戚曉陽，邱旭升，施鴻飛，張子韜，陳一心

(南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院骨科，江蘇 南京 210008)

綜 述

大段骨缺損的治療進展

戚曉陽，邱旭升，施鴻飛，張子韜，陳一心

(南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院骨科，江蘇 南京 210008)

隨著日常生活中各類高能量損傷的增加，嚴重開放性粉碎性骨折導致的大段骨缺損(segmental bone defects，SBD)臨床上越來越多，此外骨髓炎、感染性骨不連清創(chuàng)、骨腫瘤切除、先天性畸形矯正等原因?qū)е碌拇蠖喂侨睋p也較為多見。所謂的大段骨缺損，在文獻中并沒有一個明確的定義。在動物實驗中，有一個概念叫極量骨缺損(critical sized defects，CSD)，Schmitz等[1]將極量骨缺損定義為在某一特定動物的生命周期內(nèi)，在某一特定的骨上，不能自行愈合的最小骨缺損。人類的極量骨缺損無從獲知。因此，文獻中有學者根據(jù)臨床經(jīng)驗將缺損范圍超過骨周徑50%或長度超過2 cm以上的骨質(zhì)缺損稱為大段骨缺損[2]。因大段骨缺損存在治療周期長、手術(shù)復(fù)雜、并發(fā)癥多、截肢率高、預(yù)后不佳等風險，尤其是在合并軟組織條件不佳時，治療更為棘手，因此大段骨缺損的修復(fù)重建一直是臨床骨科醫(yī)生面臨的最具挑戰(zhàn)性的難題之一。對于范圍大于4～5 cm的大段骨缺損，單純自體松質(zhì)骨植骨容易出現(xiàn)骨吸收，因此需要更復(fù)雜的重建方法[3]。目前這些重建方法包括帶血管蒂骨移植、牽引成骨技術(shù)、誘導膜技術(shù)、鈦網(wǎng)cage技術(shù)、組織工程技術(shù)等。本文就目前大段骨缺損主要的治療方法及其進展作一綜述。

1 帶血管蒂骨移植

帶血管蒂骨移植目前在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療骨缺損，移植骨可提供結(jié)構(gòu)性支持和促進骨形成。自體骨一直被認為是最佳的骨移植物，成骨效果最佳，是衡量其他骨替代物材料的金標準?？勺鳛橐浦补堑淖泽w骨來源有很多，包括腓骨、髂骨、肋骨、橈骨及尺骨等，其中帶血管蒂骨移植修復(fù)骨缺損時常采用腓骨移植。腓骨為密質(zhì)骨，骨量大，形態(tài)長且直，大小可達3 cm×40 cm，供體量相對豐富。腓骨的形態(tài)在解剖學上與前臂骨缺損相似，且腓骨的切取范圍上可至距腓骨頭4 cm，下可至距踝關(guān)節(jié)6 cm，不會影響脛腓關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性[4]，此外腓骨在下肢承擔的重力較少，取出后對該側(cè)肢體影響小，同時它還能以單一或雙重的形式植入到長骨的髓腔中，如肱骨、股骨和脛骨[5]。腓骨具有豐富的血供，不管是血管長度還是口徑均滿足微創(chuàng)吻合的要求。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展，1975年Taylor等[6]率先將帶血管蒂骨移植技術(shù)成功應(yīng)用于治療骨缺損范圍大于6 cm的患者，后不斷有學者對其進行改進并應(yīng)用于嚴重創(chuàng)傷、骨腫瘤、骨髓炎等導致的四肢大段骨缺損的治療，取得良好的療效[4-5，7]。

