血管疾病的患者。

環(huán)戊基三唑并嘧啶類藥物替格瑞洛可逆性間接地抑制P2Y12受體，半衰期短(約6～12h)，需每日給藥兩次。PLATO研究證實對于CKD 3～4期急性冠脈綜合征(ACS)伴/不伴ST段抬高患者，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低血管源性、心?；蛑酗L(fēng)所致死亡率，心源性死亡、心肌梗死和中風(fēng)等主要復(fù)合終點的絕對風(fēng)險降低4.7%(17.3%vs22.0%)，全因死亡率降低4.0%(10.0%vs14.0%)，總的主要出血事件風(fēng)險并無增加[7]。

磷酸二酯酶(PDE)抑制劑通過抑制PDE活性、升高血小板中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量，抑制血小板聚集。包括吡啶并嘧啶類藥雙嘧達(dá)莫，PDE Ⅲ抑制劑西洛他唑。雙嘧達(dá)莫除抗血小板作用外，還有擴(kuò)張血管作用，但對已有粥樣硬化的冠狀動脈小分支擴(kuò)張并不明顯，存在“竊血現(xiàn)象”，易誘發(fā)心肌缺血，故不主張應(yīng)用于冠心病患者[8]。對于中風(fēng)的預(yù)防作用已被FDA批準(zhǔn)，因已被臨床證實與阿司匹林聯(lián)合較單藥可使中風(fēng)或死亡風(fēng)險降低37%[9]。西洛他唑臨床并未顯示改善DES植入患者主要預(yù)后指標(biāo)[10]，且常因副作用(頭痛、胃腸道癥狀和皮疹)較多導(dǎo)致停藥。

抗血小板藥物在HD患者的應(yīng)用

HD患者使用抗血小板治療的風(fēng)險/獲益比仍不清楚，據(jù)“透析預(yù)后及臨床實踐研究”(DOPPS)報道，不同國家接受抗血小板藥物治療率波動于3%～25%。HD患者使用抗血小板藥物包括一級預(yù)防和二級預(yù)防兩個目的。

一級預(yù)防當(dāng)前沒有明確證據(jù)支持患有CVD的HD患者使用阿司匹林作為一級預(yù)防。基于美國腎臟病數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)(USRDS)的一項觀察性研究對3 374例伴/不伴CVD的初入透析患者ACS的發(fā)病率進(jìn)行分析，未校正的分析結(jié)果顯示，使用阿司匹林的患者較未使用者ACS發(fā)病率升高2.9倍，經(jīng)多因素校正后這一現(xiàn)象并不存在，研究者對此解釋為阿司匹林在已有CVD的患者中使用率更高(32.5%vs11.4%;P<0.05)[11]。需注意的是，HD患者阿司匹林抵抗現(xiàn)象更為普遍，獨立危險因素包括糖尿病、年齡、透析齡、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)等，可影響其治療效果[12-13]。Ethier等[14]從DOPPS Ⅰ和Ⅱ研究中隨機(jī)選擇28 320例HD患者，分析顯示入組時即使用阿司匹林者卒中風(fēng)險低[相對危險度(RR)0.82;P≤0.01)，心梗(RR 1.21;P=0.01)和心臟事件(RR 1.08;P<0.01)風(fēng)險高，消化道出血風(fēng)險無增加?？傊?，低劑量阿司匹林雖不增加出血風(fēng)險，但也未能降低CVD發(fā)病率和死亡率。

二級預(yù)防抗血小板藥物作為心血管事件的二級預(yù)防的相關(guān)臨床證據(jù)結(jié)果并不一致，不同類型事件其作用也存在差異。

心肌梗死 患者臨床出現(xiàn)急性發(fā)作持續(xù)胸痛(>20 min)伴ST段抬高時，通常提示完全性急性冠脈閉塞，此時治療目標(biāo)是心肌血運重建，即通過血管成形術(shù)或纖溶治療以快速、完全恢復(fù)心肌持續(xù)灌注。CKD患者血運重建較單純藥物治療短期及長期預(yù)后更好。近年來HD患者心肌血運重建逐漸增多，冠脈支架放置率較十年前增加50%。USRDS數(shù)據(jù)分析結(jié)果提示，HD患者因基礎(chǔ)狀況差、不能耐受高風(fēng)險的冠脈搭橋手術(shù)而多選擇藥物洗脫支架行PCI，除非存在多支冠脈性病變及某些非ACS患者才行冠脈搭橋手術(shù)[15]。因缺乏相關(guān)研究，HD患者PCI術(shù)后常套用普通人群應(yīng)用指南給予雙聯(lián)抗血小板治療。一項Meta分析顯示，4 363例HD患者抗血小板治療與否對全因死亡率無明顯影響，心梗風(fēng)險降低了13%[16]。需注意的是，這些早期研究納入患者PCI使用的是非藥物洗脫支架，本身預(yù)后較差，且HD患者氯吡格雷抵抗現(xiàn)象更為普遍，這些因素可能導(dǎo)致結(jié)果陰性。

