徐 峰 涂遠茂 曾彩虹

·腎活檢·

伴血IgG1升高的間質(zhì)性腎炎

徐 峰 涂遠茂 曾彩虹

中年男性患者，臨床表現(xiàn)為腎臟、胰腺和血液系統(tǒng)損傷，腎臟表現(xiàn)為少量蛋白尿和腎功能減退，腎活檢組織學(xué)為間質(zhì)性腎炎，間質(zhì)大量漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血IgG1升高，結(jié)合臨床?？紤]伴血IgG1升高的間質(zhì)性腎炎。

間質(zhì)性腎炎 IgG1 腎活檢

病例摘要

病史男性，60歲，因“血清肌酐(SCr)升高、尿檢異常1月，白細胞低6d”于2017-04-27入院。

患者2017年3月因“左上腹痛1月”于當?shù)蒯t(yī)院診療，尿檢示蛋白弱陽性，隱血弱陽性，查SCr 153 μmol/L，血清白蛋白(Alb)41 g/L，補體C3 0.58 g/L，C4 0.03 g/L，IgG 32.6 g/L，腹部超聲示“胰體、胰尾明顯增大，回聲減低欠均勻，肝膽脾未見明顯異?！保?shù)蒯t(yī)院考慮“免疫相關(guān)胰腺炎，腎炎可能”，給予輸液(具體藥物不詳)治療9d腹痛好轉(zhuǎn)，但復(fù)查SCr及尿檢無改善。2017-04-20至我院門診，尿蛋白弱陽性(±)、紅細胞1.6/HP，Alb 40.50 g/L、SCr 129.9 μmol/L、鉀3.41 mmol/L，白細胞計數(shù)(WBC)1.9×109/L、血紅蛋白(Hb)113 g/L，抗核抗體滴度(ANA-T)1∶ 128、補體C4 0.019 g/L、補體C3 0.386 g/L，于04月25日起給予潑尼松30 mg/d治療。為進一步明確診斷收住入院。病程中患者夜尿6～7次/夜，無水腫、少尿、肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛；無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等不適。病后精神食欲可，大便正常，小便如上述，體重?zé)o明顯變化。

既往史平素身體狀況一般，否認肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史。診斷高血壓病3年，血壓最高160/100 mmHg，長期口服拉西地平控制血壓，未監(jiān)測血壓，偶爾測量血壓在130/80 mmHg之間。否認“糖尿病”等病史，否認手術(shù)史，否認外傷史，否認輸血史，自訴無食物、藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。

家族史母親健在，父親已故(死因不詳)，否認家族中同樣疾病患者，否認家族性遺傳病史。

體格檢查體溫36.4℃，脈搏61次/min，呼吸20次/min，血壓122/75 mmHg。BMI 23.71 kg/m2。神清，體型偏瘦，眼瞼無水腫、無突眼，唾液腺未捫及腫大，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，咽不紅，扁桃體不大，心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

血常規(guī) Hb 111 g/L，WBC 1.5×109/L，中性粒細胞比例74.6%，淋巴細胞比例 17%，嗜堿性粒細胞百分數(shù) 1.3%，嗜酸性粒細胞百分數(shù) 21.5%，PLT 150×109/L。

尿液 尿蛋白定量0.51 g/d，尿沉渣紅細胞1.6/HP，尿白細胞0.4/HPF。NAG 16.0 U/(g·cr)，RB蛋白1.3 mg/L，溶菌酶 <0.5 mg/L，禁水13h尿滲量363 mOsm/(kg·H2O)。

血生化 Alb 45.1 g/L，球蛋白36.4 g/L，尿素氮3.78 mmol/L，SCr 125.5 μmol/L，UA 439 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶10 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，三酰甘油1.55 mmol/L，總膽固醇4.04 mmol/L，鈉139.2 mmol/L，鉀3.39 mmol/L，氯100.4 mmol/L，鈣2.22 mmol/L，磷0.74 mmol/L，總二氧化碳28.7 mmol/L，eGFR>60 ml/(min·1.73m2)；iPTH 53.88 pg/ml、總25羥維生素D 27.96 ng/ml。空腹血糖6.48 mmol/L，餐后2h血糖 6.8～12.6 mmol/L。

免疫學(xué)檢驗 ANA 1∶ 128、抗ds-DNA陰性，抗核抗體譜、心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體譜全陰性，補體C3 0.386 g/L、C4 0.019 g/L；體液免疫：IgA 2.31 g/L、IgE 153 IU/ml、IgG 21.9 g/L、ASO<25 IU/ml、CRP及RF正常。IgG亞類:IgG1 15 700 mg/L(正常值4 900～11 400 mg/L)、IgG2 3 370 mg/L(正常值1 500～6 400 mg/L)、IgG3 1 150 mg/L(正常值200～1 100 mg/L)、 IgG4 19 mg/L(正常值80～1 400 mg/L)。

