江 剛，張衛(wèi)東，彭敏戀

（湖南省人民醫(yī)院，湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長沙 410005）

蚓激酶在急性中危肺血栓栓塞患者中的臨床意義

江 剛，張衛(wèi)東，彭敏戀

（湖南省人民醫(yī)院，湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長沙 410005）

目的：探討蚓激酶在急性中危肺血栓栓塞患者治療中的療效及安全性。方法：回顧性分析2010年1月～2015年10月在我院住院治療的60例急性中危肺血栓栓塞患者臨床資料，依據(jù)治療方式不同進(jìn)行分組，治療組（蚓激酶聯(lián)合低分子肝素鈉序貫華法林組）30例和對照組（低分子肝素鈉序貫華法林組）30例，兩組根據(jù)不同時(shí)期分為治療前、治療后10d、治療后20d和治療后30d亞組。比較兩組治療前、治療后10d、20d及30d臨床療效及安全性。結(jié)果：蚓激酶組右心室最大短軸、左心室最大短軸直徑、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值和主肺動(dòng)脈直徑值在治療后10d、20d及30d與對照組比較差異顯著，且兩組各亞組組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對照組比較，蚓激酶組NT-proBNP在治療后10d、20d和30d顯著降低，而PO2值在治療后10d、20d和30d明顯升高，且對照組和蚓激酶組各亞組組間的NT-proBNP和PO2值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：蚓激酶聯(lián)合低分子肝素鈉序貫華法林治療急性中危肺血栓栓塞患者臨床療效明顯且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

蚓激酶；肺血栓栓塞

肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）是來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征。國內(nèi)外指南對于右室功能障礙或/和心肌損傷的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性中危PTE，治療上采取溶栓治療還是單純抗凝治療一直存在爭議［1-4］。蚓激酶是由蚯蚓中提煉出的一種酶復(fù)合物，具有降解纖維蛋白原、抑制血小板聚集、激活體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和直接溶栓等方面作用。本文詣在通過分

析蚓激酶在急性中危PTE患者治療前后對心臟形態(tài)、主肺動(dòng)脈和NT-proBNP、PO2生化指標(biāo)的影響，探討其在急性中危PTE治療中的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取湖南省人民醫(yī)院2010年1月～2015年10月收治的急性中危肺血栓栓塞患者60例，年齡21～83歲，平均年齡（62.68±13.28）歲，發(fā)病時(shí)間小于2周，平均發(fā)病時(shí)間（1.33±2.32）d，所有患者經(jīng)CTPA檢查診斷為PTE，且有右心功能不全和或心肌損傷表現(xiàn)，但無全身血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（即體循環(huán)動(dòng)脈收縮壓＜90mmHg，或較基礎(chǔ)值下降幅度＞40mmHg，持續(xù)15min以上），所有患者無抗凝及溶栓禁忌，且無蚓激酶過敏。

1.2 方法 將所有患者按數(shù)字表隨機(jī)法均分為蚓激酶聯(lián)合低分子肝素序貫華法林治療組和安慰劑聯(lián)合低分子肝素序貫華法林治療組，兩組根據(jù)不同時(shí)期分為治療前、治療后10d、20d及30d亞組。用法及用量：蚓激酶60萬單位口服 每天三次，低分子肝素鈉（克賽，賽諾菲藥業(yè)有限公司）0.4mg 皮下注射每12h，華法林起始用量為2.5mg口服每天一次，首先與低分子肝素鈉重疊5d，然后根據(jù)國際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）調(diào)整劑量，使INR維持在2.0～3.0之間。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 CTPA測定 右心室和左心室最大短抽直徑（RVd、LVd）、右心室最大短抽直徑和左心室最大短抽直徑的比值（RVd/LVd）和主肺動(dòng)脈直徑（MPA）。

1.3.1.1 CTPA檢查技術(shù)、圖像后處理及分析 采用GE LightSpeed 32排CT。掃描前首先訓(xùn)練患者仰臥位充分吸氣后閉氣，對無法閉氣的患者在淺慢呼吸狀態(tài)下掃描。掃描范圍為主動(dòng)脈弓到膈上水平。從頭側(cè)向足側(cè)掃描或反之。掃描條件：120kV，90～200mAs，準(zhǔn)直為2.5mm或1.25mm，螺距1～1.5，球管旋轉(zhuǎn)1周的時(shí)間為0.8s。造影劑采用35%的歐乃派克最少100ml，注射速度3.5～4.0ml/s，延遲12～20s掃描或采用自動(dòng)觸發(fā)技術(shù)確定掃描延遲時(shí)間。在工作站將圖像按標(biāo)準(zhǔn)方法重建后重新分析圖像，準(zhǔn)直為2.5mm時(shí)重建層厚為1.25mm，重建層間隔為0.625mm，準(zhǔn)直為1.25mm時(shí)直接分析原始圖像。分析圖像時(shí)分別采用肺窗及縱膈窗觀察肺野和肺動(dòng)脈的情況。以軸位圖像作為診斷和分析的主要方式，必要時(shí)采用多平面重建和最大密度投影重建等方法分析圖像。

