杜 鵬 張蓬杰 段 斌 陳 瑞 丁 通

他克莫司切換為環(huán)孢素A對(duì)移植后糖尿病的療效

杜 鵬 張蓬杰 段 斌 陳 瑞 丁 通

目的：評(píng)估發(fā)生移植后糖尿病(PTDM)的腎移植受者將他克莫司(Tac)轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A(CsA)后的長(zhǎng)期效果。 方法：回顧分析發(fā)生PTDM并使用Tac的腎移植受者資料，根據(jù)是否將Tac轉(zhuǎn)換為CsA分組。統(tǒng)計(jì)滿1年、2年、3年及5年的兩組患者血糖控制率和不需要使用降糖藥物的比例。統(tǒng)計(jì)兩組患者隨訪中出現(xiàn)的不良事件的發(fā)生情況，并以死亡和移植腎失功作為終點(diǎn)事件進(jìn)行生存分析。 結(jié)果：共88例患者納入研究，其中40例繼續(xù)使用Tac、48例將Tac轉(zhuǎn)換為CsA，轉(zhuǎn)換后中位隨訪81月。其中死亡19例，移植腎失功21例，到達(dá)終點(diǎn)事件共29例。在隨訪滿1年、2年和3年的患者中，轉(zhuǎn)換組的血糖控制率優(yōu)于Tac組，滿5年的患者中，兩組血糖控制率無(wú)顯著差異。在各個(gè)隨訪階段，轉(zhuǎn)換組不需要使用降糖藥物的患者比例顯著高于Tac組。隨訪中兩組患者死亡、移植腎失功、急性排斥反應(yīng)、感染和心血管疾病的發(fā)生率無(wú)顯著差異。生存分析顯示，以死亡和移植腎失功為終點(diǎn)事件，兩組生存情況無(wú)顯著差異。 結(jié)論：PTDM患者將Tac轉(zhuǎn)換為CsA，可以改善糖代謝，使糖尿病更易于控制，但并不改善人/腎的長(zhǎng)期存活。

腎移植 移植后糖尿病 他克莫司 環(huán)孢素A

移植后糖尿病(PTDM)的發(fā)病率較高，是腎移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，可導(dǎo)致腎移植受者心血管疾病(CVD)的發(fā)生率升高，誘發(fā)排斥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致移植腎功能減退[1]。目前研究表明，發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素除了肥胖、高齡等傳統(tǒng)2型糖尿病的危險(xiǎn)因素外，還有免疫抑制劑[2-3]。目前廣泛用于實(shí)體器官移植的鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)，包括他克莫司(Tac)和環(huán)孢素A(CsA)都具有誘發(fā)糖尿病的作用，DIRECT研究表明，移植后使用Tac的患者和使用CsA者，術(shù)后半年時(shí)發(fā)生PTDM的比例分別是33.6%和26%，說(shuō)明Tac相對(duì)于CsA，更易于導(dǎo)致PTDM的發(fā)生[4]。因此，有學(xué)者提出，對(duì)于PTDM患者，除常規(guī)治療外，將Tac轉(zhuǎn)換為CsA，將有利于血糖的控制[5]，甚至在部分患者可能達(dá)到臨床治愈[6]，但也有小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，這種轉(zhuǎn)換對(duì)于長(zhǎng)期的移植腎功能并無(wú)益處[7]。我們?cè)?jīng)發(fā)現(xiàn)，Tac轉(zhuǎn)換為CsA后1年，血糖和糖化血紅蛋白水平均顯著下降[8]。隨著隨訪延長(zhǎng)和病例的積累，我們回顧性研究了一組PTDM患者的資料，以評(píng)估轉(zhuǎn)換免疫抑制劑對(duì)PTDM的長(zhǎng)期效果。

