何道慧

摘 要：根據(jù)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)特性和產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律，結(jié)合全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的科技發(fā)展、人口、疾病譜趨勢(shì)，對(duì)照美國(guó)、歐盟等地有關(guān)生物醫(yī)藥的監(jiān)管法規(guī)和產(chǎn)業(yè)政策，分析我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機(jī)遇、挑戰(zhàn)，并對(duì)其未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的競(jìng)爭(zhēng)戰(zhàn)略提出政策建議。

關(guān)鍵詞：生物醫(yī)藥；競(jìng)爭(zhēng)力；產(chǎn)業(yè)政策；臺(tái)灣

中圖分類號(hào)：F2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.31.003

1 引言

科技創(chuàng)新是促進(jìn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、改善人類生存與健康水平的關(guān)鍵動(dòng)力。自1953年生物學(xué)家James Watson與Francis Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)開始，人類開啟了現(xiàn)代生物技術(shù)的大門；1973年Herbert Boyer和Stanley Cohen發(fā)明基因重組（recombinant DNA）技術(shù)成為現(xiàn)代的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的起源；1976年由風(fēng)險(xiǎn)投資家Robert A. Swanson和生物化學(xué)家Herbert Boyer共同創(chuàng)立的全球第一家生物醫(yī)藥公司Genentech于美國(guó)南舊金山成立，1978年第一個(gè)利用基因重組技術(shù)研發(fā)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品人胰島素（human insulin）由Genentech和Eli Lilly公司生產(chǎn)上市。其后，隨著聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、DNA測(cè)序及單克隆抗體（monoclonal antibody）等生物相關(guān)技術(shù)的出現(xiàn)，使生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迎來(lái)了蓬勃發(fā)展的春天，并對(duì)人類的醫(yī)療健康事業(yè)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

生物制劑（biologics）作為將生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)化的最重要的產(chǎn)品之一，是利用基因工程與細(xì)胞工程等技術(shù)在微生物、植物或動(dòng)物活細(xì)胞制造所得的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物，能夠作用于人體，并可用于各類疾病的預(yù)防、保健、治療和診斷的各種形態(tài)醫(yī)用制劑，包括細(xì)胞活素（cytokines）、生長(zhǎng)因子（growth factor）、激素（hormones）、單克隆抗體（recombinant DNA protein vaccines）等。雖然生物制劑在種類上遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于化學(xué)藥品，但在一些重大疾病的治療上，生物制劑顯示出了卓越的治療效果，現(xiàn)已成為臨床不可忽視的醫(yī)療工具，如生長(zhǎng)激素、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、胰島素和干擾素等，通過(guò)重組蛋白的產(chǎn)生，可治療人類由缺乏活性蛋白質(zhì)而罹患的各類疾病。此外，隨著單克隆抗體和藥物靶向技術(shù)的廣泛應(yīng)用，生物制劑也顯示出對(duì)于心血管系統(tǒng)疾病和各類腫瘤等多種惡性疾病的良好治療潛力。

2 臺(tái)灣地區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的外部環(huán)境分析

2.1 全球老齡化趨勢(shì)日益顯著

當(dāng)今全球老齡化趨勢(shì)日益顯著，推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)品剛性需求的快速成增長(zhǎng)。據(jù)美國(guó)人口普查局（The US Census Bureau）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球60歲以上人口在2014年已經(jīng)超過(guò)8億人，預(yù)計(jì)未來(lái)將以每年64%的速度繼續(xù)增長(zhǎng)，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全球人口的自然增長(zhǎng)速度，意味著全球60歲以上人口占總?cè)丝诘谋壤龑⒉粩嗌仙?，人類即將步入全球性的老齡化時(shí)代。并且，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人類生活品質(zhì)的提升，對(duì)于醫(yī)療衛(wèi)生的需求將不斷高漲。人口高齡化作為全球性的發(fā)展趨勢(shì)，必將帶來(lái)醫(yī)療服務(wù)及生物醫(yī)藥產(chǎn)品需求將進(jìn)一步提升，使其成為推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)長(zhǎng)期發(fā)展的重要因素之一。