1.3.1.2 急性肺栓塞的CTPA診斷標(biāo)準(zhǔn) 增強(qiáng)后連續(xù)兩個(gè)層面以上的肺動(dòng)脈腔內(nèi)的低密度充盈缺損，肺動(dòng)脈呈中心性、外圍性狹窄或完全堵塞，管徑正?；蛟龃?。

1.3.1.3 心臟和血管徑線的測量 右心室和左心室最大短抽直徑（RVd、LVd）是指在CTPA橫抽位圖像上室間隔和心室游離壁內(nèi)面之間的最大距離。根據(jù)右心室最大短抽直徑和左心室最大短抽直徑，計(jì)算二者的比值，得到RV/LV。右心室和左心室最大面積（RVs、LVs）是指橫切面圖像上顯示的雙側(cè)心室的最大截面，沿心室壁內(nèi)緣劃線后由電腦自動(dòng)計(jì)算獲得，雙側(cè)心室橫徑和面積的測量可選擇不同的層面。肺動(dòng)脈主干測量為橫切位顯示的最大直徑。

1.3.2 血清生化標(biāo)記物的檢查 NT-proBNP濃度由德國羅氏公司生產(chǎn)的Cobas 6000NT-proBNP快速定量檢測儀檢測，正常參考值為＜600ng/L。血?dú)夥治鲇傻聡鏖T子公司生成的Rapidlab 248血?dú)夥治隹焖贆z測儀檢測。

1.3.3 觀察兩組的安全性 檢測兩組患者的肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便隱血及凝血功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17．0建立數(shù)據(jù)庫，對臨床資料分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTPA對照組與不同時(shí)期肺栓塞組右心功能參數(shù)對比

表1 CTPA對不同時(shí)期肺栓塞組右心功能參數(shù)對比

RVd：右心室最大短軸直徑；LVd：左心室最大短軸直徑；MPA：主肺動(dòng)脈直徑。a：與治療前比較；b：與治療后10d比較；c：與治療后20d比較；d：與治療后30d比較。

蚓激酶組在治療前、治療后10d、20d及30d組右心室最大短軸、左心室最大短軸直徑、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值和主肺動(dòng)脈直徑值各組間比較差異顯著，分別與對照組相同時(shí)間比較差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照組右心室最大短軸、左心室最大短軸直徑、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值和主肺動(dòng)脈直徑在治療前與治療后10d比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但明顯高于治療后20d和30d（P＜0.05）。

2.2 對照組與不同時(shí)期肺栓塞組血生化指標(biāo)參數(shù)對比

表2 不同時(shí)期肺栓塞組血生化指標(biāo)參數(shù)對比

與對照組比較，蚓激酶組NT-proBNP在治療后10d、20d和30d顯著降低，而PO2值在治療后10d、20d和30d明顯升高，且對照組和蚓激酶組各組間的NT-proBNP和PO2值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 并發(fā)癥 蚓激酶組和對照組肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便隱血及凝血功能比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

蚓激酶是由蚯蚓中提煉出的一種酶復(fù)合物，其作用機(jī)制表現(xiàn)在與纖維蛋白原有特殊親和力，可降解纖維蛋白原、抑制血小板聚集、激活體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和直接溶栓等方面。國外文獻(xiàn)報(bào)道，從安德烈愛勝蚓中腸中提煉出的Eisenstasin小肽具有特異性地抑制凝血因子Xa因子的活性，比來源于水蛭的Antistasin的抑制作用強(qiáng)約2倍［5］。我國多位學(xué)者從蚯蚓和赤子愛勝蚓組織中提取出具有同Eisenstasin和Antistasin相似的抗凝血和纖溶作用的蛋白質(zhì)［6，7］。國內(nèi)許多文獻(xiàn)報(bào)道蚓激酶在急性心肌梗死、腦梗死、腎病綜合征、短暫性腦缺血、腎病及糖尿病等疾病中具有抗凝、溶栓及改善微循環(huán)等作用［8-12］。