對(duì)象和方法

病例資料回顧2004年～2017年在陜西省人民醫(yī)院規(guī)律隨訪的腎移植受者，免疫抑制劑方案均為以Tac或CsA為基礎(chǔ)的2～4聯(lián)方案，其他免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、麥考酚鈉腸溶片、咪唑立賓、西羅莫司及糖皮質(zhì)激素。選擇發(fā)生PTDM并使用Tac的患者，根據(jù)治療方法分組。一組繼續(xù)使用Tac(Tac組)；另一組將Tac轉(zhuǎn)換為CsA(轉(zhuǎn)換組)。轉(zhuǎn)換方法：停用Tac，按3～5 mg/(kg·d)的劑量口服CsA，轉(zhuǎn)換后每周測(cè)定CsA全血谷濃度，根據(jù)濃度調(diào)整劑量，使?jié)舛确€(wěn)定于50～150 ng/ml。所有患者均進(jìn)行飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法。所有患者根據(jù)血糖和糖化血紅蛋白情況使用或不使用降糖藥物，降糖藥物包括胰島素、阿卡波糖及二甲雙胍。統(tǒng)計(jì)兩組患者診斷PTDM時(shí)免疫抑制劑方案、糖皮質(zhì)激素用量、丙型肝炎病毒(HCV)感染、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR，由EPI肌酐公式計(jì)算得出[9])、空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的情況，并進(jìn)行比較。

血糖控制情況統(tǒng)計(jì)滿1年、2年、3年及5年的兩組患者血糖控制率和不需要使用降糖藥物的比例。

不良事件發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)兩組患者隨訪中出現(xiàn)的不良事件，包括死亡、移植腎失功、感染、急性排斥反應(yīng)(AR)、CVD的發(fā)生情況。

以診斷PTDM為初始事件，以死亡或移植腎失功為終點(diǎn)事件進(jìn)行生存分析。并對(duì)兩組死亡患者死因和血糖控制情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

PTDM診斷標(biāo)準(zhǔn)服用維持劑量免疫抑制劑，腎功能穩(wěn)定并且不存在感染等并發(fā)癥的情況下，空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗(yàn)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%[1]。

相關(guān)定義移植腎失功：移植腎功能喪失，需要長(zhǎng)期腎替代治療。AR：排除腎前性和腎后性因素的血清肌酐迅速升高，CNI濃度在目標(biāo)范圍內(nèi)或低于目標(biāo)范圍，癥狀不典型者經(jīng)移植腎活檢證實(shí)。

感染包括需要住院治療的肺炎、泌尿系感染、皮膚軟組織感染和感染性腹瀉。CVD包括缺血性心臟病、腦血管事件、充血性心力衰竭、周圍血管粥樣硬化性疾病。

血糖控制良好指空腹血糖<7.0 mmol/L，葡萄糖耐量試驗(yàn)餐后2h血糖<11.1 mmol/L，且糖化血紅蛋白<6.5%。不需要使用降糖藥物指不使用降糖藥物，血糖達(dá)到控制的標(biāo)準(zhǔn)，不包括不使用降糖藥物血糖未控制的情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料首先應(yīng)用W檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較應(yīng)用獨(dú)立分組的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較應(yīng)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log Rank法進(jìn)行差異比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

2004年～2017年在我院規(guī)律隨訪的腎移植受者共376例，發(fā)生PTDM共121例，累積發(fā)病率32.2%。其中使用Tac者共88例，按照是否轉(zhuǎn)換免疫抑制劑分為Tac組40例，轉(zhuǎn)換組48例。診斷PTDM后隨訪81(37，109)月。其中死亡19例，移植腎失功21例，到達(dá)終點(diǎn)事件共29例。失訪4例，轉(zhuǎn)換組2例轉(zhuǎn)換后分別于13月和17月因肝功能異常轉(zhuǎn)換回Tac，數(shù)據(jù)計(jì)為右刪失。兩組患者診斷PTDM時(shí)，免疫抑制劑方案、糖皮質(zhì)激素用量、HCV感染、eGFR、空腹血糖、糖化血紅蛋白和BMI無(wú)顯著差異，兩組患者年齡、性別無(wú)顯著差異(表1)。轉(zhuǎn)換組和Tac組的隨訪時(shí)間分別為75(35,108)月和87(45,109)月(P=0.500)，失訪率分別為8.3%和5.0%(P=0.537)，均無(wú)顯著差異。