帶血管蒂骨移植具有良好的血運條件，不依賴受區(qū)的血供，除了能填充骨缺損部位以外，還能提高局部抗感染能力，避免了移植物“爬行替代”的過程，無排異反應(yīng)，最大的優(yōu)勢在于保持了活骨的生物活性潛能[8]，但帶血管蒂骨移植亦存在一些不足之處：a)要求術(shù)者具有高水平的顯微外科技術(shù)；b)易造成供區(qū)部位骨缺損，受區(qū)易發(fā)生應(yīng)力性骨折，供區(qū)醫(yī)源性損傷、疼痛等并發(fā)癥[9-10]；c)供區(qū)的移植骨數(shù)量有限和不同程度的骨吸收；d)高能量損傷加上反復(fù)手術(shù)和并存的感染，往往使骨缺損區(qū)域及周圍組織血運較差，存在移植失敗的可能。

2 牽引成骨技術(shù)

1963年Ilizarov首次報道了牽引成骨技術(shù)在骨形成方面的積極作用，后不斷對其進行研究及改進，成功應(yīng)用于臨床。Ilizarov技術(shù)以“張力-應(yīng)力”學說為理論基礎(chǔ)，以“牽張性骨再生”的生物力學原理，通過外固定器持續(xù)、平穩(wěn)牽引產(chǎn)生的應(yīng)力、軸向加壓以及截骨斷端間的微動刺激骨細胞增殖和組織再生，進而促進骨折的愈合和缺損區(qū)域周圍軟組織的修復(fù)。多項研究表明Ilizarov技術(shù)在牽引成骨時可釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、胰島素樣生長因子-1(insulinlike growth factor-1，IGF-1)等細胞因子促進骨生長、加速骨缺損愈合，此外骨牽引區(qū)干細胞的分化及再生細胞的凋亡可促進成骨細胞增殖與成熟，提高新生骨質(zhì)量及強度[11-13]。

在應(yīng)用Ilizarov技術(shù)治療骨缺損時需特別注意：a)術(shù)前根據(jù)影像學和局部軟組織情況進行Ilizarov外固定架的裝配，否則切除感染骨后因為參照物的丟失導致復(fù)位困難；b)對骨缺損區(qū)域的清創(chuàng)需徹底，清除壞死及炎性組織、感染或硬化骨等，用刮匙清除髓腔內(nèi)存在的膿液直至見到新鮮骨髓，避免感染復(fù)發(fā)；c)骨牽引通常在術(shù)后7～10 d開始，牽引的速度為每6小時0.25 mm。若再生骨的質(zhì)量不佳，應(yīng)減緩牽引速度；d)在骨牽引過程中每2周復(fù)查X線片觀察再生骨的質(zhì)量、外固定支架的穩(wěn)定性、缺損區(qū)牽引的軸線和礦化情況，特別注意有無釘?shù)浪蓜?、力線偏移等。e)術(shù)后第2天鼓勵患者扶拐進行局部負重、肌肉等長收縮鍛煉以及關(guān)節(jié)活動，避免出現(xiàn)血栓、關(guān)節(jié)僵硬等相關(guān)并發(fā)癥[14]。

Ilizarov技術(shù)的優(yōu)勢包括：微創(chuàng)、固定牢靠、可早期負重等，值得一提的是該技術(shù)無需考慮骨缺損范圍大小，此外其在應(yīng)對傳統(tǒng)骨科方法難以處理的骨不連、創(chuàng)傷后畸形矯正、骨腫瘤切除術(shù)后修復(fù)重建等方面均獲得了滿意療效[15-17]。Ilizarov技術(shù)“張力-應(yīng)力”的作用可以降低應(yīng)力遮擋，避免骨質(zhì)疏松的發(fā)生。但Ilizarov技術(shù)發(fā)生骨折不愈合的風險較高，且治療周期長，釘?shù)栏腥绢l繁，外固定支架不便捷，需持續(xù)檢查支架是否松動，牽引速度過快導致神經(jīng)、血管疼痛，拆除支架后患肢畸形的可能等都是該技術(shù)存在的弊端。