CTPA是診斷肺栓塞的直接依據(jù)，具有高度的敏感性和特異性，是評價(jià)肺栓塞右心功能不全的可靠指標(biāo)［13］。許多研究認(rèn)為，通過CTPA測量心室最大短軸、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值、主肺動(dòng)脈直徑等可以對肺栓塞患者的血流動(dòng)力學(xué)損害的嚴(yán)重程度及右室功能進(jìn)行評價(jià)［14-15］。Meinel等研究顯示右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值在急性PTE患者中具有最強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值和臨床證據(jù)基礎(chǔ)，能較為準(zhǔn)確地判定急性PTE患者右心功能不全的嚴(yán)重程度［16］。本研究通過測量右心室最大短軸、左心室最大短軸直徑、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值、主肺動(dòng)脈直徑結(jié)果表明，蚓激酶組在治療后10d、20d、30d右心室最大短軸、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值和主肺動(dòng)脈直徑均明顯小于治療前，而左心室最大短軸直徑值明顯高于比治療前，表明隨著時(shí)間的延長，蚓激酶組溶栓抗凝治療效果更顯著，心臟功能及肺動(dòng)脈壓改善更明顯。同時(shí)，本研究表明蚓激酶組在治療后10d、20d及30d右心室最大短軸、右心室最大短軸與左心室最大短軸直徑比值和主肺動(dòng)脈直徑值較對照組明顯降低，左心室最大短軸直徑較對照組顯著升高，說明蚓激酶組比對照組具有更好的溶解血栓、改善心臟功能和降低肺動(dòng)脈壓。

NT-proBNP前體是一種對容量敏感的神經(jīng)激素，其升高程度與右室擴(kuò)張、右室功能障礙和壓力負(fù)荷相關(guān)。Celik等研究認(rèn)為NT-proBNP可以作為急性PTE患者右心功能不全的評估及預(yù)后指標(biāo)［17］。Lankeit等研究證明NT-proBNP是血壓正常急性PTE患者良好的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，600pg/l是最合適的危險(xiǎn)分層節(jié)點(diǎn)，NT-proBNP應(yīng)結(jié)合臨床評分及影像學(xué)來評估右心功能障礙［18］。PO2是評估肺的氧合功能指標(biāo)。有研究表明PO2與PTE嚴(yán)重性存在線性關(guān)系［19，20］。動(dòng)態(tài)觀察兩者可作為評估肺栓塞治療療效的可行性指標(biāo)。本研究通過采用NT-proBNP 600pg/l作為參考值，比較NT-proBNP在蚓激酶組及治療組中的變化，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在蚓激酶組和對照組的10d、20d及30d均顯著降低，PO2得到顯著改善，且蚓激酶組比對照組更明顯。說明肺栓塞通過溶栓抗凝治療后啟動(dòng)自身的纖溶系統(tǒng)，血栓逐漸溶解，血管再通，肺PO2改善，肺動(dòng)脈阻力下降，心室內(nèi)壓力及室壁張力下降，心室肌細(xì)胞分泌NT-proBNP減少，右心室功能得到改善。蚓激酶聯(lián)合低分子肝素溶栓抗凝治療方案比單用低分子肝素治療方案更明顯改善肺栓塞患者的NT-proBNP和PO2。

本研究通過動(dòng)態(tài)觀察肺栓塞患者的肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便隱血及凝血功能等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)蚓激酶聯(lián)合子低分子肝素治療方案并發(fā)癥的發(fā)生率不高于單用低分子肝素治療方案，但其治療有效性明顯高于單用低分子肝素治療方案。

本研究結(jié)果表明，蚓激酶聯(lián)合子低分子肝素治療急性中危肺栓塞療效優(yōu)于單用低分子肝素，而且具有可靠的安全性，臨床應(yīng)用值得推廣。

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Effect of lumbrokinase in the patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism

Jiang Gang, Zhang Wei-dong, Peng Min-Lian
(Hunan Provincial People’s Hospital, the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University, Changsha 410005, China)

Objective To explore the curative effective and safety of lumbrokinase in the treatment of actue moderate risk pulmonary thromboembolism. Methods The clinical data of 60 patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism who were collected from January 2010 to October 2015 in People’s hospital of hunan province was retrospectively analysed, and according to the different treatment, 60 patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism were randomly divided into the lumbrokinase group (lumbrokinase in combination with low molecular heparin and sequential warfarin) and control group (low molecular heparin and sequential warfarin), each group of 30 patients. According to different periods, each group was divided into before treatment, treatment after 10 d, 20 d and 30 d subgroups, and the curative effective and safety were compared. Results Compared with control group, maxmum short axis diameter and ratio of right and left ventricles, and the main pulmonary artery diameter of lumbrokinase group were significant different in treatment after 10 d, 20 d and 30 d subgroups, and there was a statistical significance between three subgroups of the two groups. NT-proBNP of lumbrokinase group in treatment after 10 d, 20 d and 30 d subgroups was significantly reduced, howover, the value of PO2was significantly increased, and there was a significant different between each other. Conclution The therapeutic method of lumbrokinase in combination with low molecular heparin and sequential warfarin in the patients with actue moderate risk pulmonary thromboembolism was clinical efficacy and safety, worthy of clinical popularization and application.

lumbrokinase; pulmonary thromboembolism

1673-016X（2017）01-0019-04

2016-08-26

湖南省中醫(yī)藥管理局科研基金（201547）

江剛，E-mail：jianggang68@163.com