當(dāng)前關(guān)于HD患者抗血小板治療的共識較少，一般性建議如下：(1)對于非血運重建患者，建議予阿司匹林負(fù)荷劑量150～500 mg，維持劑量75～100 mg/d，聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d，療程1～12月，同時需注意阿司匹林高劑量的出血風(fēng)險(主要是胃腸道出血)，長期維持治療劑量建議小于100 mg/d；(2)PCI后臨床穩(wěn)定者，或高危出血傾向(如已口服抗凝劑)又需聯(lián)用P2Y12抑制劑者選擇氯吡格雷；(3) PCI術(shù)后缺血和/或血栓性風(fēng)險超過出血風(fēng)險，如糖尿病、ST段抬高性心肌梗死(STEMI)及使用氯吡格雷治療時發(fā)生支架血栓事件時，才能選擇普拉格雷；低體重(<60 kg)及年長(>75歲)患者應(yīng)慎用，應(yīng)用時需盡可能減少劑量5 mg；既往有短暫性腦缺血發(fā)作/中風(fēng)或顱內(nèi)出血病史患者禁用；(4) 替格瑞洛可用于CKD 4期以內(nèi)的ACS患者；因需每日兩次給藥，依從性差者需謹(jǐn)慎；因存在藥物相互作用，在使用CYP3A強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑患者也需慎用，既往有出血性卒中和嚴(yán)重肝損傷者禁用[17]。

普拉格雷或替格瑞洛這些作用更強(qiáng)的藥物應(yīng)用于透析患者尚缺乏大樣本研究及長期觀察支持，同時這些藥物也會存在“藥物抵抗” (發(fā)生率19%)[18]。

出血風(fēng)險高是HD患者應(yīng)用抗血小板藥物不能忽視的問題。一項研究顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療較安慰劑的出血事件發(fā)生率增加一倍[19]。另一項Meta分析則顯示CKD患者抗血小板治療主要或輕微出血風(fēng)險分別增加33%、49%[20]。此外，許多移植中心因顧慮圍手術(shù)期致命性出血風(fēng)險及需大量輸注新鮮血小板來糾正其功能而不愿將接受氯吡格雷治療的CKD患者列入移植等待名單，因此抗血小板治療可能影響HD患者腎移植機(jī)會。

外周動脈疾病 CKD患者肢體的外周動脈性疾病(PAD)亦較普遍，常需外科干預(yù)性治療，同時這些患者截肢或血管重建術(shù)后死亡及并發(fā)癥出現(xiàn)風(fēng)險明顯增加。HD患者即使是無癥狀的PAD亦是死亡的危險因素。普通人群采用他汀類藥物、抗血小板藥物(特別是氯吡格雷)、降壓藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)都被證實可減少PAD患者心血管事件甚至在某些情況下預(yù)防PAD發(fā)生。CKD患者采用他汀或ACEI治療也有助于降低心血管風(fēng)險，對于是否能降低其PAD風(fēng)險則無證據(jù)支持，同樣也包括抗血小板治療[21]。因此還需要進(jìn)一步研究來驗證降低CKD患者PAD并發(fā)癥的有效措施。

房顫 CKD患者房顫較為常見，HD患者中更為普遍，主要誘發(fā)因素為普遍存在的CVD基礎(chǔ)，包括左室肥大、炎癥反應(yīng)、心血管病變等因素，其他還有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、自主神經(jīng)功能紊亂、透析中電解質(zhì)平衡紊亂、血容量波動等。由于CKD狀態(tài)下很多病理生理機(jī)制改變，特別是出凝血系統(tǒng)的紊亂，導(dǎo)致這些患者發(fā)生房顫時血栓預(yù)防性治療頗為棘手，因為出血及血栓性并發(fā)癥風(fēng)險都同樣很大，且缺乏基于晚期CKD患者的臨床研究數(shù)據(jù)，針對普通人群的房顫治療指南推薦顯然無法照搬。CKD患者長期或間斷性發(fā)作房顫時，應(yīng)將之視為出血及缺血性中風(fēng)的高危人群。對于無或僅有一項中度危險因素的患者，可采用抗凝聯(lián)合抗血小板治療；對于有2個及2個以上危險因素的患者僅采用口服抗凝劑治療[22]。