表1 轉(zhuǎn)換組與Tac組一般情況和基線資料

Tac:他克莫司；HCV：丙型肝炎病毒；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過(guò)率；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；*:Wilcoxon秩和檢驗(yàn)

在隨訪滿1年、2年和3年的患者中，轉(zhuǎn)換組的血糖控制率顯著高于Tac組(69.8%vs47.4%，P=0.041；64.1%vs40.0%，P=0.038；58.8%vs31.2%，P=0.025)，滿5年的患者中，兩組血糖控制率無(wú)顯著差異。在各個(gè)隨訪階段，轉(zhuǎn)換組不需要使用降糖藥物的患者比例均顯著高于Tac組(表2)。

隨訪中轉(zhuǎn)換組與Tac組患者死亡、移植腎失功、AR、感染和CVD的發(fā)生率無(wú)顯著差異(表3)。

表2 轉(zhuǎn)換組與他克莫司組血糖控制情況

表3 轉(zhuǎn)換組與他克莫司(Tac)組不良事件發(fā)生情況[n(%)]

生存分析顯示，以死亡和移植腎失功為終點(diǎn)事件，兩組生存率無(wú)顯著差異(圖1)。轉(zhuǎn)換組共12例患者死亡，其中5例死于CVD，3例死于重癥肺炎，2例死于肝功能衰竭，1例死于膀胱惡性腫瘤，1例死于外傷性顱腦損傷；Tac組共7例患者死亡，其中5例死于CVD，2例死于重癥肺炎。轉(zhuǎn)換組死亡患者血糖控制率41.7%(5/12)，Tac組死亡患者血糖控制率14.3%(1/7)，兩組比較無(wú)顯著差異(P=0.238)。

圖1 轉(zhuǎn)換組和他克莫司(Tac)組無(wú)終點(diǎn)事件生存情況

討 論

PTDM是實(shí)體器官移植后重要的并發(fā)癥。腎移植后早期，由于大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，血糖異常的情況非常多見(jiàn)，有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有糖尿病史的腎移植受者，在移植后早期，87%的受者出現(xiàn)高血糖，66%需要胰島素治療[10]，但是并非所有的血糖升高者均會(huì)發(fā)展為糖尿病，隨著糖皮質(zhì)激素的劑量減少和腎功能的逐漸恢復(fù)，多數(shù)患者血糖會(huì)恢復(fù)正常，但部分患者在腎功能穩(wěn)定，免疫抑制劑達(dá)到維持劑量的情況下仍有血糖異常，即可診斷為PTDM，其發(fā)病率為2%～50%，差異較大的原因可能是各家診斷標(biāo)準(zhǔn)不一[1]。本組病例來(lái)源于在我院規(guī)律隨訪的患者，按照《中國(guó)器官移植術(shù)后糖尿病診療指南2016版》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，PTDM累積發(fā)病率32.2%，與多數(shù)報(bào)道基本一致。

PTDM的發(fā)生危險(xiǎn)因素與傳統(tǒng)的2型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)因素相似，包括年齡、種族、肥胖、遺傳背景、蛋白尿、HCV感染等[11]。此外，免疫抑制劑的應(yīng)用也是非常重要的因素[11-12]。糖皮質(zhì)激素具有增高血糖的作用，雖然移植后，迅速減少了糖皮質(zhì)激素的劑量，但這種增加血糖的影響始終存在。CNI是另一種影響血糖的免疫抑制劑，作為目前最主要的免疫抑制劑，幾乎每個(gè)腎移植受者都會(huì)服用CNI。目前，廣泛使用的CNI包括Tac和CsA，在對(duì)腎臟的影響方面，Tac優(yōu)于CsA，有研究表明，移植后服用Tac者的eGFR高于服用CsA者[16-17]。而且，兩者的副作用也不完全相同，CsA的副作用以高脂血癥、高血壓、多毛癥為主，而Tac的副作用以糖尿病和神經(jīng)精神癥狀為主[16]。無(wú)論Tac還是CsA，均具有升高血糖的效果，其機(jī)制并不完全清楚，可能與胰島素分泌障礙，外周胰島素抵抗增強(qiáng)以及胰島β細(xì)胞衰竭有關(guān)[13]。和CsA相比，Tac導(dǎo)致血糖升高的作用更強(qiáng)，動(dòng)物試驗(yàn)表明，服用Tac的大鼠和服用CsA者相比，Ins2基因表達(dá)和胰島β細(xì)胞增殖受到抑制[14]。一項(xiàng)對(duì)肝移植臨床試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，肝移植受者服用Tac者較服用CsA者更易于發(fā)生PTDM[15]。我國(guó)的一項(xiàng)單中心臨床研究也有類似發(fā)現(xiàn)[16]。另一項(xiàng)前瞻性的研究也發(fā)現(xiàn)，隨訪48個(gè)月的情況下，無(wú)論服用Tac還是Tac緩釋劑，糖化血紅蛋白>6.5%的發(fā)生率均顯著高于服用CsA者[17]。