輔助檢查

影像學(xué)檢查 腎臟CT:(1)腎動脈CTA成像：左腎動脈提前分支；(2)腎靜脈CTV成像：雙側(cè)腎靜脈未見明顯異常；(3)雙腎多發(fā)斑片狀強化減低區(qū)，雙腎周少許滲出(圖1A～C)。雙腎MRI:雙腎形態(tài)異常，并多發(fā)斑片狀異常信號，考慮炎性改變(圖1D)。頭顱MRI：(1)顱腦MRI平掃未見明顯異常；(2)雙側(cè)額竇、篩竇及上頜竇炎癥。

圖1 腎臟增強CT及MRI圖像A、B：增強CT水平截面圖示胰腺腫大，胰體尾部無強化(▲)；雙腎腫大，內(nèi)可見多發(fā)大片無強化低密度影(↑)；C：冠狀位重建圖示雙腎多發(fā)斑片狀強化減低區(qū)(▲)；D ：MRI示雙腎形態(tài)異常，并多發(fā)斑片狀異常信號(▲)

“唇腺”黏膜活檢標本 涎腺正常小葉結(jié)構(gòu)存在，腺體以黏液腺為主，間質(zhì)見少量漿細胞浸潤。

骨髓細胞學(xué) 大致正常。

眼底 視乳頭邊界清，黃斑區(qū)正常，視網(wǎng)膜正常，動靜脈比例1∶ 2，動脈硬化無.濾紙實驗左右均小于5 mm。淚膜破裂時間3s。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條，病變不均一。1條組織慢性化病變明顯，彌漫腎小管萎縮、間質(zhì)顯著增寬、纖維化，呈席紋狀分布(圖2A)，15個腎小球中1個球性廢棄，腎小球皺縮明顯，部分囊壁斷裂伴細胞反應(yīng)。另1條組織見17個腎小球，3個球性廢棄，余腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬(圖2B)，系膜基質(zhì)增多，毛細血管袢開放尚好，囊壁節(jié)段增厚分層，局灶腎小管間質(zhì)慢性化病變，片狀腎小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)增寬、纖維化，小灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，慢性化區(qū)域間質(zhì)較多漿細胞、單個核細胞和嗜酸性粒細胞浸潤(圖2C)。PASM-Masson：陰性。小葉間動脈彈力層增厚分層。

腎組織剛果紅染色 陰性。

免疫熒光 IgG++，顆粒狀沉積于系膜區(qū)(圖2D)，少量呈線樣沉積于腎小管基底膜，IgA、IgM、C3、C1q陰性。IgG亞類染色IgG1+，節(jié)段分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)，IgG2+、IgG3+，少量線樣沉積于腎小管基底膜。IgG4陰性；輕鏈染色κ Free Chain、λ Free Chain均陰性。

免疫組化 IgG1染色腎間質(zhì)少量IgG1陽性細胞，個別區(qū)域>10個/HP(圖2E)。IgG4染色陰性

電鏡 電鏡下觀察1個腎小球。腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜基質(zhì)增多，系膜區(qū)少量高電子密度的致密物沉積(圖2F)。腎小球毛細血管袢開放好，基膜厚280～460 nm，基膜內(nèi)皮下和上皮側(cè)未見電子致密物沉積。足細胞足突節(jié)段融合，約20%～30%，胞質(zhì)內(nèi)見吞噬溶酶體。腎小管基底膜未見電子致密物沉積。腎間質(zhì)見漿細胞和巨噬細胞分布。

小結(jié)：(1)慢性間質(zhì)性腎炎(伴血IgG1升高)；(2)免疫復(fù)合物相關(guān)性腎小球疾病。

圖2 A：腎間質(zhì)席紋狀纖維化、腎小管數(shù)量減少(PASM-Masson，×200)；B：腎小球節(jié)段輕度系膜增生(PAS，×400)； C：腎間質(zhì)較多漿細胞、嗜酸性粒細胞和單個核細胞浸潤(HE，×400)； D： IgG++，顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)(IF，×400)；E：腎間質(zhì)IgG1陽性細胞>10個/HP(IHC，×400)； F：腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積(↑)(EM)

予甲潑尼龍0.25g×6d(共1.5g)沖擊治療，后續(xù)潑尼松30 mg/d抗炎?；颊邞?yīng)用激素后血糖升高，多次查血糖>11.0 mol/L，考慮類固醇性糖尿病，予米格列奈+阿卡波糖控制血糖。復(fù)查SCr 114.9 μmol/L、IgG 15.5 g/L、Alb 41.2 g/L，Hb131 g/L、WBC 10.3×109/L,予以出院。