卒中 CKD患者也是中風(fēng)的高發(fā)人群。CKD患者不僅有發(fā)生腦卒中的多種傳統(tǒng)腦血管危險因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙等)，同時還有CKD相關(guān)危險因素(如貧血、電解質(zhì)紊亂、尿毒癥微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、高分解代謝等)。當(dāng)前同樣缺乏關(guān)于CKD患者缺血性卒中抗血小板治療的指南建議。由于CKD患者出血風(fēng)險高、對抗血小板藥物反應(yīng)差，血小板聚集抑制劑的選擇和調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎及個體化，同時需注意阿司匹林可能加重腎功能不全。PDE抑制劑可糾正內(nèi)皮功能障礙，這一作用可作為預(yù)防CKD患者中風(fēng)的靶點。除抗血小板治療外，其他包括調(diào)脂和降血壓也是必須的[23]。對CKD患者的卒中預(yù)防的最佳治療有待進(jìn)一步研究。

保護(hù)血管通路 抗血小板藥物用于HD血管通路保護(hù)的意義尚無定論。在一項迄今為止樣本量最大的多中心隨機(jī)對照研究中，透析血管通路聯(lián)盟研究小組納入877例HD患者，分別在動靜脈內(nèi)瘺手術(shù)后1天內(nèi)給予氯吡格雷(負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量75 mg/d)和安慰劑治療6周，氯吡格雷治療患者瘺管血栓形成風(fēng)險降低(RR 0.63；95%CI，0.46～0.97)，同時出血風(fēng)險并無明顯增加(2.9%vs2.8%，P=0.84)[24]。一項薈萃分析顯示單一抗血小板治療并不增加出血風(fēng)險，聯(lián)合治療則顯著增加出血風(fēng)險[25]。另一項薈萃分析顯示，抗血小板治療可使內(nèi)瘺失敗(包括血栓及閉塞)風(fēng)險降低一半，對人造血管閉塞或自體內(nèi)瘺、人造血管的成熟的影響尚無定論[26]。近期一篇綜述分析顯示，抗凝封管液或系統(tǒng)性抗凝藥物治療對HD中心靜脈置管患者的全因死亡率無明顯影響[27]。

單一抗血小板治療相對風(fēng)險較小，可能有一定獲益，雙重治療則風(fēng)險增加，不推薦使用。也有作者不支持在HD患者中常規(guī)使用抗血小板藥物以維護(hù)血管通路，認(rèn)為應(yīng)個體化評估風(fēng)險再考慮是否使用。

小結(jié):目前關(guān)于抗血小板治療在HD中應(yīng)用研究較少，不同研究人群異質(zhì)性亦較大，如有些研究納入人群中血栓性原因?qū)е滤劳稣驾^大比例，而其他研究則以非血栓性或非血小板聚集因素為主，研究結(jié)果顯然不盡相同。此外，HD患者常有阿司匹林抵抗及HRPR現(xiàn)象，導(dǎo)致個體差異性增大，且單次HD后還會增加患者的血小板抵抗?fàn)顟B(tài)。尚缺乏RCT來驗證阿司匹林作為透析患者動脈粥樣硬化性事件的一級或二級預(yù)防措施的有效性及安全性。由于HD患者是動脈粥樣硬化性事件高危人群，在沒有禁忌癥情況下，使用阿司匹林治療是合理的。有適應(yīng)癥的HD患者建議行冠脈支架植入術(shù)，因HD患者再狹窄率高，建議使用藥物洗脫支架，在這種情況下，采用合適抗凝治療需充分評價出血風(fēng)險，特別是擬采用雙重抗血小板治療。

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Antiplateletagentsinhemodialysispatients

YAOJiashu，GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedcine，Nanjing210016，China

Cardiovascular disease (CVD) is the most common cause of death in chronic kidney diseases (CKD). Moreover，antiplatelet drugs(AA) or anticoagulants are the cornerstones treatment of cardiovascular disease. AA are widely used in patients affected by CKD. However, hemodialysis patients, having an increased risk of periprocedural ischemic and bleeding complications, are excluded from most RCTs on revascularization；while, current treatment strategies are based on retrospective analyses of RCTs and data from registries. This article summarizes the recent progress in research on antiplatelet agents in hemodialysis patients based on the studies and guidelines in recent years.

antiplatelet drugs chronic kidney diseases hemodialysis cardiovascular disease

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.016

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京總醫(yī)院) 碩士研究生(姚佳舒) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-05-02

(本文編輯 凡 心)