2.2 人類疾病譜的改變

隨著大部分發(fā)展中國(guó)家在過(guò)去25年間公共衛(wèi)生條件的大幅度改善，人類主要面臨的疾病威脅將由傳染性疾病轉(zhuǎn)向非傳染性疾病。而由于在發(fā)展中國(guó)家吸煙人口的增加、老齡化、飲食習(xí)慣與生活方式的改變等因素，心血管類疾病和罹患腫瘤的死亡人數(shù)在未來(lái)快速攀升。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，2004年全球死于心血管系統(tǒng)疾病的人約1，710萬(wàn)，估計(jì)至2030年該數(shù)字將增加至2，340萬(wàn)；2004年全球死于各類腫瘤的人約740，估計(jì)至2030年該數(shù)字也將增加至1，180萬(wàn)。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)計(jì)，到2030年死于心血管系統(tǒng)疾病和腫瘤的患者將占全部死亡人口的46%。此類情形將在中國(guó)、印度、巴西、阿根廷和俄羅斯等人口眾多的新興經(jīng)濟(jì)體國(guó)家中表現(xiàn)最為突出。生物制劑在治療上述惡性疾病方面的優(yōu)異表現(xiàn)使得眾多醫(yī)藥企業(yè)對(duì)其未來(lái)的市場(chǎng)前景保持樂觀。

2.3 生物類似藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展

生物制劑大多利用基因重組技術(shù)在活細(xì)胞內(nèi)合成，故生物類似藥（biosimilars）就其結(jié)構(gòu)與組分而言不同于通常意義上的仿制藥品，利用化學(xué)合成方式可取得相同分子結(jié)構(gòu)的化學(xué)仿制藥，但由于不同細(xì)胞生產(chǎn)的有機(jī)大分子結(jié)構(gòu)在蛋白質(zhì)合成過(guò)程會(huì)有所差別，因此，利用上述方式只能產(chǎn)生與原藥品相近的分子結(jié)構(gòu)，而不能做到真正意義行的完全仿制，因此，生物類似藥是“仿原理”而非“仿產(chǎn)品”。醫(yī)藥企業(yè)仿制的化學(xué)藥品在完成生物等效性（bioequivalence）試驗(yàn)后便可審批上市，其仿制技術(shù)成熟、審批簡(jiǎn)化、風(fēng)險(xiǎn)可控且成本低廉，但生物相似藥的審批與注冊(cè)要求更為嚴(yán)格，需要完整的臨床試驗(yàn)去證明其安全性與有效性，且由于生物制劑多使用活細(xì)胞生產(chǎn)，一旦仿制企業(yè)在生產(chǎn)工藝和流程上有所改變，必將影響其安全性和臨床療效。因此，仿制生物類似藥對(duì)各國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)和藥品監(jiān)管部門都提出了更高的技術(shù)要求。然而，由于多數(shù)生物制劑屬于受知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的專利藥品，其價(jià)格長(zhǎng)期居高不下，給患者和醫(yī)保部門增加了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有鑒于此，目前各國(guó)普遍對(duì)生物類似藥采取鼓勵(lì)仿制與嚴(yán)格監(jiān)管并行的政策。

歐盟藥品管理局（EMA）于2004年率先擬定《生物類似藥指南》（草案），并于2006年核準(zhǔn)第一個(gè)生物類似藥上市，截至目前，歐盟藥品管理局（EMA）共授權(quán)了21個(gè)生物類似藥品種（以通用名計(jì)為7個(gè)品種）在歐洲上市（其中2個(gè)現(xiàn)已撤市），包括hGH、EPO、filgrastim。

美國(guó)政府則對(duì)生物類似藥采取更為謹(jǐn)慎的監(jiān)管政策，其主要措施是奧巴馬政府于2010年3月通過(guò)的醫(yī)療改革方案《病患保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act），其中的《生物藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案》（Biologics Price Competition Innovation Act， BPCIA）已明確定義生物類似藥上市審批流程，該法案明確賦予美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）審批生物類似藥的新職權(quán)，包括頒發(fā)注冊(cè)證和實(shí)行上市后藥品監(jiān)測(cè)。FDA在2012年公布3項(xiàng)生物類似藥注冊(cè)指南以供仿制企業(yè)進(jìn)行參考。