有學者將Ilizarov技術(shù)與髓內(nèi)釘技術(shù)相結(jié)合治療骨缺損，這種改良的方法稱為髓內(nèi)釘骨延長術(shù)(intramedullary skeletal kinetic distractor，ISKD)，其明顯縮短了治療周期，釘?shù)浪蓜?、感染等并發(fā)癥也相應(yīng)減少，并且患者能夠早期進行功能鍛煉。ISKD通過髓內(nèi)釘上兩個可伸縮結(jié)構(gòu)進行小幅度的滑動和旋轉(zhuǎn)達到骨延長的目的，一般旋轉(zhuǎn)角度為3°～9°。Wang等[18]應(yīng)用ISKD治療16例下肢不等長的患者，其中創(chuàng)傷后肢體短縮15例，先天性發(fā)育不良1例，通過觀察肢體增加的長度、延長率、愈合時間、并發(fā)癥等評估該技術(shù)的治療效果，所有的患者均順利完成治療且影像學上患肢長度達到預(yù)期效果，患肢平均延長35 mm(21～75 mm)，術(shù)后無感染、畸形愈合和關(guān)節(jié)攣縮發(fā)生。Karakoyun等[19]同樣采用ISKD治療12例下肢延長并報道其臨床和影像學結(jié)果，除了1例患者失訪外，患者均達到預(yù)期效果，平均延長4.41 cm(2～7 cm)，平均骨愈合指數(shù)為37.8 d/cm(28.5～78 d/cm)。但其中4例患者在骨延長過程中出現(xiàn)控制較困難，1例患者因骨形成不良予以自體骨移植，1例患者出現(xiàn)髓內(nèi)釘鎖定無法進行延長，予以麻醉下行閉合解鎖。最終他們認為ISKD可以降低關(guān)節(jié)攣縮和感染的發(fā)生，且患者在耐受的情況下可以早期進行日?；顒雍凸δ苠憻?。ISKD無需外固定支架的輔助固定，避免了相應(yīng)的并發(fā)癥，且牽引成骨時更為舒適。但有文獻報道了ISKD在治療過程存在一些并發(fā)癥，如難以控制延長率、髓內(nèi)釘裝置失敗以及延遲愈合等[20-21]。

Ilizarov技術(shù)按照牽引-壓縮部位的數(shù)量不同分為單焦點牽引成骨、雙焦點牽引成骨、三焦點式牽引成骨。El-Alfy等[22]使用雙焦點和三焦點式牽引成骨治療骨腫瘤術(shù)后骨缺損，預(yù)期骨延長的時間明顯縮短。Borzunov[23]應(yīng)用多焦點牽引成骨治療78例大段骨缺損患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單焦點相比，多焦點牽引成骨的時間縮短了2.5倍，骨硬化的時間縮短了1.3～1.9倍，但是后者再生骨成熟的速度較慢，組織學觀察認為可能是腔隙和多孔皮質(zhì)層吸收導致。多焦點牽引成骨復(fù)雜性較高，圍手術(shù)期需制定精確詳細的方案。

3 誘導膜技術(shù)

1986年，Masquelet首次提出一種“誘導膜”的新理念用以治療大范圍的長骨缺損，后不斷對該技術(shù)進行改進，并用此技術(shù)成功地治療了35例范圍為5～25 cm的長骨大段骨缺損，效果滿意[24]。這種利用骨水泥在骨缺損部位誘導自體膜結(jié)構(gòu)生成，再通過骨移植促進骨缺損修復(fù)的技術(shù)，被稱為“誘導膜技術(shù)”，應(yīng)用時無需考慮骨缺損范圍大小。誘導膜技術(shù)包含兩個時期的手術(shù)過程，一期包括徹底地清創(chuàng)，并在骨缺損區(qū)域填充含/或不含抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)骨水泥誘導膜生成。二期包括取出骨水泥，小心保護誘導膜，并在誘導膜內(nèi)植入顆粒狀自體松質(zhì)骨。近年來越來越多的文獻報道和臨床研究證實該技術(shù)用于治療嚴重創(chuàng)傷、骨腫瘤術(shù)后、骨髓炎清創(chuàng)后、先天性畸形矯正術(shù)后和骨不連等導致的各種類型骨缺損，療效顯著[25-28]。研究表明，誘導膜高度血管化，含有大量I型膠原、成纖維細胞及少量的巨細胞和巨噬細胞；其內(nèi)表面呈上皮樣，由成纖維細胞、肌纖維母細胞和膠原束組成；Gruber等[13]的研究表明誘導膜含有多能干細胞，在一定條件下能夠向成骨細胞及成軟骨細胞方向分化。Gouron等[29]通過免疫組化技術(shù)對大鼠骨干缺損模型中形成的誘導膜進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)誘導膜內(nèi)含破骨細胞及破骨前驅(qū)細胞，這些細胞可通過自身作用加速骨缺損的重建。此外誘導膜還能分泌骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenic protein-2，BMP-2)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、TGF-β等多種細胞因子。誘導膜的上述特點，使其具備防止骨吸收、促進骨生長、加速骨愈合的功能。