討 論

臨床病理特點患者中年男性，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，累及腎臟、胰腺和血液系統(tǒng)。腎臟損害表現(xiàn)為少量蛋白尿，無鏡下血尿，腎功能輕度降低，無低蛋白血癥，增強CT見雙腎多發(fā)包塊。腹部超聲提示“胰腺炎”，血液系統(tǒng)表現(xiàn)為血白細胞降低。 此外患者還有自身抗體ANA陽性，補體C3和C4降低，血清球蛋白和IgG升高。

組織學(xué)表現(xiàn)為局灶性慢性間質(zhì)性腎炎，腎小管萎縮伴間質(zhì)大量漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤和編織狀纖維化。腎小球節(jié)段輕度系膜增生性病變。免疫熒光僅見IgG腎小球沉積，少數(shù)萎縮腎小管基底膜陽性。電鏡觀察腎小球系膜區(qū)少量電子致密物沉積。因此組織學(xué)診斷考慮:(1)慢性間質(zhì)性腎炎，(2)免疫復(fù)合物相關(guān)性腎小球疾病。

鑒別診斷本例慢性間質(zhì)性腎炎，間質(zhì)大量漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，IgG腎小管基底膜陽性沉積，臨床為多系統(tǒng)損害、自身抗體陽性、低補體血癥及球蛋白升高，提示為自身免疫性疾病相關(guān)，需要考慮狼瘡性腎炎、干燥綜合征、抗腎小管基膜(TBM)抗體間質(zhì)性腎炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎和IgG4相關(guān)間質(zhì)性腎炎[1-4]。

狼瘡性腎炎相關(guān)的間質(zhì)性腎炎通常與腎小球病變合并存在，組織學(xué)腎小球有多種免疫球蛋白和補體沉積，而本例腎小球僅IgG腎小球陽性，其他免疫球蛋白和補體均為陰性。臨床系統(tǒng)性紅斑狼瘡上不能明確診斷。因此狼瘡性腎炎診斷不成立。

干燥綜合征腎損害組織學(xué)表現(xiàn)多樣，間質(zhì)性腎炎是最常見的組織學(xué)表型。干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性腎炎，間質(zhì)浸潤細胞以漿細胞為主，伴有自身抗體陽性和球蛋白升高，本例臨床雖然有眼干癥狀，濾紙試驗和淚膜破裂時間均為陽性，但“唇腺”黏膜活檢未見灶性淋巴細胞浸潤，抗核抗體譜SSA和SSB抗體均為陰性。因此干燥綜合征也可排除。

抗TBM抗體間質(zhì)性腎炎也是一類少見的自身免疫相關(guān)性疾病，免疫熒光可見IgG和C3呈線樣沉積于TBM，但是抗TBM抗體間質(zhì)性腎炎間質(zhì)浸潤細胞通常以單核細胞和中性粒細胞浸潤為主，血抗TBM抗體陽性，本例行血抗腎小球基膜(GBM)和抗TBM抗體檢測均為陰性，不符合抗TBM抗體間質(zhì)性腎炎診斷。

變應(yīng)性肉芽腫性血管炎的組織學(xué)特點包括壞死性血管炎、組織嗜酸性粒細胞浸潤和血管外肉芽腫，本例腎組織有大量嗜酸性粒細胞浸潤，但并沒有發(fā)現(xiàn)肉芽腫和壞死性血管炎，臨床檢測ANCA陰性，血嗜酸性粒細胞正常，無哮喘、咯血、肉眼血尿、關(guān)節(jié)炎等癥狀，因此變應(yīng)性肉芽腫性血管炎可能性不大。

IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎組織學(xué)特點是間質(zhì)大量IgG4陽性的漿細胞浸潤，可伴有席紋狀纖維化，免疫熒光可見TBM免疫復(fù)合物沉積，影像學(xué)彌漫性腎腫大，腎皮質(zhì)有低密度病灶，血清學(xué)有血IgG4或總IgG升高，低補體血癥，腎外有其他系統(tǒng)受累[5-7]。參照IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎的診斷標準，無論是梅奧中心[8]還是日本腎臟病學(xué)會[9]的診斷標準，本例非常類似IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎，但是血IgG4明顯降低，免疫組化染色腎間質(zhì)漿細胞IgG4陰性，因此并不符合IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎。然而本例患者血總IgG明顯升高，肯定存在某種IgG亞類的升高，血IgG亞類檢測發(fā)現(xiàn)升高的IgG亞類主要為IgG1，進一步行腎組織IgG1免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)確實存在IgG1陽性漿細胞，個別高倍鏡視野IgG1陽性漿細胞>10個。因此本例是伴血IgG1升高的間質(zhì)性腎炎，并可能是第一例“IgG1相關(guān)性間質(zhì)性腎炎”。