因?yàn)門ac升高血糖的作用強(qiáng)于CsA，因此有理由認(rèn)為將Tac轉(zhuǎn)換為CsA將有助于PTDM的治療。動(dòng)物試驗(yàn)同樣證明，服用Tac的大鼠受到抑制的Ins2基因表達(dá)和胰島β細(xì)胞增殖，在轉(zhuǎn)換為CsA后得到改善[18]。有研究發(fā)現(xiàn)HCV感染的PTDM受者將Tac轉(zhuǎn)換為CsA后，胰島素敏感性和糖耐量均有顯著改善[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PTDM受者將Tac轉(zhuǎn)換為CsA后，空腹血糖和糖化血紅蛋白明顯下降，甚至部分患者可擺脫降糖藥物，達(dá)到臨床治愈[6,20]。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)，將Tac轉(zhuǎn)換為CsA后，患者空腹血糖與糖化血紅蛋白均有下降，部分患者雖然仍然需要胰島素治療，但胰島素的劑量明顯降低[8]。本研究通過(guò)長(zhǎng)期隨訪也發(fā)現(xiàn)，PTDM患者在將Tac轉(zhuǎn)換為CsA后，血糖的控制率顯著高于繼續(xù)使用Tac者。而且部分患者在轉(zhuǎn)換后可擺脫降糖藥物，僅依靠控制飲食和運(yùn)動(dòng)療法滿意地控制血糖。而繼續(xù)使用Tac者，這種情況較少。這說(shuō)明，對(duì)于PTDM患者，將Tac轉(zhuǎn)換為CsA后，能夠改善糖代謝狀況，使糖尿病更易于控制。

但并非所有研究都有一致的結(jié)論。有研究報(bào)道，因故將CsA轉(zhuǎn)換為Tac的腎移植受者，其糖尿病和空腹血糖異常的發(fā)生率并不高于持續(xù)應(yīng)用CsA者[21]。另一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果也顯示，雖然PTDM是影響腎移植受者存活的重要因素，但應(yīng)用Tac還是CsA并不影響人/腎的存活率[22]。本研究結(jié)果顯示，雖然在轉(zhuǎn)換后可使血糖更易于控制，但兩組死亡、移植腎失功、感染、AR及CVD的發(fā)生率并無(wú)顯著差異，以死亡和移植腎失功作為終點(diǎn)事件的生存分析也顯示，兩組生存情況并無(wú)顯著差異。但對(duì)兩組死亡患者血糖控制情況分析，雖然由于數(shù)據(jù)量少，血糖控制率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但轉(zhuǎn)換組死亡患者的血糖控制率仍高于Tac組(41.7%vs14.3%)。兩組患者死亡原因的分析顯示，轉(zhuǎn)換組死亡原因多樣，而Tac組死亡患者的原因以CVD為主，可能Tac組患者死亡與血糖控制不佳有關(guān)。以上結(jié)果說(shuō)明轉(zhuǎn)換與否并不能改善患者的長(zhǎng)期生存，也沒(méi)有減少CVD的發(fā)生。這與之前的研究并不矛盾，雖然轉(zhuǎn)換后的確能改善糖代謝，使血糖更易于控制，但腎移植受者的死亡和失功的危險(xiǎn)因素多種多樣，除糖尿病外，急慢性排斥反應(yīng)、免疫抑制劑的腎損傷、免疫抑制劑導(dǎo)致的脂代謝異常、感染、惡性腫瘤等都可能影響腎移植受者的預(yù)后，轉(zhuǎn)換免疫抑制劑雖然獲得了糖代謝的改善，但CsA的腎臟損害、尿酸代謝紊亂、血脂代謝紊亂依然影響腎移植受者的長(zhǎng)期存活。