誘導膜技術(shù)在應(yīng)用過程中需注意：a)清創(chuàng)要徹底，清理至活性骨，即需在術(shù)中見到“紅辣椒征”，清創(chuàng)骨緣時使用骨鑿可以避免對周圍健康組織的破壞；b)術(shù)中切除所有失活組織后，降低止血帶的壓力以保證軟組織和骨斷端良好的血運；c)在骨水泥硬化放熱過程中使用冷生理鹽水灌洗可以避免局部組織熱損傷；d)在骨端放置骨水泥時需注意：骨水泥至少超過骨端髓內(nèi)外1 cm以上，且環(huán)形覆蓋骨端的外側(cè)部分，從而形成一個平滑的鞘，這樣不管在髓內(nèi)還是髓外，骨水泥硬化后都可以牢固連接骨的遠端和近端。e)骨缺損處須具有良好的血運，以利于Ⅱ期骨移植物的植入，因此良好的軟組織覆蓋必不可少，若存在軟組織缺損，可行皮瓣或肌皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)。f)誘導膜囊腔內(nèi)感染的完全清除是進行二期手術(shù)的前提條件，術(shù)前每2周檢查紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標，連續(xù)3次復(fù)查結(jié)果提示正常則可進行手術(shù)[30]，若不確定是否還有感染灶殘留，可采集患處標本行細菌培養(yǎng)和病理檢查進一步明確。g)二期移除骨水泥時，需用骨鋸或者骨鑿將骨水泥分割成小塊后再取出，取出過程中注意避免醫(yī)源性因素對誘導膜的損傷。在骨缺損處可使用鉆頭或骨銼來除去邊緣的硬化骨，髓腔也應(yīng)做相應(yīng)的清創(chuàng)處理以保證髓腔再通。h)一期以外固定為宜，二期根據(jù)情況可采用內(nèi)固定或外固定。

與帶血管蒂骨移植技術(shù)相比，誘導膜技術(shù)對顯微外科技術(shù)的要求相對較低，術(shù)后限制骨吸收，愈合快。與Ilizarov技術(shù)相比，誘導膜技術(shù)具有手術(shù)操作簡單、對手術(shù)條件和器械要求低等優(yōu)點。雖然誘導膜技術(shù)在臨床應(yīng)用中具有明顯優(yōu)勢，但其自身仍存在一些不足之處：a)對于骨缺損范圍較大的患者，由于自體松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨的來源有限，而其他骨替代物與自體松質(zhì)骨的比例大于1︰3時，無法確保成骨效果。b)誘導膜技術(shù)骨骼的固定臨床上多以外固定支架為主，因此其存在外固定針道松動和感染等并發(fā)癥，若需超關(guān)節(jié)固定時還可導致關(guān)節(jié)僵硬。

4 鈦網(wǎng)cage技術(shù)