IgG及IgG亞類與腎臟疾病IgG是再次免疫應(yīng)答的主要抗體。根據(jù)γ重鏈鉸鏈區(qū)的長度和二硫鍵的位置不同，人類IgG分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四個亞類，含量比例大致分別為60%～70%、20%～30%、5%～8%、1%～4%，IgG亞類的生物學(xué)功能并不一樣，IgG1 和IgG3 主要對于病毒和蛋白抗原有免疫應(yīng)答， IgG2 主要對細菌多糖抗原有免疫應(yīng)答， IgG4 與慢性過敏性刺激有關(guān)。IgG3和IgG1可以強力激活補體經(jīng)典途徑，IgG2激活補體替代途徑，而IgG4則不會激活補體。可見IgG1和IgG4的生物學(xué)功能和激活補體的能力存在比較大的差異。組織學(xué)和影像學(xué)特點與IgG4相關(guān)腎病非常相似，但病因和發(fā)病機制可能并不相同。

不同的疾病血清和腎組織IgG亞類的分布不同。Zhang等[10]檢測了自身免疫性疾病包括特發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清的IgG亞型，發(fā)現(xiàn)和健康對照人群相比，IgG1/IgG和IgG3/IgG的比例增高，僅少數(shù)病例IgG4水平升高，和健康對照相比無顯著差異。在自身免疫性疾病之間，原發(fā)性干燥綜合征IgG1水平顯著高于其他疾病，原發(fā)性膽汁性肝硬化IgG2和IgG3水平顯著升高。Engelhart等[11]回顧性分析了552例單一IgG亞型升高的病例，其中丙型肝炎和單克隆丙種球蛋白病與IgG1升高顯著相關(guān)，甲狀腺功能減退癥和腸易激綜合征(IBS)與IgG2升高顯著相關(guān)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與IgG1和IgG3升高相關(guān)，自身免疫性胰腺炎，阿司匹林引起的呼吸道疾病(AERD)，鼻息肉，嗜酸性粒細胞增多癥及乳糜瀉與IgG4升高顯著相關(guān)。

Hemminger等[12]總結(jié)了腎活檢免疫熒光IgG陽性疾病中IgG亞類的分布情況，其中IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎伴有IgG TBM沉積，IgG亞類染色發(fā)現(xiàn)腎小管基底膜并不是僅IgG4陽性，4個IgG亞類均可陽性，而且IgG1和IgG3的陽性率達到100%，作者認為IgG1和IgG3可能與IgG4相關(guān)的間質(zhì)性腎炎相關(guān)的低補體血癥有關(guān)。

本例除間質(zhì)性腎炎外，腎小球表現(xiàn)為輕度系膜增生，免疫熒光IgG和IgG1腎小球系膜區(qū)沉積，電鏡觀察腎小球系膜區(qū)見少量電子致密物沉積，符合免疫復(fù)合物相關(guān)性腎小球疾病。在IgG4相關(guān)性腎病報道中有部分腎小球表現(xiàn)為膜性病變，且PLA2R抗體陰性，因此膜性腎病被認為是IgG4相關(guān)腎病的一種組織學(xué)表型[13-15]。因此本例腎小球病變也有可能是“IgG1相關(guān)性間質(zhì)性腎炎”腎小球組織學(xué)表型的一種。

小結(jié)：本例是一例具有自身免疫特征的間質(zhì)性腎炎，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，組織學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)非常類似IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎，但是血清學(xué)提示IgG1升高，免疫組化發(fā)現(xiàn)IgG1陽性漿細胞，提示該例為伴血IgG1升高的間質(zhì)性腎炎，并可能是第一例“IgG1相關(guān)間質(zhì)性腎炎”。目前IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎已經(jīng)越來越多的被報道和認識，然而IgG1在IgG亞類中含量最多，IgG3激活補體能力最強，本例的發(fā)現(xiàn)提醒我們，在伴IgG升高的間質(zhì)性腎炎的病理診斷過程中，出現(xiàn)血清升高和組織陽性漿細胞的IgG亞類并不一定是IgG4，需要全面的評估血清和組織的IgG亞類。

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InterstitialnephritiswithelevatedserumIgG1

XUFeng，TUYuanmao，ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

A 60-year-old male patients presented with multiple system damage and renal insufficiency.A renal biopsy showed interstitial nephritis with interstitial plasma cells and eosinophils infiltration.He had elevated IgG1 level,Suggesting a diagnosis of interstitial nephritis with elevated serum IgG1.

interstitial nephritis IgG1 renal biopsy

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.017

南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-11-20

(本文編輯 凡 心 律 舟)