孟靜，束軍，李志斌

(安徽醫(yī)科大學，合肥230000)

·綜述·

色素上皮衍生因子與呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展關系的研究進展

孟靜，束軍，李志斌

(安徽醫(yī)科大學，合肥230000)

色素上皮衍生因子(PEDF)是相對分子質(zhì)量為50的內(nèi)源性糖蛋白，是目前已知抗血管生成能力最強的內(nèi)源性血管生成抑制因子。PEDF具有多種生物學功能，包括神經(jīng)營養(yǎng)、抗腫瘤、抗血管生成、抗血管通透性、抗炎和抗氧化應激等。多項研究表明，PEDF與肺癌、肺纖維化、胸腔積液、慢性阻塞性肺氣腫等呼吸系統(tǒng)疾病關系密切，可能參與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程。本文對PEDF的分子結構、功能及其與呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的關系進行綜述。

呼吸系統(tǒng)疾??；色素上皮衍生因子；內(nèi)源性血管生成抑制因子

色素上皮衍生因子(PEDF)是一種內(nèi)源性非抑制性絲氨酸蛋白酶抑制劑，其抗血管生成作用由Dawson等[1]在1996年首次發(fā)現(xiàn)，并證實是人體內(nèi)目前已知抗血管生成能力最強的內(nèi)源性血管生成抑制因子。除此之外，PEDF還有抗腫瘤、抗炎、抗氧化應激、抗血管通透性等作用。在呼吸系統(tǒng)疾病中，PEDF不僅參與了包括肺癌、肺纖維化、胸腔積液、慢性阻塞性肺氣腫等多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程，并且其潛在的治療作用也在不斷地被認識和發(fā)現(xiàn)，具有廣闊的應用前景。本文對PEDF的分子結構、功能及其與呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的關系進行綜述。

1 PEDF概述

PEDF由SERPINF1基因編碼，位于17號染色體短臂末端，全長約16 kb，是一種高度保守的序列。PEDF蛋白多肽鏈由418個氨基酸殘基組成，屬于非抑制功能的絲氨酸超家族，具有高度保守的序列。

PEDF在人體很多組織(眼組織、神經(jīng)組織、脊髓、肝臟組織、肺組織等)中表達。在呼吸系統(tǒng)中，PEDF主要表達于氣道上皮細胞中，其次為肺泡上皮細胞和肺間質(zhì)細胞[2]。PEDF主要聚積在細胞膜和細胞外基質(zhì)中，與細胞膜上受體及細胞外基質(zhì)結合發(fā)揮生物學功能。PEDF主要有2個功能肽段，分別為含有44～77氨基酸序列的肽段和含有78～121氨基酸序列的肽段[3]，前者可能主要與視網(wǎng)膜母細胞瘤等細胞膜上的受體相互作用發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和抗血管通透性功能，后者主要與血管內(nèi)皮細胞上的受體結合發(fā)揮抗血管生成作用。層黏連蛋白受體(LR)和甘油三酯脂肪酶(ATGL)是已被證實的PEDF受體。LR分布在血管內(nèi)皮細胞膜上，主要與PEDF的34個氨基酸的功能多肽結合，參與抗血管生成過程[4]；ATGL受體結合PEDF后，主要介導肝臟和脂肪細胞中的脂類和甘油三酯的分解[5]。多項研究證實，PEDF除了具有抗血管生成活性的重要功能外，其在神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護[6～9]、抗腫瘤[7～10]、抗炎[11，12]等方面亦有重要作用。

2 PEDF與呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的關系

2.1 肺癌 肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[13]，非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌發(fā)病總數(shù)的80%。近年來，盡管肺癌的診斷和治療技術已有較大進步，但由于腫瘤的原發(fā)耐藥和遠處轉(zhuǎn)移，肺癌患者的預后仍較差。中晚期NSCLC的1年生存率為40%～50%。早期研究發(fā)現(xiàn)，和正常肺組織相比，NSCLC組織中PEDF在蛋白水平和mRNA水平均低表達，其低表達與NSCLC組織微血管密度(MVD)增高、TNM分期、腫瘤大小和總生存率有關[14]?？梢姡琍EDF與肺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關系。

