韋健

【摘 要】 關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸是治療骨關(guān)節(jié)炎黏彈性補(bǔ)充療法的重要方法之一，并且適用于所有的滑膜關(guān)節(jié)，以減少疼痛，改善關(guān)節(jié)潤滑。外源性透明質(zhì)酸可增強(qiáng)軟骨細(xì)胞透明質(zhì)酸的合成，防止軟骨和軟骨下骨的降解，促進(jìn)其再生。此外，它可以減少促炎介質(zhì)和基質(zhì)的產(chǎn)生，減少參與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的基質(zhì)金屬蛋白酶的含量，進(jìn)而減輕骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷，延緩人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)時(shí)間。因此，關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸可作為骨關(guān)節(jié)炎一種長期治療方法。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；透明質(zhì)酸；關(guān)節(jié)內(nèi)注射；黏彈性補(bǔ)充療法；療效；安全性；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的進(jìn)行性損害為特征的慢性退行性關(guān)節(jié)病，是常見的中老年風(fēng)濕性疾病，女性高于男性，膝關(guān)節(jié)最易發(fā)，體力勞動(dòng)者及肥胖者尤為常見[1]。

OA主要的癥狀是疼痛，功能受限，伴有晨僵，通常持續(xù)時(shí)間短，運(yùn)動(dòng)時(shí)加重，休息時(shí)減輕。此外，關(guān)節(jié)軟骨損害會(huì)導(dǎo)致漸進(jìn)的功能限制[2]。

近年來，隨著對(duì)OA發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，保守治療藥物的臨床運(yùn)用取得良好療效，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮(zhèn)痛藥、軟骨保護(hù)劑和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物激素或透明質(zhì)酸（HA）等[3]。HA是一種具有保持滑液和緩沖功能的糖胺聚糖，多年來，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA是治療膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）行之有效的方案，可以改善關(guān)節(jié)功能，延緩關(guān)節(jié)退變[4]。

1 HA治療OA作用機(jī)制

HA是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替重復(fù)組成的非硫酸化糖胺聚糖，HA天然存在于各種動(dòng)物組織，包括雞冠、鯊魚皮、牛眼球、牛鼻軟骨、兔腦、兔心臟和人體各種組織，包括臍帶血、玻璃體、真皮、表皮、胸部淋巴、尿液和滑液，且在人體內(nèi)軟骨結(jié)締組織基質(zhì)中HA含量最高[5]。HA可以綁定到特定的受體，在較多細(xì)胞中表達(dá)，如集落刺激因子44（CD44）、細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM-1）和HA受體介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)[6]。這種結(jié)合觸發(fā)各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)事件，如細(xì)胞因子的釋放和刺激細(xì)胞周期蛋白。這些相互作用可刺激細(xì)胞的功能活動(dòng)，如細(xì)胞的遷移和增殖[7]。在OA關(guān)節(jié)滑液中，內(nèi)源性HA濃度及相對(duì)分子量明顯降低，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑液黏彈性降低，最終誘導(dǎo)炎癥產(chǎn)生[8]。因此，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性HA可以恢復(fù)其黏彈性。體內(nèi)、外研究顯示，外源性HA可能參與OA發(fā)病機(jī)制的各種生理效應(yīng)。事實(shí)上，外源性HA能促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成內(nèi)源性HA和蛋白多糖，抑制軟骨降解酶及炎癥介質(zhì)，刺激軟骨細(xì)胞代謝及關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)合成，防止軟骨退化和促進(jìn)再生[9]。此外，它可以減少產(chǎn)生促炎介質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶，并減少與OA疼痛相關(guān)的神經(jīng)沖動(dòng)和神經(jīng)敏感性[10]。

2 HA改善OA癥狀的有效性

研究表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA在OA緩解疼痛、改善功能和僵硬方面，接近或高于常規(guī)治療（NSAIDs、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射類固醇、關(guān)節(jié)鏡灌洗、物理療法和運(yùn)動(dòng)療法[11]）。最近的Meta分析顯示，經(jīng)過4周HA關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，與COX-2抑制劑、NSAIDs、類固醇激素、對(duì)乙酰氨基酚比較，注射HA可以明顯緩解疼痛及改善功能，提示HA是治療輕、中度KOA的有效藥物[12-14]。并且，2015年

國外采用HA進(jìn)行黏彈性補(bǔ)充治療OA共識(shí)聲明中，來自歐洲的8位專家明確不支持AAOS（美國外科醫(yī)師協(xié)會(huì)）指南中關(guān)于HA注射治療OA的“不推薦使用”“療效不明確”的建議[15-18]；因?yàn)?，HA經(jīng)過大量病例的有效性證實(shí)及其他藥物的替代療法，推薦HA作為OA治療藥物[19]。國內(nèi)