近年來(lái)，全球生物類似藥市場(chǎng)的成長(zhǎng)動(dòng)力部分來(lái)自于大批生物制劑的專利到期，2009-2015年間全球至少有15個(gè)暢銷的生物制劑品種專利到期，給生物類似藥仿制帶來(lái)了巨大的發(fā)展機(jī)遇，而全球銷量排名前十位的生物制劑，如Enbrel、Remicade、Humira、Rituxan等將陸續(xù)在2017前后喪失專利保護(hù)；加之各國(guó)為降低日益龐大的醫(yī)療保健支出，均已提出了鼓勵(lì)使用非專利藥物的政策措施，將有助于提升生物類似藥的市場(chǎng)需求。據(jù)IMS的統(tǒng)計(jì)，2011年全球生物類似藥的銷售總額約6.9億美元，僅占生物制劑市場(chǎng)規(guī)?？偭康?.4%，預(yù)計(jì)至2016年將快速增長(zhǎng)至30-40億美元。眾多的跨國(guó)制藥企業(yè)紛紛加入到生物類似藥的開發(fā)，包括：TEVA、Merck & Co.、Novartis、Astra Zeneca和Lilly等均已成立相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)，部分企業(yè)更組成戰(zhàn)略研發(fā)聯(lián)盟進(jìn)軍生物類似藥市場(chǎng)，例如：Pfizer與浙江海正、Amgen與Actavis。

3 臺(tái)灣地區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管政策

生物制劑占全球制藥行業(yè)的市場(chǎng)份額不斷攀升，加之生物制劑對(duì)于部分惡性疾病具有良好的治療效果和安全性等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)在醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)備受關(guān)注。有鑒于此，臺(tái)灣地區(qū)也先后制訂相關(guān)的產(chǎn)業(yè)激勵(lì)政策，以期在未來(lái)新興高技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展中占得先機(jī)。

臺(tái)灣地區(qū)早在20世紀(jì)80年代便將生物技術(shù)列為重點(diǎn)發(fā)展的十大科技領(lǐng)域之一，在亞太地區(qū)率先頒布實(shí)施了《加強(qiáng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)推動(dòng)方案》，旨在推動(dòng)臺(tái)灣地區(qū)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，建構(gòu)完整的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展環(huán)境；2007年臺(tái)灣地區(qū)又通過(guò)《生技新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展條例》，并于2008年頒布《營(yíng)利事業(yè)適用生技新藥公司股東投資抵減辦法》、《生技新藥公司研究與發(fā)展及人才培訓(xùn)支出適用投資抵減辦法》等實(shí)施細(xì)則，為生物醫(yī)藥企業(yè)提供產(chǎn)業(yè)投資抵扣、人才培訓(xùn)以及高級(jí)專業(yè)及技術(shù)人員參與經(jīng)營(yíng)等優(yōu)惠政策措施，2008-2012年，臺(tái)灣地區(qū)平均每年的新增投資金額約60億元新臺(tái)幣，占產(chǎn)業(yè)新增投資總額的19%，顯示出對(duì)于研發(fā)周期長(zhǎng)、投入高的生物制劑具有加快資金募集和產(chǎn)品開發(fā)的顯著成效。而2009年由臺(tái)灣地區(qū)“行政院”頒布《生技起飛鉆石行動(dòng)方案》，以加速生物醫(yī)藥相關(guān)產(chǎn)、學(xué)、研機(jī)構(gòu)研發(fā)成果的商品化，鼓勵(lì)島內(nèi)企業(yè)資本對(duì)于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)和產(chǎn)業(yè)集群建設(shè)的投資。隨后，推出了《生技醫(yī)藥國(guó)家型科技計(jì)劃》等配套措施，以加速中小型生物醫(yī)藥企業(yè)注冊(cè)和生物醫(yī)藥產(chǎn)品審批，落實(shí)產(chǎn)、學(xué)、研機(jī)構(gòu)研發(fā)成果的產(chǎn)業(yè)化。