鈦網(wǎng)最早被應(yīng)用于頜面外科及髖關(guān)節(jié)置換，近年來作為新型的植骨支持材料，因其良好的材料學和機械性特征，廣泛應(yīng)用于脊柱尤其是頸椎疾病的治療。2000年Cobos等[31]首次報道了利用鈦網(wǎng)cage技術(shù)結(jié)合自體松質(zhì)骨移植修復(fù)大段骨缺損，通過植入的自體移植骨在周圍組織中再血管化和獲得多種細胞因子促進骨形成，最終達到修復(fù)骨缺損的目的。該技術(shù)為單次手術(shù)，避免了誘導膜技術(shù)二次手術(shù)的缺點。隨后不斷有學者將該技術(shù)應(yīng)用于四肢各個部位及類型的骨缺損，骨缺損范圍最大達十余厘米，均取得了良好的治療效果[32-34]。

該技術(shù)中使用鈦網(wǎng)材料具有以下優(yōu)點：a)與骨組織的生物相容性好，耐腐蝕性強；b)具有一定的形變能力，可對骨端起到輔助固定的作用；c)具有較強的生物活性，能夠促進周圍組織毛細血管通過微孔長入，同時誘導自體移植骨內(nèi)成骨細胞因子分泌，進而加速新骨形成；d)彈性模量與松質(zhì)骨相似，從而避免了應(yīng)力遮擋效應(yīng)，在骨缺損修復(fù)重建階段提供了良好的生物力學環(huán)境。此外鈦網(wǎng)質(zhì)量輕、強度高，在CT及磁共振影像上不會產(chǎn)生偽影。

Lindsey等[35]將鈦網(wǎng)cage技術(shù)應(yīng)用于治療成年犬股骨節(jié)段性缺損的實驗研究，他們將24只實驗犬用擺鋸制成范圍為3cm的股骨中段節(jié)段性骨缺損模型，所有實驗對象均使用同種異體松質(zhì)骨和礦化骨基質(zhì)填充以及髓內(nèi)釘固定，其中18只實驗犬骨缺損區(qū)植入鈦網(wǎng)cage，并按照術(shù)后安樂死的時間分為A組(6周)、B組(12周)、C組(18周)三組，3只實驗犬未植入鈦網(wǎng)cage為D組，術(shù)后安樂死的時間為18周。術(shù)后允許立即負重。通過觀察4組術(shù)后第6、12、18周的X線、CT、SPECT，A、B、C三組所有實驗對象鈦網(wǎng)cage均沒有出現(xiàn)松動，結(jié)合組織學檢查證明各階段新骨形成的速度、質(zhì)量和生物活性均優(yōu)于D組，同時生物力學檢測發(fā)現(xiàn)A、B、C三組與健側(cè)股骨相比，在第6、12、18周時骨缺損處平均的抗扭剛度分別達到健側(cè)的44.4%、45.7%、72.5%，平均的抗扭強度分別為健側(cè)的51.0%、73.6%、83.4%，而D組第18周時平均的抗扭剛度和強度只達到健側(cè)的17.5%和39.2%，C組和D組在抗扭剛度和強度方面差異有統(tǒng)計學意義。因此他們得出結(jié)論：應(yīng)用鈦網(wǎng)cage能夠促進新骨形成，提高生物學穩(wěn)定性，進而加速骨缺損修復(fù)重建。Fujibayashi等[36]在不進行骨移植的情況下，采用鈦網(wǎng)cage技術(shù)成功治療了兔股骨骨缺損。

鈦網(wǎng)cage技術(shù)目前在臨床個案及動物模型上取得了較好的治療效果，但往往需額外的固定來協(xié)助提供支撐穩(wěn)定。對于合并軟組織缺損的修復(fù)、植入材料的取出等還需進一步研究，由于該技術(shù)出現(xiàn)的時間尚短，應(yīng)用于臨床上治療骨缺損還需長期隨訪和更多的對照研究來證明其有效性。

5 組織工程技術(shù)