2012年版HA在OA治療中的運(yùn)用專家共識(shí)中，建議HA注射在輕、中度OA患者關(guān)節(jié)腔中，可減輕疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[20]。此外，一些臨床試驗(yàn)已表明，HA的活性比其他藥物及安慰劑較高，減輕KOA疼痛及改善功能更佳，并發(fā)癥發(fā)生率低，耐受性好[21]。研究顯示，HA關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA改善疼痛或功能持續(xù)達(dá)

40個(gè)月，可延遲人工膝關(guān)節(jié)置換約2年[22]。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧表明，HA是一種安全有效的治療藥物，在合并髖OA、KOA患者中能夠明顯減輕疼痛和改善功能。此外，類似的研究結(jié)果在其他關(guān)節(jié)OA中同樣得到證明[23]。OA患者長期使用NSAIDs以減輕疼痛，往往導(dǎo)致較高的胃腸道和心血管疾病的不良反應(yīng)發(fā)生。相反，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA具有良好的耐受性，不良反應(yīng)及副作用低。一項(xiàng)多中心、開放性研究，納入2000多例患者，探討了通過聯(lián)合NSAIDs及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA制劑治療髖OA，比單純使用NSAIDs的基線值，第3個(gè)月時(shí)藥物用量減少48.2%；第12，24個(gè)月減少分別為50%和

61%。該研究指出關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA制劑可緩解OA疼痛，減少患者長期使用NSAIDs [24]。

3 HA對(duì)OA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的影響

HA在OA治療中具有潛在的結(jié)構(gòu)修飾活性。HA治療OA患者5周注射的結(jié)構(gòu)效應(yīng)

[20 mg·（2 mL）-1，每周1次，連續(xù)5周]，由微創(chuàng)關(guān)節(jié)鏡和在基線活檢標(biāo)本形態(tài)學(xué)分析40例KOA患者6個(gè)月的開放性臨床試驗(yàn)評(píng)定。微創(chuàng)關(guān)節(jié)鏡評(píng)價(jià)表明，與基線相比，大多數(shù)（60%）患者無明顯變化，32.5%患者在軟骨分級(jí)及軟骨病變方面改善，7.5%患者病情惡化。活檢標(biāo)本形態(tài)學(xué)分析顯示，這些變化伴隨著統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少的滑膜炎癥，顯著增加重建的軟骨表面無定形層的軟骨、軟骨細(xì)胞密度和活力改善[25]。在一項(xiàng)1年期前瞻性對(duì)照研究中，36例疼痛性KOA患者獲得了類似的數(shù)據(jù)。隨機(jī)分組后，無論是HA傳統(tǒng)治療

[20 mg·（2 mL）-1，每周1次，連續(xù)5周]或3個(gè)

周期HA關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射（每周1次，3個(gè)月為1個(gè)

周期），關(guān)節(jié)鏡評(píng)價(jià)HA組及對(duì)照組軟骨病變和軟骨退變的嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示，HA組顯著優(yōu)于對(duì)照組[26]。在另一項(xiàng)研究中，KOA患者行高分子量HA注射[500～730 kDa·（2 mL）-1，每周

1次，連續(xù)5周]，6個(gè)月后進(jìn)行關(guān)節(jié)鏡下檢查，取滑膜行光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡觀察，結(jié)果顯示，組織炎癥顯著降低，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，組織水腫減輕，成纖維細(xì)胞和膠原含量增加[27]。

4 HA和OA關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)歸

周期重復(fù)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA治療KOA、髖OA是否延遲人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)，相關(guān)學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和54個(gè)月的隨訪期間，共183例患者接受過至少1個(gè)周期的3周注射高分子量HA，海蘭G-F20（500～730 kDa），

患者反應(yīng)良好；依據(jù)患者癥狀輕重，推薦每6～12個(gè)月注射1個(gè)周期（每周1次，至少

3周）。結(jié)果顯示，最終需要行人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKR）只有28.4%，TKR平均延遲時(shí)間為

15.4個(gè)月[28]。此外，在一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究中，選取1997年10月至2003年11月已確定行TKR患者863例，共1187膝，給予海蘭G-F20關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1個(gè)或多個(gè)周期（每周1次，3周為1個(gè)療程），最后行TKR為19%（225膝）；TKR中位時(shí)間為638 d（1.8年），生存分析顯示，75%膝至1370 d

（3.8年）時(shí)未行TKR[29]。在另一項(xiàng)研究中，選取120例擬行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THR）患者，51%患