對(duì)于PTDM，預(yù)防的意義遠(yuǎn)大于治療。而一旦診斷PTDM，應(yīng)根據(jù)患者具體情況決定是否將Tac轉(zhuǎn)換為CsA，對(duì)于依從性較好且具有其他影響移植長(zhǎng)期存活危險(xiǎn)因素者，可考慮繼續(xù)使用Tac并加強(qiáng)隨訪及血糖控制，以避免其他免疫抑制劑副作用；而對(duì)于依從性較差且其他危險(xiǎn)因素較低的患者，應(yīng)將Tac轉(zhuǎn)換為CsA以降低血糖控制的難度而盡量獲得長(zhǎng)期存活。

由于腎移植前并不常規(guī)進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，因此可能有部分糖耐量異常的患者在移植前并未被發(fā)現(xiàn)，移植后大劑量糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)PTDM，這部分患者可能影響了本研究的結(jié)果。此外，本研究為回顧性分析，嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究可能具有更可靠的結(jié)果。

總之，本研究表明，PTDM受者將Tac轉(zhuǎn)換為CsA，可改善糖代謝，使血糖更易于控制，但并不改善人/腎的長(zhǎng)期存活。應(yīng)根據(jù)PTDM受者情況進(jìn)行個(gè)體化的免疫抑制治療。

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Long-termresultsofconversionfromtacrolimustocyclosporineAforpost-transplantdiabetesmellitusafterkidneytransplantation

DUPeng，ZHANGPengjie，DUANBin，CHENRui，DINGTong

KidneyDiseaseandDialysisCenter,ShaanxiProvincialPeople’sHospital.Xi’an710068,China

Objective：To evaluate the long-term outcomes of conversion from tacrolimus (Tac) to cyclosporine A (CsA) in patients developed post-transplant diabetes mellitus (PTDM) after kidney transplantation.MethodologyData of 88 Tac-treated kidney transplantation recipients who developed PTDM were analyzed retrospectively.Tac was continued in 40 patients (Tac group) and was converted to CsA in 48 patients (converting group).The patients were followed-up for median 81 months.Glycemic control state and adverse events were recorded and the survival condition was analyzed by Kaplan-Meier model for death and allograft dysfunction.ResultsThere was no difference in general condition and baseline data between two groups.The glycemic control rates in patients converting to CsA were significantly better than them continuing Tac in 1 year (69.8%vs47.4%,P=0.041),2 years (64.1%vs40.0%,P=0.038) and 3 years (58.8%vs31.2%,P=0.025),but there was no difference in 5 years (51.9%vs30.8%,P=0.119) between two groups.The proportion of patients without hypoglycemic drug in converting group was significantly higher than the Tac group in 1 year,(39.5%vs18.4%,P=0.038),2 years (30.8%vs11.4%,P=0.042),3 years (23.5%vs3.1%,P=0.016) and 5 years (25.9%vs0%,P=0.005).There was no difference in the incidence of death,kidney failure,acute rejection,infection and cardiovascular disease between the two groups.Survival analysis for death and allograft dysfunction showed that there was no significant difference between the two groups.ConclusionConversion from Tac to CsA in kidney transplantation recipients who developed PTDM could improve the glycemic control,but couldn’t improve survival rate of patients or allografts.

kidney transplantation post-transplant diabetes mellitus tacrolimus cyclosporine A

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.06.004

陜西省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2012SF2-12)

陜西省人民醫(yī)院腎病血液透析中心(西安，710068)

? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有

2017-09-23

(本文編輯 律 舟)