在藥品監(jiān)管方面，臺(tái)灣地區(qū)衛(wèi)生署食品藥物管理局（TFDA）也仿照歐盟、美國(guó)等對(duì)生物類似藥進(jìn)行監(jiān)管規(guī)范，針對(duì)相關(guān)注冊(cè)登記與審查重點(diǎn)，并于2010年和2013年先后實(shí)施《生物相似性藥品查驗(yàn)登記技術(shù)性文件審查重點(diǎn)》和《生物相似性單株抗體藥品查驗(yàn)登記基準(zhǔn)》，以完善島內(nèi)的政策監(jiān)管環(huán)境，為未來(lái)生物類似藥上市建立一規(guī)范機(jī)制；此外，臺(tái)灣地區(qū)自2013年起已成為國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織（PIC/S）成員，按照國(guó)際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施藥品GMP認(rèn)證，可大大降低藥品流通的非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，節(jié)省人力、時(shí)間和物質(zhì)成本。

此外，臺(tái)灣地區(qū)已與中國(guó)大陸分別簽署《兩岸經(jīng)濟(jì)合作架構(gòu)協(xié)議》、《兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生合作協(xié)議》及《兩岸智慧財(cái)產(chǎn)權(quán)保護(hù)合作協(xié)議》，就生物醫(yī)藥產(chǎn)品的流通關(guān)稅、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、藥品監(jiān)管法規(guī)等議題進(jìn)行協(xié)商。2013年中國(guó)臺(tái)灣基亞生技的肝癌新藥PI88被國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）核準(zhǔn)成為《兩岸藥品研發(fā)合作專案試辦計(jì)劃》的標(biāo)的藥物，依照海峽兩岸關(guān)于醫(yī)藥衛(wèi)生合作協(xié)議，在符合藥物臨床試驗(yàn)管理國(guó)際規(guī)范（ICHE6：GCP）標(biāo)準(zhǔn)的情況下，結(jié)合兩岸生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)各自特有的優(yōu)勢(shì)，以減少重復(fù)試驗(yàn)為目標(biāo)，通過(guò)試點(diǎn)及專案方式積極推動(dòng)兩岸藥品臨床試驗(yàn)研發(fā)合作，促進(jìn)新藥提早進(jìn)入中國(guó)大陸市場(chǎng)。

4 結(jié)語(yǔ)

生物醫(yī)藥是需要持續(xù)進(jìn)行高投入的新興高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，其產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)條件包括充裕的資金投入、良好的市場(chǎng)與政策環(huán)境、高質(zhì)量的人才儲(chǔ)備等，加之生物醫(yī)藥產(chǎn)品具有研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高和投入大等特點(diǎn)，因此，在產(chǎn)業(yè)發(fā)展早期，政府的投入和政策推動(dòng)十分關(guān)鍵，這樣才能扶持和激勵(lì)科研部門和企業(yè)進(jìn)行研發(fā)、成果產(chǎn)業(yè)化。當(dāng)前，臺(tái)灣地區(qū)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與其他傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)產(chǎn)業(yè)相比，無(wú)論是在產(chǎn)品或產(chǎn)值規(guī)模的表現(xiàn)上，仍處于產(chǎn)業(yè)發(fā)展的初級(jí)階段。近年來(lái)臺(tái)灣地區(qū)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)受到政策推動(dòng)和多家廠商研發(fā)成果取得階段性進(jìn)展與技術(shù)授權(quán)等有利因素，促使資金大量涌入生物醫(yī)藥行業(yè)，使臺(tái)灣地區(qū)上市生物醫(yī)藥股的市值急劇增高、市盈率也偏高，行業(yè)充斥著一定的泡沫化風(fēng)險(xiǎn)，需要臺(tái)灣地區(qū)經(jīng)濟(jì)和行業(yè)監(jiān)管部門予以高度關(guān)注。未來(lái)，在各項(xiàng)政策推廣與科技孵化措施的持續(xù)投入，提供行業(yè)監(jiān)管、資金支持和資源整合等外部扶持的同時(shí)，臺(tái)灣地區(qū)的生物醫(yī)藥企業(yè)必須掌握并強(qiáng)化生物醫(yī)藥的核心科技，以仿制生物類似藥為突破口，通過(guò)模仿創(chuàng)新逐漸掌握擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)。同時(shí)，在當(dāng)前兩岸醫(yī)藥合作政策環(huán)境和緩的大背景下，應(yīng)主動(dòng)加強(qiáng)與大陸生物醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行合作開發(fā)，在降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，開拓廣闊的大陸醫(yī)藥市場(chǎng)，并共同進(jìn)軍全球生物醫(yī)藥市場(chǎng)。

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