2.1.1 抑制肺癌新生血管生成 PEDF抑制肺癌新生血管生成的機制主要包括誘導腫瘤血管內(nèi)皮細胞凋亡、降低血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)表達。復發(fā)和轉(zhuǎn)移是肺癌患者預后差的主要原因，而新生血管的形成與肺癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移有重要關系。PEDF作為最強的內(nèi)源性血管生成抑制因子，與VEGF相互調(diào)控，參與腫瘤新生血管生成。在NSCLC組織中，PEDF、VEGF的表達呈負相關，且與MVD相關[15]。

2.1.2 抑制肺癌細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡 婁志霞等[16]研究證實，PEDF具有抑制人肺腺癌A549細胞增殖和促進其凋亡的作用。腺病毒載體介導的PEDF基因?qū)π∈驦ewis肺癌的生長具有抑制作用[17]。PEDF調(diào)控p53上調(diào)肺腺癌A549細胞表面Fas-L受體的表達，通過Fas凋亡途徑誘導肺癌細胞凋亡[18]。

2.1.3 抑制肺癌侵襲、轉(zhuǎn)移 PEDF低表達的肺癌細胞更易發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移；PEDF 表達水平與肺癌遠處轉(zhuǎn)移相關，且有助于對肺癌臨床分期和分化程度的判斷[15]。Chen等[19]報道，重組人PEDF能夠抑制肺癌細胞的動力性和對細胞外基質(zhì)的黏附動力，與肺癌患者臨床預后有關。腺病毒介導的PEDF和順鉑聯(lián)合應用能夠抑制Lewis肺癌小鼠腫瘤生長，延長小鼠的生存時間，該作用主要與抑制腫瘤血管生成、誘導腫瘤細胞凋亡來實現(xiàn)[20]。

2.2 特發(fā)性肺纖維化(IPF) IPF是一種病因不明、發(fā)病機制復雜，并以肺泡上皮細胞損傷、成纖維細胞大量增生以及細胞外基質(zhì)沉積為基本特征的間質(zhì)性肺病，是呼吸系統(tǒng)最為嚴重的疾病之一。IPF發(fā)病原因和機制至今不明。雖然目前治療該疾病的方法較多，但無一例外療效較差。血管生成與肺纖維化之間的關系也日益受到關注，多項研究表明，異常血管生成與重構在肺纖維化發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Farkas等[21]研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺組織中存在微血管和大血管重塑。在肺纖維化動物模型中，抗血管生成因子干預能夠減少血管生成從而有效抑制肺纖維化的進程。

FEDF作為血管穩(wěn)態(tài)因子具有較強的抑制血管生成作用，所以，F(xiàn)EDF與肺纖維化之間的關系也逐漸成為研究熱點。鄭金旭等[22]發(fā)現(xiàn)，柴胡皂甙可以通過調(diào)節(jié)VEGF、PEDF的作用，明顯抑制肺纖維化的進展，減輕肺纖維化程度，其機制可能與下調(diào)VEGF表達，上調(diào)PEDF的表達有關。Cosgrove等[2]研究得出，PEDF在IPF患者肺組織中高表達，并且可能受類胰島素一號增長因子1(IGF-1)的調(diào)節(jié)，PEDF很可能是IPF的一個重要調(diào)控點。在人和動物的成纖維細胞灶中提及有PEDF的存在，肺纖維化組織中PEDF表達增加常伴有VEGF表達減少。均提示PEDF可能參與了肺纖維化過程，并且具有抗纖維化的作用，用其早期干預可能會延緩纖維化的進程。但PEDF在肺纖維化過程中發(fā)揮作用的具體機制仍不清楚。目前，血管生成是否是引起肺部纖維化的原因仍存爭議。肺部炎癥是肺纖維化發(fā)生的基礎，PEDF的抗炎、抗氧化應激作用是否參與IPF的發(fā)病過程仍需進一步研究。