組織工程技術(shù)為治療骨缺損提供了新的研究方向和思路，該技術(shù)將應(yīng)用工程學和細胞生物學的原理和方法相結(jié)合，研發(fā)相關(guān)生物材料對病損組織的結(jié)構(gòu)和功能進行修復(fù)和改善。組織工程技術(shù)包括信號因子、種子細胞和支架三個基本要素，三者既可獨立也可聯(lián)合應(yīng)用。Kanczler等[37]將聯(lián)合有人骨髓間充質(zhì)干細胞(human bone marrow stromal cells，HBMSC)的VEGF膠囊體搭載到生物可降解的聚乳酸(Poly DL-lactic acid，PLA)支架后，移植到小鼠大段股骨缺損處，術(shù)后4周使用Micro-CT觀察缺損區(qū)增加的骨量、骨小梁數(shù)以及降低的骨小梁分離等指標，對比HBMSC-VEGF-PLA支架組和單一使用支架或者僅聯(lián)合HBMSC組，HBMSC-VEGF-PLA支架組表現(xiàn)出顯著的骨再生能力，組織學分析該組新生骨基質(zhì)和骨融合均優(yōu)于其他組，表明三因素結(jié)合能夠顯著增強骨再生能力，促進骨生長，利于骨缺損修復(fù)和重建。Smith等[38]成功建立了CSD范圍為2mm的活體外胚胎期雞股骨骨缺損模型，并在此模型上研究新型的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)水凝膠支架聯(lián)合生長因子釋放微粒和骨骼干細胞在骨再生方面的效果。他們將能夠釋放雙倍VEGF、TGF-β3、BMP-2混合物的聚乳酸羥乙酸共聚物[Poly(D，L-lactic-co-glycolic acid)，PDLLGA]三嵌段共聚物微粒結(jié)合HBMSC種植到藻酸鹽/骨ECM水凝膠支架上后植入胚胎期為11 d的雞股骨缺損處進行器官培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)混有VEGF的水凝膠能夠誘導宿主細胞遷移和I型膠原沉積，且通過天狼星紅染色法和膠原表達檢測可見TGF-β3和BMP-2能促進骨基質(zhì)的形成，當結(jié)合HBMSC時效果更為顯著。由此他們認為相比單一因素，將支架、細胞和生長因子結(jié)合能夠明顯改善結(jié)構(gòu)化骨基質(zhì)的形成，加速骨骼修復(fù)。

組織工程技術(shù)在臨床的應(yīng)用還非常有限，目前僅種子細胞MSCs和信號因子BMP在臨床有少量應(yīng)用，并且主要用于骨不連及脊柱融合的治療[39-41]。組織工程技術(shù)現(xiàn)階段還處于基礎(chǔ)研究階段，能否應(yīng)用于臨床治療大段骨缺損還需要進一步探索，此外還需考慮費用、安全、療效、倫理等問題。相信隨著更多研究的深入，組織工程技術(shù)將為骨缺損的治療開辟新的道路。

大段骨缺損的治療無論對于患者還是骨科醫(yī)生來說都是極大的挑戰(zhàn)。治療過程中骨科醫(yī)生需對骨缺損的病因、骨缺損所在骨的解剖學和功能特點、骨缺損周圍軟組織及血運情況、患者的一般情況及治療期望等都要作全面的了解和評估[42]，根據(jù)患者的實際情況制定個體化的治療方案。對目前主要的治療方法，骨科醫(yī)生必須要明確認識它們的利弊，同時緊跟最新的研究進展，制定出最合適的治療方案，以達到最佳的治療效果。

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1008-5572(2017)08-0715-05

國家自然科學基金項目(81401793)；江蘇省“六大人才高峰”高層次人才項目(2016-WSW-060)；南京市衛(wèi)生局項目(YKK14076)；

R687.3+4

B

2017-02-24

戚曉陽(1992- )，男，研究生在讀，南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院骨科，210008。

*本文通訊作者：邱旭升

戚曉陽，邱旭升，施鴻飛，等.大段骨缺損的治療進展[J].實用骨科雜志，2017，23(8)：715-719.