者注射HA 3年后未行THR[30]。在一項(xiàng)回顧性研究中，224例有癥狀的髖OA患者進(jìn)行海蘭G-F20關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，結(jié)果顯示，84例（37.5%）最終行THR，206例（92%）關(guān)節(jié)生存達(dá)12個(gè)月，170例（75.9%）生存24個(gè)月，69例（30.8%）生存達(dá)到5年，關(guān)節(jié)平均生存時(shí)間為36個(gè)月[31]。還有相似的研究數(shù)據(jù)，髖OA患者在超聲引導(dǎo)下行關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA，隨訪24個(gè)月，90%（176例）患者未進(jìn)行THR；隨訪48個(gè)月時(shí)，82%（144例）患者未接受THR[32]。

5 HA注射治療OA的安全性

在一項(xiàng)前瞻性多中心臨床研究中[33]，選取237例符合要求的KOA患者，予海蘭G-F20關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，結(jié)果顯示，患者關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及功能都得到了改善（P < 0.05），其中關(guān)節(jié)行走痛的改善程度具有臨床意義。注射海蘭G-F20后，232例

受試者在第8，12，26周時(shí)目標(biāo)膝關(guān)節(jié)行走痛評(píng)分均值較基線期都顯著降低。第26周時(shí)受試者目標(biāo)膝關(guān)節(jié)的疼痛程度（WOMAC A）、僵硬程度（WOMAC B）和關(guān)節(jié)功能（WOMAC C）評(píng)分均值較基線期顯著降低（121.5±77.2）分、（36.6±

39.8）分、（358.4±270.5）分（P < 0.000 1）。共66例受試者發(fā)生不良事件，其中9例受試者發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件。整個(gè)試驗(yàn)期間，無治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，無死亡病例。在整個(gè)研究過程中，海蘭G-F20治療的臨床副作用少，嚴(yán)重程度低，患者耐受性好?？紤]HA臨床和結(jié)構(gòu)的有效性和耐受性，HA注射治療可以被視為OA的一個(gè)長期治療手段。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲研究中[34]，選取306例KOA患者，符合K-L分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)及關(guān)節(jié)間隙≥2 mm，與安慰劑組比較，研究顯示重復(fù)注射HA療效優(yōu)于1個(gè)周期（每周

1次，連續(xù)注射5周），療效及安全性達(dá)40個(gè)月以上?；颊叻謩e接受4個(gè)周期5個(gè)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA及安慰劑，在第1，2周期注射后半年及第3，4周期注射后1年比較，安慰劑組疼痛無改善，HA組疼痛及功能改善顯著。研究顯示，反復(fù)循環(huán)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA不僅安全，而且KOA癥狀的改善在最后一個(gè)注射周期至少1年后仍有明顯提高。最近一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析[35]，對(duì)HA注射治療KOA安全性進(jìn)行對(duì)比分析，選定了74項(xiàng)研究，涉及

13 032例患者，年齡45～75歲，女性比例從28%到100%，局部副反應(yīng)的整體發(fā)病率為8.50%，常見的不良事件是短暫的局部反應(yīng)（疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)痛），可迅速消退，無治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)道，提示HA注射治療KOA安全且耐受性良好。

Yan等[36]進(jìn)行一項(xiàng)KOA注射海蘭G-F20的臨床研究，選取95例110膝原發(fā)性KOA患者，平均年齡62歲，平均隨訪1年，疼痛視覺模擬評(píng)分法評(píng)分、功能評(píng)分、疼痛和功能量值在6周、3個(gè)月、6個(gè)月、

1年后顯著改善，與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、OA嚴(yán)重程度、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白的變化之間沒有顯著的相關(guān)性，影像學(xué)隨訪并無變化。研究中16.4%的患者出現(xiàn)輕度和自限性不良事件。該研究證實(shí)海蘭G-F20治療KOA可緩解疼痛和改善功能，且安全、有效。在一項(xiàng)反復(fù)注射HA治療KOA的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，重復(fù)多次注射HA并未增加嚴(yán)重不良事件，且大多數(shù)嚴(yán)重不良事件沒有醫(yī)療干預(yù)可自行解決[37]。提示重復(fù)多次注射HA至少是安全的，而且可能比單次注射更安全。

6 總 結(jié)

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA是治療OA的一種有效手段，可以減少疼痛和改善關(guān)節(jié)功能。此外，其具有耐受性高，不良反應(yīng)低，減輕關(guān)節(jié)軟骨退變損傷和延遲人工關(guān)節(jié)外科手術(shù)的特點(diǎn)，可以作為一個(gè)長期治療方法。

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收稿日期：2016-10-08；修回日期：2016-11-29