2.3 胸腔積液 胸腔積液是指因任何原因?qū)е滦啬で粌?nèi)出現(xiàn)過多液體的現(xiàn)象，是肺、胸膜等疾病的常見臨床表現(xiàn)。惡性胸腔積液(MPE)由惡性腫瘤累及胸膜或者胸膜原發(fā)腫瘤所致，是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥。MPE以肺癌最常見，尤以肺腺癌多見，約1/3的晚期肺癌患者合并MPE。MPE形成機制與胸膜毛細血管通透性增加、胸膜毛細血管滲透壓降低和胸壁淋巴引流障礙等有關。多項研究表明，新生血管生成和血管通透性增加在MPE的形成中發(fā)揮重要作用。PEDF對血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移有很強的抑制作用，同時，還能促進內(nèi)皮細胞凋亡，并具有對抗VEGF誘導的促血管生成和血管通透性作用，這為探索PEDF在胸腔積液治療中的作用提供了理論基礎。VEGF、PEDF等因子直接參與血管生成調(diào)控。腫瘤細胞進入胸膜腔促進VEGF等細胞因子的分泌，從而促進新生血管和淋巴管的形成，增加腫瘤細胞周圍組織的通透性，促進胸膜表面脈管形成，從而促進MPE的發(fā)生[23]。VEGF-A/PEDF關系的失衡可能是引發(fā)MPE產(chǎn)生的重要機制。胸腔積液的蛋白質(zhì)組學分析表明，在肺癌轉(zhuǎn)移性MPE中PEDF的水平比肺炎性胸腔積液中高[24]。可見，PEDF在鑒別診斷良、惡性胸腔積液中有重要意義。

2.4 哮喘 支氣管哮喘(哮喘)是一種以可逆性氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為氣道高反應性和氣道重塑。研究表明，VEGF作為血管生成調(diào)控因子，其在哮喘氣道重塑過程中發(fā)揮促進作用，即主要與促進新生血管的生成、增加血管的通透性、促進內(nèi)皮細胞的增殖有關[25]。PEDF作為血管生成抑制因子，能夠有效抑制低氧狀態(tài)下支氣管上皮細胞高表達的VEGF，因此，可能成為調(diào)控哮喘氣道重塑的重要因子[26]。Zha等[27]在小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)，重組PEDF蛋白通過降低VEGF的表達，從而抑制氣道重塑、減輕氣道炎癥，對慢性氣道炎癥性疾病如哮喘等的治療提供了新方向。

2.5 慢性阻塞性肺疾病(COPD) COPD主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎和肺氣腫，以持續(xù)性氣流受限為特征，伴有氣道和和肺實質(zhì)的慢性炎癥。COPD的發(fā)病機制主要與肺部炎癥反應、蛋白酶系統(tǒng)失衡、氧化應激反應等有關。在多項炎癥相關疾病的研究中，PEDF均展現(xiàn)出較強的抗氧化應激作用，如糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。但是，國內(nèi)外關于PEDF與COPD關系的研究很少。Li等[28]探討PEDF與COPD關系時發(fā)現(xiàn)，血漿PEDF水平上升可能通過促進炎癥因子的表達從而加快COPD的進展。分析原因，可能與 COPD患者炎癥因子分泌增加，引起機體對PEDF的需求量增加，從而使PEDF代償性增加以拮抗炎癥反應有關。COPD病程緩慢，發(fā)病機制復雜，目前，PEDF在COPD的慢性炎癥機制中的作用仍不清楚。

另外，炎癥、氧化應激和血管生成參與了許多呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程。近期相關研究表明，PEDF能夠調(diào)控內(nèi)皮細胞的多種促炎因子和促血管生成因子的表達[29]，可見，PEDF可能也參與了其他肺部相關疾病的發(fā)生發(fā)展過程，有待于進一步研究和探索。

目前，對外源性PEDF治療作用的研究已取得初步進展，治療的基本方式包括基因治療和蛋白質(zhì)治療。重組PEDF在多種腫瘤體內(nèi)模型治療中取得了顯著的成果，可使多種實體瘤體積減小[7]。PEDF的治療有很多優(yōu)點：抑制血管生成的活性較其他血管增生抑制因子強；只對新生血管形成有抑制作用，對已經(jīng)存在的正常血管無作用；載體介導的基因轉(zhuǎn)染或者可溶的蛋白質(zhì)或者均可進行治療；注射治療時毒性小，具有較強的抗腫瘤活性。PEDF的生物學活性和作用機制復雜，還需進一步的研究與探索。針對呼吸系統(tǒng)疾病的不同發(fā)病過程，探究PEDF在其中的調(diào)控作用，對呼吸系統(tǒng)疾病的預防和治療具有積極意義。

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安徽省自然科學基金面上項目(1308085MH141)。

束軍(E-mail:J.Shu@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.05.033

R714.253

A

1002-266X(2017)05-0097-04

2016-06-29)